Questa sezione è specificamente dedicata
a quanti intendono eseguire in prima persona la sorveglianza della TAO

7.1 Passaggio dalla terapia eparinica alla TAO

È attualmente raccomandato di iniziare precocemente la warfarina (5-10 mg/die), sin dal 2°-3° giorno di terapia eparinica, sospendendo l’eparina quando l’INR raggiunge valori > 2 per due giorni consecutivi. In questo modo, si riduce il periodo di trattamento con l’eparina con il vantaggio di abbreviare l’ospedalizzazione del paziente e ridurre il rischio di piastrinopenia da eparina.

Due studi clinici randomizzati in pazienti con trombosi venosa prossimale hanno dimostrato che la terapia eparinica di breve durata (4-5 giorni) è altrettanto efficace e ben tollerata di quella più prolungata (9-10 giorni) . Peraltro, questa conclusione non può essere estesa con sicurezza anche ai pazienti con trombosi ileofemorale massiva o embolia polmonare grave, perchè questi casi erano esclusi o poco rappresentati nei due trials.

Il controllo di PT e APTT deve essere eseguito tutti i giorni fino alla sospensione dell’eparina. Per eseguire il PT è preferibile utilizzare metodi poco sensibili alla presenza di eparina, come quelli basati sulla pre-diluizione del campione o contenenti polibrene.

7.2 Come sospendere la TAO

Non è finora disponibile nessuno studio clinico prospettico che dimostri l’utilità di sospendere gradualmente la TAO stessa. È pertanto comunemente ritenuto non necessario ridurre gradualmente il dosaggio prima dell’interruzione completa.

Prima di sospendere la TAO al termine del previsto periodo di trattamento, è consigliabile effettuare comunque una visita medica, con opportuni accertamenti, al fine di escludere che siano sopravvenute altre condizioni cliniche tali da giustificare la prosecuzione della terapia stessa per motivi diversi da quelli che erano stati alla base dell’indicazione originaria.

7.3 Resistenza agli anticoagulanti orali (AO)

Come noto, la risposta al trattamento con AO è estremamente variabile, dipendendo da molti fattori individuali e/o ambientali. Tra questi ve ne sono di poco noti e di scarsamente prevedibili. D’altra parte proprio le possibili fluttuazioni dell’effetto anticoagulante degli AO, pur con dosi costanti di farmaco, rendono ragione della necessità di un adeguato e costante controllo di laboratorio che prevede intervalli massimi di tempo di poche settimane tra un prelievo e l’altro. Tra le molte possibili cause di fluttuazione, tuttavia, ne esistono alcune almeno in parte preventivabili che è opportuno conoscere per poter prevedere la risposta nel singolo paziente con maggior probabilità di successo. Consideriamo a questo riguardo alcuni punti:

7.4 Pazienti scarsamente sensibili all’effetto degli AO

Non è insolito che un paziente richieda elevate dosi di AO per mantenere l’INR nell’intervallo terapeutico desiderato. I possibili motivi alla base di tale evenienza sono numerosi. Il seguente elenco tenta di dare loro un ordine di frequenza, dai più comuni ai più rari:

Come si vede i problemi di gran lunga più frequenti possono essere risolti con un’accurata informazione ed istruzione del paziente che deve assumere la quantità di farmaco prescritta, senza dimenticanze, ad un orario costante (sufficientemente lontano dai pasti) e deve riferire accuratamente la contemporanea assunzione di altri farmaci e le abitudini dietetiche, soprattutto per quanto concerne l’assunzione di verdure ricche in vitamina K.

Tra i farmaci interferenti vanno sicuramente ricordati gli anticonvulsivanti ed in particolare i barbiturici che, per un meccanismo di induzione enzimatica, rendono assai più rapido il metabolismo epatico degli AO riducendone sensibilmente l’emivita.

Più raramente, difficoltà nel raggiungere l’intervallo terapeutico desiderato con dosi "medie" di AO si verifica nei pazienti con alterazioni metaboliche come ipotiroidismo e ipercolesterolemia.

Assai più rari sono i casi descritti di malassorbimento specifico degli AO: generalmente le sindromi da malassorbimento, riducendo l’assorbimento di vitamina K, determinano il problema contrario, cioè una ipersensibilità all’azione degli AO.

Eccezionali sono, infine, i casi descritti di vera resistenza agli AO. Tale fenomeno, raro nell’uomo, è legato ad un carattere ereditario, come confermato dalla descrizione di alcune famiglie con vera resistenza a warfarina geneticamente determinata.

7.5 Terapia con AO nei pazienti "resistenti"

Accertato che il problema non derivi da particolari abitudini dietetich modificabili, l’aumento delle dosi quotidiane di AO è generalmente sufficiente a raggiungere l’INR desiderato. Dosi quotidiane di 15-20 mg di warfarina (12-16 di acenocumarolo) non sono insolite in pazienti in terapia anticonvulsivante. Non vi sono convincenti segnalazioni di tossicità legata a tali dosaggi e l’unica cautela da raccomandare in questi pazienti è una particolare attenzione a fenomeni di rebound in caso di improvvisa sospensione o riduzione del farmaco interferente. In alcuni rari casi la somministrazione refratta degli AO (suddivisa in 2 dosi giornaliere, lontane dai pasti) può facilitare il raggiungimento ed il mantenimento dell’INR desiderato.

Non vi sono studi sul trattamento dei pazienti con resistenza agli AO geneticamente determinata: nell’impossibilità di raggiungere valori terapeutici di INR anche con dosi molto elevate di AO l’unica soluzione attualmente proponibile sembra pertanto l’uso di eparina.

7.6 Paziente con instabilità dei valori di INR

In caso di notevole variabilità dei valori di INR è spesso (ma non sempre) possibile identificare una causa:

• variazione dell’apporto dietetico di vit. K (§ 7.7);
• uso concomitante di farmaci, anche da erboristeria, che interferiscono con gli anticoagulanti (si vedano i numerosi testi in proposito);
• scarsa compliance del paziente;
• scarso rispetto dei corretti intervalli di tempo per i controlli dell’INR.

7.7 Dieta, abitudini di vita, fattori stagionali

La vitamina K è essenziale nella carbossilazione dei residui di acido glutamico dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX, X) e degli inibitori fisiologici (proteine C ed S). Cambiamenti importanti nell’assuzione di vitamina K possono influire sulla TAO.

Scarsa importanza è stata data alla dieta. In letteratura sono presenti solo dati aneddotici circa la variabilità dell’anticoagulazione orale in seguito all’ingestione di grandi quantità di vegetali. Una dieta a contenuto noto in vitamina K può essere somministrata a pazienti con cattivo controllo della terapia con anticoagulanti orali. È consigliabile raccogliere un’anamnesi particolareggiata circa le abitudini alimentari dei pazienti prima di iniziare il trattamento dietetico mentre può non essere importante trattare i pazienti con diete a basso contenuto in vitamina K a patto che esso, anche se dell’ordine di 300-400 mg/die, sia mantenuto costante. Alcune indicazioni orientative da consegnarsi ai pazienti sono contenute nella Tabella 5.

Le variazioni stagionali del tempo di protrombina indotte dagli anticoagulanti orali non sono clinicamente significative e sono ascrivibili al diverso consumo di verdure a seconda delle stagioni.

7.8 Condotta terapeutica in caso di sovradosaggio e di complicanze emorragiche

Sovradosaggio

Si parla di sovradosaggio quando l’INR è più alto del valore limite superiore del range terapeutico assegnato al paziente. Ciò può essere dovuto ad una posologia eccessiva o ad un’aumentata sensibilità del paziente indotta da vari motivi, quali: malattie intercorrenti (diarrea, febbre), assunzione di farmaci interferenti, eccesso alcolico, modificazioni dietetiche, tireotossicosi, epatopatia. Generalmente si ritiene che il sovradosaggio esponga il paziente ad un elevato rischio emorragico quando l’INR supera il valore di 5.

Condotta terapeutica

La condotta terapeutica è subordinata al valore di INR e, soprattutto, alla eventuale presenza di manifestazioni emorragiche, alla loro entità e sede. Quando il valore di INR risulta al disopra di 5, considerato un valore soglia per il rischio emorragico, la sospensione del trattamento con warfarina per un giorno porta generalmente i valori di INR al di sotto di 5 in 24-48 ore. In alternativa, la somministrazione di 2 mg di vitamina K per os (2 gtt) riporta costantemente l’INR a valori ben al di sotto di 5 entro 24 ore. Tale quantità di vitamina K non induce un successivo periodo di refrattarietà all’anticoagulante orale.

Pertanto in pazienti senza complicanze emorragiche e con valori di INR di poco superiori a 5 (tra 5 e 6), si può sospendere la terapia con warfarina per un giorno o ridurre il dosaggio giornaliero di 1,25-2,5 mg controllando l’INR dopo una settimana. Questo schema di trattamento del sovradosaggio risulta particolarmente applicabile nei pazienti controllati a domicilio ai quali può essere pericoloso affidare l’autosomministrazione di vitamina K.

Nel caso di sovradosaggio con valori di INR superiori a 6 o con valori superiori a 5 ma con una complicanza emorragica (§ 7.9) associata, è conveniente utilizzare vitamina K per os.

I presidi terapeutici a nostra disposizione per trattare le complicanze emorragiche al di là della riduzione o della sospensione della dose, sono rappresentati dalla vitamina K1 e dagli emoderivati: concentrati di fattori del complesso protrombinico e plasma fresco congelato. La prima richiede almeno 4-6 ore di latenza per divenire efficace se somministrata per via endovenosa; essa pertanto non è adeguata in presenza di emorragie importanti ed inoltre, se data in dosi elevate, può rendere difficoltoso riportare il paziente nel suo range terapeutico. I concentrati di complesso protrombinico hanno una efficacia immediata e sono relativamente sicuri dal punto di vista della trasmissione di malattie virali; essi però contengono spesso fattori attivati, con conseguente rischio non solo di ipercorrezione, ma anche di complicanze trombotiche. Più difficile invece la correzione della ipocoagulabilità mediante plasma fresco congelato a causa dei notevoli volumi richiesti; inoltre esso presenta un maggior rischio di trasmissione di malattie virali. Per uno schema di condotta pratica si veda la Tabella 5.

7.9 Complicanze emorragiche della TAO

La complicanza più frequente durante il trattamento anticoagulante è la comparsa di manifestazioni emorragiche spontanee, che possono ovviamente essere a varia localizzazione e di diversa gravità. È estremamente opportuno far riferimento ad un comune sistema di valutazione dell’entità degli eventi emorragici (fatali, maggiori, minori, non rilevanti) secondo lo schema riportato nella Tabella 6.

Sebbene il numero di complicanze emorragiche aumenti in misura esponenziale per valori di INR >4,5, emorragie compaiono anche per valori molto bassi di INR. Nello studio ISCOAT si è verificata un’incidenza di emorragie del 7,6% a/p in correlazione a valori di INR estremamente bassi (<2; Tabella 7). Ciò conferma il fatto che non sempre la comparsa di manifestazioni emorragiche corrisponde ad un iperdosaggio della terapia, ma talvolta è da mettere in relazione alla presenza di lesioni organiche locali che sono alla base della emorragia mentre la TAO può costituire un elemento peggiorativo. In caso di emorragia è d’obbligo quindi eseguire almeno un PT e un PTT e una conta delle piastrine. Se questi esami danno risultati nei limiti attesi (nel range terapeutico) è indicato ricercare una possibile lesione patologica sottostante, che in alcuni studi stata effettivamente riscontrata nel 34-50% dei casi per le emorragie gastro-intestinali, e nel 33% dei casi per le ematuria. In questo modo è spesso possibile ottenere una diagnosi precoce di lesioni di varia natura precedentemente ignote.

7.10 Le complicanze non emorragiche della TAO

Le complicanze non emorragiche della TAO sono relativamente poco frequenti. Poco comuni sono le reazioni da ipersensibilità, così come la comparsa di eritemi cutanei, anche pruriginosi, la cui insorgenza può avvenire a distanza di settimane o di mesi dall’inizio della terapia; è descritta anche la comparsa di alopecia.

La più seria delle complicanze non emorragiche è costituita dalla comparsa di necrosi cutanee Questa rara ma grave alterazione compare, specie nella fase di induzione del trattamento anticoagulante, in pazienti con difetto di proteina C o proteina S. La necrosi sembra dovuta a trombosi dei capillari e delle venule del derma, localizzata soprattutto nelle sedi più ricche di tessuto adiposo. Inizialmente compaiono lesioni maculo-papulose dolenti, che rapidamente si trasformano in bolle emorragiche e in aree necrotiche. Il processo trombotico appare scatenato dalla ulteriore riduzione degli anticoagulanti fisiologici (a corto tempo di emivita) quando il livello dei fattori protrombinici non è ancora sufficientemente ridotto. In questi casi è indicato associare un trattamento eparinico nella fase di induzione della TAO stessa.

Un’altra rara complicazione consiste nella cosiddetta "purple toes syndrome", caratterizzata dalla comparsa, di solito nelle prime settimane di trattamento, di colorazione purpurica delle dita dei piedi e di altri disturbi generali, anche gravi e talora mortali, soprattutto a carico dei reni. Questa grave complicazione è stata attribuita a microembolizzazione colesterinica favorita dalla terapia anticoagulante e richiede la sospensione della TAO stessa.