Sintesi 18-1

I principali aspetti della storia naturale dell'ictus su cui la ricerca multidisciplinare mirata alla sua prevenzione dovrà confrontarsi sono:

Sintesi 18-2

Nuovi studi epidemiologici dovrebbero valutare l'incidenza dell'ictus cerebrale in aree geografiche diverse raccogliendo anche dati sui principali fattori di rischio e sulle modalità di gestione dell'assistenza sanitaria. L'istituzione di registri di malattia in aree geografiche definite permetterebbe di reclutare numeri elevati di pazienti e di confrontare realtà socio-sanitarie diverse. Il reclutamento di vasti campioni di popolazione renderebbe anche possibile lo studio (ed il controllo) di fattori di esposizione rari.

Sintesi 18-3

Occorrono nuovi studi prospettici su vaste coorti di pazienti con ictus cerebrale allo scopo di definire accuratamente il rischio di crisi epilettiche e di epilessia e di individuare sottogruppi di pazienti "ad alto rischio" per i quali porre l'indicazione ad interventi terapeutici immediati o di prevenzione primaria.
I dati supportano una correlazione bimodale fra depressione e ictus i cui meccanismi meritano di essere meglio conosciuti mediante esecuzione di studi ad-hoc.
Nuovi studi sono necessari per una valutazione dei caratteri della demenza in presenza o meno di ictus cerebrale, per verificare caratteri comuni e distintivi della malattia di Alzheimer e della demenza vascolare.

Sintesi 18-4

Gli aspetti metabolici di rischio da mettere a fuoco comprendono i fattori:

Sintesi 18-5

I più rilevanti aspetti genetici da mettere ulteriormente a fuoco comprendono:

Sintesi 18-6

I principali obiettivi delle ricerche sui polimorfismi genici sono:

1. attribuzione dei valori/livelli di vari enzimi e peptidi con funzioni diverse ai diversi genotipi;
2. stima del rischio relativo/genotipo;
3. ottenere la mappa del rischio genetico derivante dalla caratterizzazione di più genotipi o di interi sistemi.

Sarà parallelamente necessario mettere a punto tecniche rapide di screening molecolari periferizzabili. Promettenti sono le tecniche di screening multigene automatizzate che consentono di identificare genotipi di rischio. Si dovranno valutare le interazioni fra marker di rischio genetico per ictus e fattori ambientali.

Sintesi 18-7

La familiarità è oggi universalmente riconosciuta come uno dei fattori di rischio più importanti per sindromi ischemiche acute. Si dovrebbero impostare ricerche dedicate per:

1. stimare un valore di incidenza e/o prevalenza;
2. approfondire il rapporto geni-malattia anche in famiglie non numerose, grazie anche all'avvento delle nuove tecnologie;
3. sviluppare strategie di prevenzione specifiche, con possibilità di terapie mirate in rapporto a genotipi particolarmente sensibili a determinatii trattamenti farmacologici.

Sintesi 18-8

Ulteriori studi dovranno precisare:

Studi appropriati dovranno dimostrare se altri marker biologici, quali gli anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I o anti-protrombina siano in grado di distinguere nell'ambito degli anticorpi antifosfolipidi quelli trombogeni da quelli con il solo significato di epifenomeno.

Sintesi 18-9

Anche se la letteratura indica che l'aumento del rischio di ictus in donne in età riproduttiva è molto basso in rapporto alla bassa incidenza di questa patologia in tale fascia di età, sono necessari dati epidemiologici ampi e definitivi circa la sicurezza dei trattamenti contraccettivi ormonali ai fini del rischio di ictus e sull'esistenza di sottogruppi a maggior rischio. Poiché un ruolo importante amplificante viene giocato da altri classici fattori di rischio per ictus sono auspicabili ulteriori studi che caratterizzino meglio i profili di rischio. È inoltre necessario studiare gli effetti dei diversi preparati ormonali di più recente introduzione sul rischio di ictus. Resta infine da stabilire se la terapia sostitutiva post-menopausale sia sempre controindicata dopo un ictus ischemico.

Sintesi 18-10

Una moderata e regolare attività fisica durante il tempo libero è stata dimostrata essere associata ad un ridotto rischio di ictus rispetto all'inattività ma i risultati vanno presi con cautela perché esiste una notevole eterogeneità tra gli studi presenti in letteratura nella valutazione dei livelli di attività fisica nonché nel tipo e nella frequenza di attività fisica da compiere. Studi randomizzati appropriatamente condotti potranno fornire dati più precisi e applicabili sul ruolo dell'attività fisica nella prevenzione dell'ictus.

Sintesi 18-11

Un moderato consumo di alcool sarebbe un fattore protettivo per ictus mentre elevate quantità, al contrario, sembrebbero essere un importante fattore di rischio per tutti i diversi tipi di ictus. Sono necessari ulteriori studi per confermare questa supposta associazione a õ tra consumo di alcool e insorgenza di ictus nonché l'applicabilità del ruolo protettivo di dosi moderate di alcool.

Sintesi 18.12

Sono necessari ulteriori studi per valutare le migliori strategie preventive e terapeutiche per l'ictus in gravidanza e puerperio.

Sintesi 18-13

Restano ancora da precisare molti aspetti fisiopatologici relativi all'ictus nell'anziano. In particolare, notevole importanza stanno assumendo fattori di rischio tipicamente geriatrici che includono aspetti cognitivi, funzionali e comportamentali. Dato l'impatto epidemiologico dell'ictus in età avanzata, è inoltre necessario che vengano specificamente condotti studi di intervento sulla prevenzione e il trattamento dell'ictus in soggetti anziani e molto anziani.

Sintesi 18-14

Nell'ictus postoperatorio sono necessari ulteriori studi per chiarire:

Sintesi 18-15

Occorre studiare con maggiore attenzione se e con quale fedeltà le nuove indagini diagnostiche quali ultrasuoni intravascolari (IVUS) e le tecniche angioscopiche e TC e RM multistrato, identifichino correttamente le caratteristiche della placca aterosclerotica e possano predire le sue complicazioni.

Sintesi 18-16

Deve essere sviluppata la ricerca integrata sui meccanismi locali di formazione ed evoluzione della placca e su alcuni indici sistemici (di flogosi, di attivazione dell'emostasi) misurabili in circolo utilizzando gli stessi pazienti per ambedue i tipi di valutazione.

Sintesi 18-17

Mancano studi numericamente idonei alla conferma dell'ipotesi di un ruolo predominante delle infezioni nella patogenesi dell'ictus. Studi di intervento farmacologico sembrano ridimensionare il ruolo di agenti infettivi.

Sintesi 18-18

È necessario sviluppare la conoscenza del possibile ruolo dei leucociti e dei mediatori infiammatori coinvolti nell'ischemia cerebrale, in particolare per ottenere maggiori informazioni su:

Sintesi 18-19

La fibrillazione atriale non valvolare cronica comporta un rimodellamento elettrofisiologico che potrebbe giocare un ruolo nell'insorgenza e nel mantenimento dell'aritmia. Occorre approfondire le conoscenze su questi meccanismi per arrivare a comprendere il trigger dell'aritmia e quindi poter attuare una prevenzione della comparsa della fibrillazione atriale, piuttosto che dei suoi effetti.

Sintesi 18-20

Devono ancora essere definite le basi molecolari della fibrillazione atriale. Un possibile approccio a questo problema è quello di identificare il gene responsabile della forma familiare della malattia, per definire la proporzione dei casi con fibrillazione legata ad alterazioni genetiche, nonché la fisiopatologia dell'aritmia in condizioni geneticamente determinate.

Sintesi 18-21

Esistono dati preliminari sul danno cerebrale da embolizzazione "silente" nella fibrillazione atriale cronica. Si dovrebbero condurre studi epidemiologici per definire meglio la relazione tra fibrillazione atriale e demenza da danno cerebrale secondario ai microembolismi.

Sintesi 18-22

Non sono disponibili dati sicuri per stabilire se l'ecocardiografia debba far parte dell'approccio raccomandabile a tutti i pazienti con ictus acuto. In particolare, mancano dati sufficienti per chiarire il vantaggio di eseguire un ecocardiogramma in sottogruppi di pazienti a basso rischio. Sono necessari ulteriori studi per valutare il vantaggio aggiuntivo di eseguire un ecocardiogramma transesofageo (ETE) in pazienti con normali reperti all'ecocardiogramma transtoracico (ETT). Deve poi essere ancora chiarito se uno screening con ecocardiografia si accompagna ad una riduzione del rischio di recidive e a migliore esito.

Sintesi 18-23

Il progresso della diagnostica con immagini ultrasonore del circolo intracranico si è attuato attraverso:

Importanti sviluppi ha avuto anche il Doppler transcranico funzionale nel rilievo e nella caratterizzazione dei segnali microembolici.Queste tecniche necessitano però di ulteriori miglioramenti e di standardizzazione.

Sintesi 18-24

Esistono promettenti studi che propongono metodiche non invasive per lo studio longitudinale di pazienti con placca. La regressione di placca, come la valutazione dello spessore intima-media, costituisce un endpoint surrogato per studi di efficacia e pertanto sarà importante dimostrare che essa si associa alla riduzione di eventi clinici.

Sintesi 18-25

Due processi patogenetici agiscono nell'ictus ischemico in maniera sequenziale:

1. un evento vascolare, che provoca la riduzione del flusso ematico e
2. eventi parenchimali indotti dall'ischemia, direttamente responsabili della morte neuronale.

I farmaci anti-eccitotossici hanno dimostrato una straordinaria attività neuroprotettiva in modelli sperimentali di ischemia cerebrale. Nessuno di questi ha però avuto esito positivo negli studi clinici eseguiti finora.
È necessario riconsiderare i motivi che hanno portato alle discrepanze fra risultati sperimentali e studi clinici. Sono attualmente in fase di sviluppo nuove strategie che promettono di dare risposte più chiare circa l'efficacia della terapie neuroprotettive nell'ictus.

Sintesi 18-26 a

Il trattamento della fibrillazione atriale e soprattutto la sua prevenzione si sta di recente orientando verso trattamenti farmacologici che possano contrastare il processo di rimodellamento elettrofisiologico e contrattile che facilita l'instaurarsi dell'aritmia e la sua cronicizzazione. Le acquisizioni in questo campo vanno di pari passo con la comprensione dei processi responsabili delle modificazioni morfo-funzionali dell'atrio, e dei fattori umorali ed endocrini che ne sono protagonisti quali angiotensina II e mediatori dell'infiammazione.
Benché i meccanismi molecolari che vanno dall'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone all'induzione di fibrillazione atriale e/o al rimodellamento atriale responsabile della sua cronicizzazione siano ancora in larga parte sconosciuti, questi dati consolidano il razionale dell'uso di ACE-inibitori e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II in pazienti con condizioni che predispongono all'insorgenza dell'aritmia e delle sue complicanze - come ipertensione e insufficienza cardiaca - e suggeriscono possibili applicazioni anche per la prevenzione della cronicizzazione della fibrillazione atriale "isolata".

Sintesi 18-26 b

Poiché gli acidi grassi poliinsaturi (PUFA) n-3 agiscono su vari parametri e processi coinvolti nella predisposizione alla fibrillazione atriale, come pressione arteriosa, funzione ventricolare, infiammazione, oltre a svolgere un effetto antiaritmico diretto, sono necessari studi volti a valutare la loro potenzialità terapeutica sulla fibrillazione atriale in diverse condizioni cliniche.

Sintesi 18-26 c

Le osservazioni sia precliniche che cliniche suggeriscono un potenziale ruolo delle statine nella prevenzione della fibrillazione atriale. Tuttavia sono necessari studi clinici prospettici, randomizzati e su più larga scala per stabilire se le statine possano essere realmente impiegate per la prevenzione delle aritmie cardiache.

Sintesi 18-27

In pazienti con ictus cardioembolico l'introduzione di una terapia anticoagulante nelle prime 48 ore non appare complessivamente vantaggiosa, ma il rischio-beneficio in sottogruppi di pazienti a rischio particolarmente elevato appare ancora incerto. La tempistica ottimale di inizio della terapia anticoagulante orale dopo le prime 48 ore rimane indeterminata.

Sintesi 18-28

Nuovi studi dovrebbero identificare il trattamento antitrombotico ottimale per i pazienti con dissecazione dei grossi tronchi arteriosi e determinare il rischio di recidiva a breve e lungo termine ed i fattori predisponenti. Per i pazienti con trombosi dei seni venosi cerebrali rimane da determinare la sicurezza della terapia anticoagulante in pazienti con infarcimento emorragico e la durata della stessa in prevenzione secondaria.

Sintesi 18-29

Il ruolo dell'associazione di antiaggreganti piastrinici nella prevenzione secondaria dell'ictus non cardioembolico potrebbe essere rivalutato in alcune categorie di pazienti nei quali un più favorevole rapporto rischio/beneficio sia prospettabile.

Sintesi 18-30

I dati più recenti rafforzano ulteriormente le evidenze di un rapporto rischio/beneficio sfavorevole nell'impiego di anticoagulanti orali per la prevenzione secondaria dell'ictus non cardioembolico.

Sintesi 18-31

Nuovi studi sono necessari per meglio identificare le cause di eventi ischemici in corso di terapia antiaggregante piastrinica e per proporre strategie alternative di prevenzione secondaria mirate.

Sintesi 18-32

I dicumarolici sono i farmaci più efficaci nella prevenzione secondaria dell'ictus ischemico in pazienti con fibrillazione atriale. Potenziali alternative potranno essere rappresentate da nuovi farmaci antitrombotici orali in fase di sperimentazione.

Sintesi 18-33

Il beneficio dell'associazione di anticoagulanti orali e antiaggreganti piastrinici in pazienti con fibrillazione atriale rimane incerto e andrebbe determinato in studi condotti in pazienti a rischio embolico elevato.

Sintesi 18-34

Nella prevenzione secondaria dell'ictus ischemico in pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche l'associazione di anticoagulanti orali ed antiaggreganti piastrinici appare favorevole. Più incerto il rischio/beneficio in caso di utilizzo di range terapeutici più elevati.

Sintesi 18-35

Non vi sono evidenze per identificare le migliori strategie di prevenzione secondaria dell'ictus ischemico in pazienti portatori di pervietà del forame ovale.

Sintesi 18-36

Nuovi studi dovrebbero identificare i fattori di rischio per una trasformazione emorragica in corso di profilassi del tromboembolismo con eparina a basso peso molecolare per migliorarne il profilo di sicurezza. L'efficacia della profilassi con calze elastiche è in corso di valutazione. La durata della profilassi antitrombotica non è nota.

Sintesi 18-37

L'incidenza di trombocitopenia eparina-indotta in pazienti con ictus che ricevono dosi terapeutiche o profilattiche di eparina non frazionata o a basso peso molecolare non è nota. L'impiego di farmaci alternativi alle irudine ricombinanti per il trattamento di questa sindrome è promettente, ma richiede ulteriori valutazioni.

Sintesi 18-38

L'utilizzo di dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) è associato ad un significativo incremento del rischio emorragico. Non esistono dati sufficienti circa la sicurezza delle dosi profilattiche in questi pazienti.

Sintesi 18-39

In pazienti in terapia con warfarin, asintomatici per sanguinamenti, basse dosi di vitamina K per via orale sono efficaci nel portare valori di INR superiori a 4,5 entro il range terapeutico dopo 24 ore. La reale utilità clinica in termini di prevenzione degli eventi emorragici non è nota.

Sintesi 18-40

La terapia delle emorragie maggiori in pazienti in terapia anticoagulante orale prevede, oltre all'immediata sospensione del farmaco, la somministrazione di vitamina K endovena e di plasma fresco congelato o concentrati protrombinici. Anche se non vi sono studi di confronto, i concentrati protrombinici potrebbero essere preferibili nelle emorragie potenzialmente fatali. L'impiego di fattore VIIa ricombinante è una possibile alternativa, ma i dati sono pochi ed il farmaco non è approvato per questo utilizzo.

Sintesi 18-41

Sono necessari studi di farmaco-economia per dimostrare che un adeguato sistema di controllo clinico dei pazienti in TAO in strutture sanitarie dedicate è economicamente conveniente perché riduce le complicanze del trattamento e quelle del non trattamento. Ulteriori studi dovranno confermare il ruolo di programmi informatici nella gestione di tali pazienti.
La possibilità di gestire la TAO in tutto o in parte al di fuori degli ambienti tradizionali (laboratorio e medico prescrittore) è stata presa in considerazione già alla fine degli anni '80. Tuttavia, è negli ultimi anni che questo tipo di gestione sta ricevendo consensi sempre più vasti, soprattutto in Germania. Ciò è dovuto essenzialmente alla disponibilità di apparecchi portatili per la misura dell'INR sempre più affidabili ed al continuo aumento del numero dei pazienti, che rende inevitabile il decentramento della gestione della TAO.
È necessario tuttavia precisare che esistono ancora problemi di standardizzazione e che i diversi apparecchi non possono essere usati in maniera del tutto intercambiabile.
Studi appropriati dovranno valutare le diverse possibilità organizzative e come ottenere una maggiore sicurezza dell'automonitoraggio della TAO da parte del paziente.

Sintesi 18-42

Sono necessari ulteriori studi sulla persistente reattività piastrinica sotto antiaggreganti per valutare:

1. la possibilità di una definizione condivisa di persistente reattività piastrinica in corso di antiaggreganti;
2. i metodi di laboratorio in grado di identificarla;
3. quali siano le indicazioni di comportamento nella gestione di questi pazienti nella prevenzione secondaria dell'ictus.

Sintesi 18-43

Negli ultimi anni la ricerca clinica ha studiato e validato l'impiego di nuove terapie anticoagulanti, la cui caratteristica fondamentale è la selettività del meccanismo d'azione; questa capacità di bloccare uno specifico "target" della cascata emocoagulativa differenzia tali farmaci sia dalle eparine che dagli anticoagulanti orali che al contrario interagiscono in modo non selettivo a più livelli della trombogenesi. Altra caratteristica importante che accomuna i nuovi farmaci è la maneggevolezza e la facilità di impiego, in quanto per i più importanti di essi non è solitamente necessario alcun monitoraggio laboratoristico. Anche se gli studi in corso daranno prove di efficacia e sicurezza per questi nuovi farmaci resteranno comunque poi da valutare importanti aspetti clinici, gestionali e farmacoeconomici:

Sintesi 18-44

Sono necessari ulteriori studi (in particolare di prevenzione primaria) sulle terapie ipocolesterolemizzanti per chiarire diversi aspetti fra cui:

Infine sono necessari studi per meglio chiarire chi trattare: ad esempio esiste una discreta evidenza che è utile trattare il diabetico, l'iperteso e il soggetto con colesterolo HDL basso.

Sintesi 18-45

È necessario sviluppare ricerche dedicate per verificare se possano essere i polimorfismi genici, con le loro relative ripercussioni fenotipiche, ad influenzare la risposta ai farmaci, insieme ed in alternativa all'assetto metabolico-enzimatico selettivamente destinato al metabolismo del farmaco stesso.

Sintesi 18-46

Le possibili prospettive di ricerca nel campo della nutrizione riguardano diversi settori:

Sintesi 18-47

Alla luce dei recenti studi, l'endoarteriectomia carotidea è ancora da considerarsi il gold standard di trattamento per i pazienti sintomatici con stenosi ≥50% ed asintomatici con stenosi ≥60%. Permane consolidata l'indicazione allo stenting solo nei casi cosiddetti ad alto rischio chirurgico. Nuove prospettive di ricerca mirano a confrontare i risultati ottenibili dallo stenting o dalla chirurgia in fase precoce, e a randomizzare per tali trattamenti pazienti asintomatici.

Sintesi 18-48

L'individuazione di criteri diagnostici specifici costituisce la principale priorità operativa prima dell'utilizzo clinico della categoria nosografica rappresentata dalla "depressione vascolare".

Sintesi 18-49

Fra i disturbi neuropsichici post-ictali, la "sindrome depressiva-disesecutiva" sembra costituire la forma con preminente base neurobiologica.
In ambito terapeutico, un obiettivo prioritario sarà quello di valutare l'utilità, in particolari tipologie di pazienti (afasici, aprosodici, anosognosici, dementi), di un intervento di tipo profilattico sulla depressione post-ictus.

Sintesi 18-50

Nell'ambito del deterioramento cognitivo vascolare andrà valutato il ruolo delle neuroimmagini come strumenti surrogati di identificazione nelle fasi preclinica e subclinica.
È auspicabile che i futuri studi di prevenzione primaria delle patologie vascolari incorporino misure cognitive come endpoint primari.
Per i suoi aspetti di omogeneità e progressività, la variante sottocorticale di demenza vascolare è quella che continuerà a prestarsi maggiormente a costituire oggetto di studi farmacologici.
Per la "demenza mista" sono auspicabili ulteriori studi volti a validare strumenti in grado di determinare il peso relativo delle componenti vascolare e degenerativa.

Sintesi 18-51

Nell'ambito del deterioramento cognitivo globale post-ictale, mancano tuttora studi di follow-up a medio-lungo termine. Per le sequele neuropsicologiche lievi e/o minori, estremamente frequenti, mancano studi che ne valutino l'impatto prognostico sui principali esiti funzionali.
Le più moderne metodiche di neuroimmagine permetteranno di precisare sempre meglio le basi fisiopatogenetiche e i meccanismi di riorganizzazione funzionale e strutturale sottostanti le molteplici varianti dei deficit cognitivi focali post-ictali (afasie, agnosie, aprassie, neglect).
Pur con alcune significative eccezioni, mancano tuttora forti evidenze scientifiche in molti settori della riabilitazione cognitiva e della terapia farmacologica dei deficit cognitivi focali post-ictali.

Sintesi 18-52

I punti critici della ricerca in riabilitazione concernono numerosi ambiti, dalla selezione degli obiettivi, alla scelta delle misure di risultato alla definizione degli interventi. Per ciascuno di essi la letteratura è attualmente fertile di proposte. In particolare, ai fini della formulazione di una prognosi precoce ed accurata, grande attenzione è stata dedicata all'individuazione di indicatori strumentali del recupero motorio mediante l'impiego di Potenziali Evocati Motori, risonanza magnetica funzionale, tomografia ad emissione di positroni. La ricerca delle tecniche riabilitative più efficaci ed efficienti è accompagnata dal tentativo sempre più frequente di correlare i benefici funzionali osservati nella pratica quotidiana con elementi suggestivi di riorganizzazione corticale, premessa ritenuta indispensabile al fine di giustificare un ri-apprendimento motorio.
Sulla scorta di tali osservazioni vengono privilegiati approcci che avvalorano da un lato la realizzazione di esercizi cosiddetti "task-oriented" e dall'altro perseguono quest'obiettivo identificando le singole sequenze motorie di un profilo complesso di movimento e promuovendone l'apprendimento mediante esecuzione reiterata.

Sintesi 18-53

Tutte le informazioni derivanti da studi in corso o futuri dovranno essere utilizzate per mettere a punto un intervento preventivo sempre più "adattato" al singolo paziente.