Bisogna tenere presenti due possibili meccanismi di interferenza.
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a)
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Alcuni farmaci agiscono modificando l’assorbimento, il legame con le proteine o
il metabolismo degli AO, con il risultato finale di determinare una variazione nella
concentrazione plasmatica degli AO stessi (interazione di tipo farmacocinetico). In questo
caso è possibile controbilanciare l’effetto di questi farmaci variando
opportunamente la dose dell’anticoagulante. Così, in caso di trattamento cronico con
farmaci interferenti, è relativamente semplice raggiungere e mantenere un controllo
stabile. Il problema è più difficoltoso quando si rendono necessarie improvvise
variazioni del trattamento associato, per aggiunta o sospensione di farmaci interagenti.
In questo caso non si devono proibire trattamenti che possono essere indispensabili per il
paziente, bensì può essere più pratico anticipare e rendere più frequenti i controlli
in modo da regolare opportunamente il dosaggio dell’anticoagulante.
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b)
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Altri farmaci agiscono in modo sinergico o antagonista sugli effetti degli AO senza
modificarne la concentrazione plasmatica (interazione di tipo farmacodinamico). In questo
secondo caso i farmaci interferenti, come ad esempio l’aspirina e la ticlopidina,
vanno usati in associazione con gli AO con estrema cautela e solo in situazioni nelle
quali si è dimostrata la loro reale efficacia con un aumento trascurabile del rischio
emorragico.
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L’elenco qui riportato si limita ai farmaci di sicura rilevanza clinica. La scelta
è avvenuta a) applicando una definizione molto restrittiva di interferenza farmacologica
sulla specifica esperienza, maturata nel corso degli ultimi cinque anni nel Centro
Sorveglianza Anticoagulati di Padova, e b) giudicando con criteri molto rigidi la
pertinenza di articoli sull’argomento riportati dalla letteratura anglosassone. In
ambedue i casi il farmaco definito interferente doveva essere stato somministrato a
dosaggio standard ad un paziente in terapia anticoagulante stabile e la variazione
dell’INR doveva essere significativa e non attribuibile ad altre cause. È stato
riportato in Tabella 8 un elenco di quei farmaci per i quali esistono rare segnalazioni di
interazioni con gli AO o che sono di uso meno frequente.
 8.1 Definizione di interferenza farmacologica
Un farmaco interferisce con gli anticoagulanti orali quando, in relazione alla sua
assunzione o sospensione, si riscontri un valore di INR >5 oppure quando esso determini
una variazione del dosaggio di anticoagulante >25%, in pazienti con buona compliance,
in range terapeutico nei tre controlli precedenti, in assenza di cause evidenti di aumento
o diminuzione di INR.
È necessario ricordare che non solo l’introduzione di farmaci può interferire
sulla TAO, ma anche la loro sospensione modifica i valori di INR, ovviamente in senso
opposto a quanto è accaduto con l’inizio dell’assunzione.
Gli anticoagulanti orali presentano tre caratteristiche che favoriscono la comparsa di
pericolose interazioni con altri farmaci:
- elevato legame con le proteine;
- metabolismo dipendente dal citocromo P450,
- stretto intervallo terapeutico.
La maggior parte delle segnalazioni sull’interazione con anticoagulanti orali è
basata su singoli episodi dove, spesso, l’interazione è farmacologicamente
plausibile, ma non necessariamente provata. Questo spiega l’elevato numero di farmaci
(tra i 100 e i 250 a seconda dei testi) considerati capaci d’interazione. In
letteratura vi sono anche numerose osservazioni basate su volontari sani, non
necessariamente applicabili in modo diretto a soggetti malati. Vi sono inoltre
segnalazioni tra loro contraddittorie. Per questo motivo, sembra opportuno dividere i
farmaci a seconda che l’interazione sia (Tabella 8):
- altamente probabile,
- probabile,
- possibile,
- dubbia.
8.2 Interazioni farmacodinamiche
Naturalmente l’effetto anticoagulante può essere aumentato da tutti i farmaci che
interferiscono con la coagulazione, indipendentemente dall’interazione farmacologica
con gli anticoagulanti orali. Si richiede quindi la massima cautela con eparina,
antiinfiammatori non steroidei (FANS) e con tutti gli antiaggreganti piastrinici. Le
successive tabelle elencano i farmaci potenzialmente capaci di interferire con l'effetto
dell'anticoagulante:
Tabella 8A1 — Elenco di farmaci
potenzialmente capaci di aumentare l’effetto anticoagulante
con EFFETTO ALTAMENTE
PROBABILE
Tabella 8A2 — Elenco di farmaci
potenzialmente capaci di aumentare l’effetto anticoagulante
con EFFETTO PROBABILE
Tabella 8A3 — Elenco di farmaci
potenzialmente capaci di aumentare l’effetto anticoagulante
con EFFETTO POSSIBILE
Tabella 8A4 — Elenco di farmaci
potenzialmente capaci di aumentare l’effetto anticoagulante
con EFFETTO DUBBIO
Tabella 8B — Elenco di farmaci
potenzialmente capaci di diminuire l’effetto anticoagulante
8.3 Minimizzare il rischio di interazione
Può forse essere utile segnalare alcuni farmaci che riportano in scheda tecnica
l’assenza d’interazione con anticoagulanti orali, o, comunque, un profilo di
sicurezza molto migliore rispetto alle altre molecole dello stesso gruppo terapeutico. Per
motivi di sintesi sono stati considerati solo i gruppi di farmaci più comunemente
utilizzati in pazienti in TAO:
| ACE inibitori: |
benazepril, fosinopril, quinazepril, tralandopril |
| Ansiolitici: |
lorazepam |
| Antagonisti angiotensina II |
losartan, telmisartan, valsartan |
| Anti H2: |
famotidina, nizatidina, roxatidina |
| Antibiotici: |
ampicillina, amoxicillina, bacampicillina, cefolessina, cefatizina, levofloxacina |
| Antidolorifici: |
metamizolo |
| Antileucotrienici: |
montelucast |
| Beta bloccanti: |
nebivololo |
| Calcio antagonisti: |
felodipina, gallopamil |
| FANS: |
ibuprofene, diclofenac |
| Inibitori pompa protonica: |
pantoprazolo |
| Statine: |
cerivastatina, fluvastatina |
Nota:
si ricorda che la potenziale pericolosità dei FANS non dipende solo dall'interferenza
con la TAO, ma anche dal danno gastroenterico imputabile direttamente a questi
farmaci. Dato che l'obiettivo è minimizzare le emorragie gastroenteriche, la
molecola che offre le migliori garanzie è l'ibuprofene, come evidenziato
da recenti studi che hanno dimostrato un basso grado di rischio di complicanze
gastrointestinali indotte dalla somministrazione di ibuprofene rispetto ad altri farmaci.
  
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