Questa sezione è specificamente dedicata
a quanti intendono eseguire in prima persona la sorveglianza della TAO

6.1 Aspetti organizzativi in Medicina Generale

Le modalità particolari di lavoro della medicina generale impongono alcune brevi considerazioni.

La semplice scelta del dosaggio anticoagulante a seconda dell’INR non rappresenta che la minima (e la più semplice) parte dell’attività richiesta. Indispensabile è l’organizzazione che garantisca al paziente le condizioni per una buona qualità della sorveglianza, secondo i criteri riportati nei paragrafi successivi. È quindi indispensabile che il medico valuti e programmi il carico di lavoro rappresentato da ciascun paziente, disponga di adeguati spazi di tempo per i colloqui iniziali e registri in modo preciso e costante tutti i dati indispensabili, utilizzando possibilmente un database che consenta una verifica di qualità (§ 6.7). È necessario che il paziente possa rivolgersi ad un sanitario competente in caso di necessità: ciascun medico, valutando la realtà locale ed il suo stile di lavoro dovrà dare comunque indicazioni precise al paziente affinché, in caso di necessità, possa trovare sempre un collega affidabile. In pratica può essere opportuno informarsi sulle strutture disponibili in zona, prendendo, se necessario, contatti diretti per concordare le procedure da riferire poi al paziente. Ovviamente il paziente deve essere in grado di fornire tutte le informazioni utili e per questo motivo deve essere sempre in grado di produrre la documentazione necessaria. In questo senso può anche essere sufficiente informare il malato di portare con sé gli ultimi 4-5 valori di INR con i dosaggi dell’anticoagulante, gli altri farmaci che dovesse utilizzare al momento e la documentazione inerente alle principali patologie. Un problema particolare può essere rappresentato dai periodi di sostituzione. A meno che siano molto brevi è importante che il sostituto dia adeguate garanzie per la gestione della TAO.

6.2 Principi generali della TAO

Scopo fondamentale di questa terapia è quello di deprimere, in modo controllato e reversibile, la coagulabilità del sangue per ottenere la massima protezione possibile dagli incidenti tromboembolici con il minimo rischio di emorragie. Tale grado di anticoagulazione, che varia a seconda delle differenti condizioni morbose, viene definito "range terapeutico".

Per ottimizzare l’efficacia e la sicurezza degli anticoagulanti orali occorre che i pazienti siano periodicamente controllati, sia dal punto di vista laboratoristico (effetto biologico del farmaco) sia clinico.

6.3 Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali (AO)

Gli AO sono composti a basso peso molecolare, derivati dalla cumarina (dicumarolo,) rapidamente e facilmente assorbiti se somministrati per via orale. Nel sangue si legano alle proteine (albumina) per il 97-99%, cosicché soltanto una piccola frazione di tutta la sostanza (quella libera in equilibrio dinamico con quella legata) è farmacologicamente attiva. La loro emivita plasmatica e, di conseguenza, la loro durata di azione varia in rapporto al tipo di farmaco e alla dose somministrata. Il metabolismo degli anticoagulanti orali avviene quasi totalmente nel fegato, mentre i loro metaboliti vengono escreti nelle urine e nelle feci.

Questi farmaci agiscono bloccando, negli epatociti, la riduzione della Vitamina K-epossido a Vitamina K, mediante inibizione competitiva dell’enzima epossido-reduttasi. In questo modo viene impedita la gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX, X, già sintetizzati dalle cellule epatiche, carbossilazione che è indispensabile per la loro attività biologica. Tale effetto è proporzionale alla dose di farmaco assunta, a parità di molte altre condizioni biologiche e cliniche.

6.4 Farmaci anticoagulanti orali attualmente disponibili in Italia: caratteristiche e loro scelta

I derivati dicumarolici dotati di attività anticoagulante disponibili al momento in Italia sono:

a) warfarina sodica [3-(a-acetonilbenzil)-4-idrossicumarina], (COUMADIN® Crinos Industria Farmacobiologica SpA, Como, compresse da 5 mg);

b) acenocumarolo [3-(a-acetonil-p-nitrobenzil)-4-idrossicumarina], [SINTROM® Ciba-Geigy SpA, Saronno (VA)], compresse da 4 mg e, dal giugno 1995, compresse da 1 mg.

Entrambi sono rapidamente assorbiti nel tratto gastrointestinale e raggiungono il picco di concentrazione plasmatica in 90 minuti, circolando legati all’albumina. Si concentrano nel fegato, ove vengono metabolizzati seguendo vie differenti e vengono escreti con la bile o con le urine.

I due farmaci (al di là delle diverse preparazioni farmaceutiche, 5 mg, 1 e 4 mg) si differenziano essenzialmente per la diversa emivita biologica. La warfarina è prodotta come miscela racemica di due isomeri ottici, levo- e destrogiro. Entrambe le forme sono rapidamente assorbite, ma sono dotate di emivita plasmatica abbastanza diversa, 46 ore per l’isomero destrogiro, 32 ore per l’isomero levogiro, farmacologicamente più potente. L’acenocumarolo, invece, presenta una emivita valutata in circa 12 ore, decisamente più breve di ciascuna delle forme della warfarina. È stato dimostrato che tale caratteristica determina una fluttuazione dei livelli plasmatici del Fattore VII nel corso dell’assunzione di acenocumarolo somministrato ogni 24 ore.

Sulla base di tali peculiarità (farmacologiche e di formulazione) è possibile esprimere un criterio che informi la scelta dell’anticoagulante orale: la warfarina per la sua emivita più lunga ha un effetto più stabile sull’inibizione della sintesi dei fattori Vitamina K-dipendenti ed è il farmaco di prima scelta nei trattamenti di lunga durata con una unica somministrazione quotidiana. L’acenocumarolo invece presenta il vantaggio di una reversibilità dell’effetto anticoagulante teoricamente più rapida, che può risultare utile in caso di emorragia da sovradosaggio, e dall’altra della disponibilità in diverse preparazioni commerciali. La preparazione da 1 mg può aumentare la compliance dei pazienti che presentino difficoltà nella manipolazione del farmaco in frazioni di compressa (anziani, disabili, non vedenti ecc.).

6.5 Inizio della TAO: dose di induzione, orario, e modalità di assunzione

La TAO può essere cominciata con una dose di mantenimento (p. es. 5 mg di warfarina) o con una moderata dose di carico, che sia approssimativamente il doppio della dose media di mantenimento.

Se la necessità di iniziare la TAO non è urgente (p. es. fibrillazione atriale cronica stabile), il trattamento può essere iniziato con una dose di 5 mg al giorno di warfarina; questo dosaggio consente il raggiungimento di una anticoagulazione stabile in 5-7 giorni.e quindi il primo controllo dell’INR può essere programmato il 5° giorno. Nel caso il paziente sia molto anziano o, comunque, a rischio emorragico, può essere prudente iniziare con dosaggi anche più bassi (1,25 o 2,5 mg) in assenza di urgenza. In questa situazione è opportuno ricordare che in quinta giornata il livello stabile di anticoagulazione potrebbe non essere ancora raggiunto. Nel caso quindi si sia lievemente al di sotto del range desiderato può essere opportuno non modificare la dose di farmaco, ma ripetere il controllo dopo 3-4 giorni. Al contrario, se si è ai limiti superiori o lievemente oltre il livello desiderato, si può considerare una riduzione del dosaggio ed un controllo a 5-6 giorni.

Se l’effetto antitrombotico è più urgente (p. es. cardiopatie ad alto rischio di embolizzazione), la warfarina può essere iniziata al dosaggio di 10 mg al giorno per i primi due giorni e di 5 mg nei due giorni successivi, con controllo dell’INR dopo 4 giorni e poi ogni 4-7 giorni fino a raggiungere e mantenere un valore nel range terapeutico.

L’assunzione va effettuata in unica somministrazione, sempre alla stessa ora del giorno, possibilmente lontano dai pasti nel pomeriggio o alla sera, possibilmente in un’orario che consenta di modificare il dosaggio quando venga comunicato il risultato del controllo dell’INR.

6.6 Il controllo di laboratorio della TAO: il tempo di protrombina

Fattori di variabilità e standardizzazione del PT

Numerose sono le variabili preanalitiche ed analitiche che influenzano il PT e che rendono problematica la comparabilità dei risultati prodotti in laboratori diversi, ma anche quelli prodotti nello stesso laboratorio in giorni diversi. Poiché il dosaggio del farmaco anticoagulante si basa esclusivamente sul risultato del test, è evidente quanto sia importante la standardizzazione delle procedure preanalitiche ed analitiche.

Variabili preanalitiche

Il medico è dirattamente interessato solo quando esegua personalmente il prelievo, ma può essere importante conoscere il problema per valutare eventuali risultati inatesi monitorando l’INR.

Il sangue deve essere ottenuto da puntura venosa netta, con minima stasi, allo scopo di evitare la contaminazione con sostanze tissutali che attiverebbero precocemente ed in maniera incontrollata la coagulazione. La raccolta e successiva conservazione del sangue deve sempre essere effettuata con materiale non contattante (siringhe e provette di plastica o vetro accuratamente siliconato). L’uso di sistemi a vuoto per l’esecuzione del prelievo, oltre che consentito, dovrebbe essere incoraggiato perché permette una più efficace standardizzazione di questa importante fase preanalitica. Anticoagulante e sangue devono essere miscelati rapidamente, in rapporto costante 1:9. Poiché l’anticoagulante resta confinato alla fase plasmatica, la sua concentrazione dipenderà dall’ematocrito del paziente in esame (più alto è l’ematocrito, maggiore è la concentrazione del citrato nel plasma e viceversa). Plasmi ipercitratati portano a tempi di coagulazione proporzionalmente più lunghi e viceversa. In teoria, sarebbe importante procedere ad un aggiustamento della proporzione fra sangue ed anticoagulante in tutti quei casi in cui si dovessero riscontrare deviazioni dell’ematocrito dalla normalità. In pratica, ci si può limitare a correggere la quantità di anticoagulante (esistono allo scopo apposite tabelle o formule) a valori estremi di ematocrito (p. es. inferiori a 30% e superiori a 60%). Maggiori e più pericolose deviazioni dal corretto rapporto si ottengono molto spesso con l’uso improprio dei sistemi a vuoto: p. es. eccessiva fretta nell’eseguire il prelievo, o provetta difettosa con vuoto insufficiente. Subito dopo il prelievo il sangue deve essere centrifugato (2.000´g, corrispondenti a circa 3.500-4.000 rpm con le comuni centrifughe da banco) e il plasma conservato a temperatura ambiente per un massimo di 3-4 ore. Bisogna evitare di conservare il plasma a temperature inferiori a quella ambiente, pena la probabile attivazione del fattore VII, con conseguente accorciamento del tempo di coagulazione. Se conservato per lungo tempo, il plasma deve essere mantenuto in provetta accuratamente tappata, ad evitare l’eccessiva perdita di CO₂ con variazioni significative del pH.

Variabili analitiche

Non sono d’interesse diretto del medico. È indispensabile che il laboratorio di riferimento esegua controlli di qualità periodicamente.. Si ricorda che questi controlli sono un prerequisito indispensabile per l'ammissione di un Centro alla FCSA

6.7 Il controllo di qualità clinica della TAO

Sin dal 1948 Wright e coll., fra i primi ad utilizzare la TAO nella prevenzione delle tromboembolie, concludevano: "Non basta affermare che ad un paziente sono stati somministrati farmaci anticoagulanti. Le domande alle quali bisogna dare risposta sono: in che quantità, per quanto tempo, quali livelli di efficacia sono stati ottenuti, quanto a lungo tali livelli sono stati mantenuti. Queste informazioni sono necessarie per stabilire se un insuccesso è stato provocato dalla terapia di per se stessa o se la responsabilità ricade su coloro che la somministrano."

La valutazione di efficacia della TAO può avvenire attraverso la registrazione della incidenza delle complicanze emorragiche o trombotiche (qualità clinica) e attraverso l’analisi del tempo trascorso da ciascun paziente entro i limiti terapeutici prefissati (qualità del trattamento).

L’analisi della qualità del trattamento si è potuta eseguire in modo corretto e comparabile fra diversi Centri per la Sorveglianza della TAO (CSA), solo dopo la standardizzazione del modo di misurare il livello di anticoagulazione, con l’introduzione del sistema ISI/INR. Questo sistema (per maggiori approfondimenti si rimanda ad apposite pubblicazioni), tra gli altri vantaggi ha permesso di assegnare livelli terapeutici specifici per diverse patologie, consentendo di valutare obiettivamente il grado di anticoagulazione raggiunto rispetto agli obiettivi prefissati.

Recenti studi condotti per valutare l’efficacia della TAO nella prevenzione del tromboembolismo in pazienti sopravvissuti all’infarto del miocardio hanno dimostrato che i risultati positivi ottenuti erano correlati con l’adeguatezza della TAO (il livello di efficacia venne stimato intorno al 65-70% di controlli entro il range terapeutico).

L’analisi della qualità del trattamento dovrebbe essere applicata anche nella pratica quotidiana da chiunque sia responsabile della TAO, in quanto solo mediante opportune analisi statistiche sui valori di anticoagulazione raggiunti nei pazienti è possibile verificare ed eventualmente correggere disfunzioni del trattamento

Il miglioramento della qualità del trattamento non ha solo un valore puramente statistico, ma può avere implicazioni cliniche importanti. Migliorando l’adeguatezza della TAO si ottiene un netto miglioramento della qualità clinica, con riduzione importante delle complicanze tromboemboliche. È quindi indispensabile che si applichi con periodicità e costanza l’analisi della adeguatezza della TAO, per garantire ai propri pazienti il massimo della efficacia terapeutica possibile.

L’analisi della qualità del trattamento ha permesso di valutare anche altri aspetti della condotta pratica della TAO.

Si è potuto, infatti, verificare obiettivamente che i primi mesi di trattamento sono un momento critico, degno quindi di attenzione particolare, in quanto in questo periodo i pazienti risultano non adeguatamente trattati per una gran parte del tempo.

Si è dimostrato inoltre come sia nettamente migliore il trattamento erogato da strutture specificamente organizzate per la sorveglianza della TAO (Centri di Sorveglianza), rispetto a quello dei pazienti seguiti direttamente dai medici curanti.

È stato possibile anche confrontare la differenza della qualità del trattamento a seconda che la TAO fosse prescritta nel modo usuale rispetto a quella prescritta con sistemi informatizzati, come pure confrontare la performance di differenti sistemi informatizzati.

6.8 Metodi per la valutazione statistica della qualità del trattamento

Analisi dei valori di INR (calcolo della percentuale di controlli entro i limiti terapeutici)

a) Calcolo cumulativo della percentuale di INR entro i limiti terapeutici rispetto al numero totale dei controlli.

Questo tipo di approccio, che è il più semplice, non riflette tuttavia con obiettività l’adeguatezza o meno della TAO, in quanto può essere falsato dal maggior peso statistico dei pazienti poco stabili, che sicuramente hanno un numero di controlli maggiore nei periodi considerati, rispetto ai pazienti stabili.

b) Calcolo della percentuale di INR entro i limiti terapeutici impiegando un solo controllo per paziente in un determinato periodo (cross section of files). Questo metodo, anch’esso di semplice esecuzione, pur riflettendo con una certa obiettività l’adeguatezza del trattamento, può essere criticabile in quanto impiega solo un limitato numero di controlli per ciascun paziente.

c) Calcolo nel singolo paziente del numero dei controlli entro i limiti terapeutici rispetto al numero globale per un determinato periodo e successiva suddivisione dei pazienti in classi di qualità di trattamento. Analisi abbastanza semplice ed obiettiva, tuttavia non tiene conto delle eventuali oscillazioni dell’INR fra un controllo ed il successivo.

Analisi discontinua del tempo trascorso da ciascun paziente entro i limiti terapeutici

a) Le settimane trascorse entro i limiti terapeutici sono calcolate assegnando tutto il tempo compreso fra due controlli al livello di INR determinato ad un solo controllo, presupponendo che in caso di uscita dell’INR dai limiti fissati le settimane intercorrenti fra due controlli vengano assegnate interamente al controllo successivo. Questo modo di calcolo non risulta obiettivo in quanto presuppone un cambiamento troppo drastico e repentino del livello di anticoagulazione fra un controllo ed il successivo, e quindi non riproduce quanto avviene nella realtà.

b) Calcolo delle settimane trascorse entro i limiti suddividendole equamente fra un controllo ed il successivo. Questo metodo rappresenta un miglioramento rispetto al precedente in quanto rispecchia in modo abbastanza corretto quanto può avvenire nella realtà dei singoli pazienti; esso, infatti, permette di verificare il livello di anticoagulazione in funzione del tempo trascorso fra un controllo ed il successivo.

Analisi continua del tempo trascorso entro i limiti terapeutici.

È il calcolo del numero di giorni che ciascun paziente ha trascorso entro categorie successive e ristrette di INR, con progressione di frazioni di INR di 0,1, tra un controllo ed il successivo. Derivato dal metodo precedente, esso ne costituisce un miglioramento ed attualmente è il più affidabile per una corretta valutazione dell’adeguatezza della TAO.

Presupposto di questo metodo di analisi è che i valori di INR fra un controllo ed il successivo varino linearmente nel tempo per frazioni ridotte di INR. In questo modo per ogni paziente viene fatta una stratificazione del numero di giorni trascorsi in una determinata e ristretta categoria di INR: successivamente queste stratificazioni di giorni vengono raggruppate per tutti i pazienti analizzati per le varie frazioni di INR, consentendo di stabilire il reale tempo trascorso nell’ambito terapeutico o entro determinati livelli ristretti di INR.

Il metodo valuta abbastanza obiettivamente quanto avviene nei pazienti sottoposti alla TAO fra un controllo ed il successivo. Se un paziente ad un controllo risulta al di sotto del livello terapeutico ed al successivo al di sopra, con questo metodo è possibile stimare anche il tempo che necessariamente il paziente ha trascorso entro l’ambito terapeutico per passare da un valore di INR al successivo.

L’applicazione di analisi statistiche più raffinate per la valutazione della adeguatezza della TAO richiede un sistema informatizzato di archiviazione dei dati e l’applicazione di particolari programmi di analisi. Tuttavia in assenza di tali mezzi si possono, con facilità, impiegare analisi semplici (tipo cross-section of files), che sono possibili anche senza informatizzazione dei dati.

È quindi indispensabile porsi nelle condizioni organizzative atte a valutare l’efficacia del trattamento erogato ai propri pazienti, in quanto solo la verifica costante e periodica della qualità del trattamento, permettendo di evidenziare nei propri pazienti eventuali manchevolezze nella prescrizione della TAO, consente di prendere i provvedimenti più opportuni per incidere positivamente sulla qualità di vita dei pazienti.

L’efficacia della TAO dipende fondamentalmente dalla qualità del controllo laboratoristico del livello di anticoagulazione, dalla abilità nella regolazione del farmaco, dalla attiva partecipazione del paziente, ma anche dal contesto organizzativo

6.9 Informatica e condotta della TAO

L’ informatizzazione del lavoro medico ha ultimamente, avuto un grande sviluppo, in particolare utilizzando le applicazioni tradizionali nel campo della archiviazione dei dati, della stesura dei referti e delle elaborazioni statistiche (Tabella 4).

L’utilizzo di un adeguato programma computerizzato per la gestione della cartella clinica è altamente desiderabile per il medico che desideri seguire i pazienti in TAO. In particolare è indispensabile un sistema che permetta un’accurata archiviazione dei valori di INR, dei dosaggi utilizzati, della comparsa di complicanze e di eventuali annotazioni. È anche utile la possibilità di segnalazione automatica di interazioni farmacologiche, anche se ciò non sostituisce minimamente la valutazione diretta del medico. Ovviamente il computer non è indispensabile, ma in sua assenza il medico deve garantire comunque i criteri qualitativi di cui sopra, oltre che la possibilità di eseguire analisi statistiche sui suoi dati. Quest’ultimo aspetto rende comunque molto pesante il carico di lavoro di chi non utilizza il computer per la gestione delle cartelle cliniche.

Recentemente sono stati introdotti dei programmi applicativi "dedicati" alla sorveglianza della TAO, cioè specificamente studiati per la risoluzione dei problemi peculiari posti da questa terapia. Studi preliminari, sia retrospettivi che prospettici, hanno anche permesso di validare in qualche caso l’utilità di tali programmi, documentando una migliore "qualità del trattamento" in gruppi di pazienti seguiti con il computer versus una sorveglianza di tipo tradizionale.

È possibile acquistare questi programmi direttamente dai produttori e utilizzarli "in parallelo" al programma di cartelle cliniche (senza comunicazione, quindi, tra i due programmi. L'integrazione di un software nel programma di gestione della cartella è sicuramente preferibile, consentendo l'integrazione in un unico sistema di tutte le informazioni utili, evitando, tra l'altro, l'inutile duplicazione di dati. Attualmente, per quanto a nostra conoscenza, l'unico programma che integra il controllo di qualità della TAO è Millennium® che utilizza l'analisi continua del tempo trascorso in range terapeutico.

In sintesi, è indispensabile garantire una precisa verifica della "qualità" del trattamento, controllata oltre che dal punto di vista clinico (registrazione e calcolo della frequenza delle complicanze emorragiche o degli incidenti tromboembolici), anche dal punto di vista laboratoristico, attraverso l’analisi statistica dei valori di INR.

6.10 Le responsabilità legali

Il controllo della TAO rappresenta un atto medico dal quale possono derivare danni, transitori o permanenti, al paziente anche in seguito ad una non corretta gestione del trattamento. In generale, ciascun medico dovrebbe mettersi nelle condizioni di poter dimostrare che il controllo della TAO viene eseguito in modo corretto, sulla base delle conoscenze più attuali derivanti dalla letteratura medica e dalle raccomandazioni delle autorità scientifiche e sanitarie.

Ogni paziente deve avere una cartella clinica individuale in cui vengono registrati i dati dell’esame clinico iniziale, i successivi controlli clinici e di laboratorio con le prescrizioni della terapia e le convocazioni per i controlli successivi.

L’educazione del paziente ad una corretta conduzione della TAO rientra tra i vari compiti di chi è responsabile del monitoraggio della terapia. Il paziente dovrebbe essere informato su tutti gli aspetti pratici della gestione della TAO e sui possibili rischi del trattamento. È opportuno che il paziente dia, all’inizio del trattamento, il suo consenso informato. Per migliorare la possibilità di una reale comprensione da parte del paziente si possono utilizzare ausilii visivi (vedi Cap. 5: Il consenso e la collaborazione del paziente). Nonostante tutti gli sforzi possibili rimarrà comunque una percentuale non bassa di malati (circa un quinto secondo alcuni studi) che non riesce a comprendere in modo adeguato i termini del problema. In questi casi la posizione del medico è oggettivamente difficile, anche se il coinvolgimento consapevole dei familiari può essere di grande aiuto.