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6.1 Ruoli e responsabilità degli operatori sanitari nella prevenzione primaria

La prevenzione è considerata la misura più importante per ridurre il peso bio-psico-sociale dell'ictus.[1, 2]

Nondimeno la medicina generale, per le sue caratteristiche, ha le maggiori potenzialità di svolgere un'efficace azione preventiva sulla popolazione nell'ambito del Servizio Sanitario Nazionale, in quanto può essere definita come la disciplina medica che offre un'assistenza primaria continua, completa e orientata alla prevenzione a livello comunitario. Infatti, per la peculiarità del suo ruolo, il medico di medicina generale è una delle poche figure professionali, nel panorama sanitario nazionale, in grado di vedere soggetti sani, anche perché è stato dimostrato che in un anno viene contattato dal 75% dei suoi pazienti, in 5 anni dal 100%, e un assistito si reca da lui mediamente 5 volte all'anno. Egli, pertanto, svolge un ruolo centrale nella gestione della salute, è profondamente radicato nel territorio di competenza, ha conoscenza personale sulle caratteristiche dell'individuo e della famiglia e si pone a metà fra l'habitat naturale e sociale dell'uomo e la medicina tecnologica e sofisticata dei luoghi di cura specialistici. Appare, pertanto, fondamentale il suo intervento in programmi, progetti e protocolli di prevenzione sanitaria e di promozione della salute. Non solo i medici generali, comunque, sono coinvolti nella prevenzione: i medici del lavoro e quelli impegnati nella medicina dello sport vengono spesso a contatto con individui asintomatici. Tuttavia, la figura professionale di riferimento rimane il medico generale, che in più, rispetto alle altre due professioni, da un lato vanta, di solito, un miglior rapporto interpersonale, molto importante per gli aspetti di counselling riportati successivamente, e dall'altro si rivolge ad una popolazione più eterogenea e meno selezionata.

Un programma che si prefigga la riduzione dell'incidenza dell'ictus attraverso la correzione dei fattori di rischio e l'educazione a più corretti stili di vita prevede, per la sua realizzazione, il coinvolgimento di larghe fasce di popolazione con osservazioni e interventi protratti nel tempo. Queste caratteristiche sono strettamente connesse con il ruolo del medico di medicina generale nella nostra sanità, per cui il suo coinvolgimento in strategie di questo tipo appare fondamentale. Egli, infatti, è in grado di erogare un servizio medico primario continuo e completo, orientato al paziente nella sua globalità e rivolto agli individui, alle famiglie e alla comunità di cui essi fanno parte. Dotato degli strumenti e delle linee guida necessari, il medico di medicina generale ha le potenzialità per produrre indubbi vantaggi sia in termini di benessere che di risparmio della spesa sanitaria.

Attraverso la pratica della medicina anticipatoria, che racchiude i concetti di medicina d'iniziativa e di opportunità (vedi Appendice 2), è possibile un intervento di motivazione del paziente stesso per la realizzazione del concetto di approccio educativo come presidio terapeutico. Anche qui il medico generale può agire meglio di qualunque altro operatore sanitario. Lo scopo, infatti, non è solo di informare i pazienti, ma prima di tutto di persuaderli ad attuare cambiamenti radicali nello stile di vita. La mancanza di motivazione vanifica il migliore programma di istruzione e il lavoro degli "insegnanti" più determinati.[4]

Affinché l'agire nella pratica quotidiana del medico generale sia svolto in modo mirato, è bene conoscere l'entità del rischio relativo dei vari fattori di rischio per l'ictus. Questo consente di raggiungere l'obiettivo preventivo il più velocemente possibile e con il minor sforzo. Tanto più alto è il rischio relativo, tanto maggiore sarà l'influenza del fattore di rischio sullo sviluppo della malattia stessa, quindi è bene che il medico generale indirizzi gli sforzi preventivi o i suggerimenti alle modifiche dello stile di vita e/o al trattamento, principalmente sul/sui fattore/i con il più alto rischio relativo nel soggetto in esame.

Va comunque ricordato che, nell'ambito della medicina generale, non è corretto scindere la prevenzione di una singola entità nosologica, quale l'ictus, in quanto l'approccio del medico di medicina generale è volto soprattutto alla globalità della persona. L'azione preventiva va quindi ricondotta ad un programma di salute individualizzato che tenga conto delle diverse patologie prevenibili.

Per una più dettagliata valutazione del ruolo della medicina generale nella prevenzione primaria dell'ictus e per gli aspetti etici ed economici correlati si rimanda all'Appendice 2.

6.2 Metodi di individuazione dei fattori di rischio

L'identificazione del rischio cerebrovascolare è uno dei principali obiettivi della prevenzione primaria e costituisce la premessa necessaria per le iniziative volte alla riduzione dei fattori di rischio modificabili.

Un primo problema dei modelli dell'ictus è determinato dall'eterogeneità dell'ictus: "ictus", infatti, non è una definizione univoca e specifica, e probabilmente occorrono modelli diversi per le diverse forme di ictus con predittori diversi e/o con peso diverso. Le "carte del rischio" sono utili per una presa di coscienza del problema, ma poco per una stima accurata; ma anche i modelli analitici di "rischio individuale" possono essere fuorvianti.

Un secondo problema è costituito dal significato di "rischio": se l'obiettivo è una stima delle risorse necessarie per una popolazione, i modelli possono essere molto utili; se l'obiettivo è decidere come intervenire sul singolo malato, allora occorre cautela: la stima del rischio è sempre probabilistica, quindi decidere di intervenire (o non intervenire) nel singolo caso solo sulla base di modelli di rischio può non essere nell'interesse del malato. Inoltre ciascun clinico deve sempre considerare che la stima del rischio nel singolo caso può essere errata, classificando il suo malato nella classe di rischio sbagliata.

I modelli di rischio sono tanto più utili quanto più articolati (passaggio da rischio di popolazione a rischio individuale). Mentre, se vengono utilizzati senza discernimento clinico (ossia senza tenere conto della situazione locale, dell'esperienza personale, delle preferenze individuali), i modelli di rischio possono diventare un rischio essi stessi: il modello, infatti, costituisce un aiuto alle decisioni cliniche ma non può sostituire la decisione clinica ponderata.

6.3 Elenco dei fattori di rischio

Un importante riferimento nella letteratura scientifica sui fattori di rischio dell'ictus cerebrale è costituito dai Conference Proceedings della American Heart Association (AHA). L'AHA ha organizzato periodici consensus panel che, a partire dal 1971, hanno precisato il ruolo dei principali fattori di rischio e hanno individuato nuovi possibili fattori. Parte di quanto segue è stato tratto, con adattamenti, dal Multidisciplinary Consensus Statement From the National Stroke Association [5] e dallo Statement for Healthcare Professionals dello Stroke Council of the American Heart Association.[6, 7] Nella precedente edizione erano state inoltre prese in considerazione le revisioni apparse su JAMA,[8, 9] e quella relativa ai nuovi fattori di rischio pubblicata su Stroke.[10] In questa revisione sono state considerate le ultime linee guida dell'AHA/American Stroke Association sulla prevenzione primaria.[11]

I fattori di rischio possono essere distinti in: fattori demografici (età, sesso); caratteristiche fisiologiche (pressione arteriosa, colesterolemia, glicemia); abitudini comportamentali (fumo, consumo di alcool, dieta, esercizio fisico).[12] I fattori del primo gruppo non sono modificabili; quelli del secondo possono richiedere un trattamento farmacologico oltre che misure preventive; quelli del terzo gruppo possono avvalersi di modificazioni dello stile di vita.

6.3.1 Rischio relativo stimato associato ai singoli fattori di rischio

La Tabella 6:I riporta la stima dei rischio relativo e del rischio attribuibile per i principali fattori di rischio rapportati alla popolazione di riferimento.

6.3.2 Fattori di rischio e sottotipi di ictus ischemico

L'effetto di alcuni fattori di rischio sembra contrastare con quanto si osserva nell'infarto miocardico. Una parziale spiegazione può essere costituita dal fatto che l'ictus costituisce una realtà eterogenea, che rappresenta tipi patogenetici diversi. Nell'ambito dell'infarto cerebrale i tre principali sottotipi, distinti per i meccanismi patogenetici, riconoscono diverse associazioni con i fattori di rischio,[17, 18] come illustrato dalla Tabella 6:II.

6.3.3 Fattori di rischio per l'emorragia cerebrale

Analogamente all'ictus ischemico e con andamento simile, l'età rappresenta il principale fattore di rischio non modificabile dell'emorragia cerebrale.[19] Fattori razziali determinano differenze nell'incidenza sia delle emorragie intraparenchimali sia delle emorragie subaracnoidee, che risultano più frequenti nelle popolazioni asiatiche, in quelle latino-americane e nei soggetti di origine afro-americana.[20, 21] Le differenze potrebbero essere parzialmente spiegate da fattori socio-culturali e dalla maggiore prevalenza dell'ipertensione arteriosa.[22]

Vi sarebbe una maggiore incidenza dell'emorragia cerebrale nei mesi più freddi e al risveglio. Ciò potrebbe essere spiegato dagli effetti delle basse temperature sulla pressione arteriosa e del risveglio sul tono simpatico.[23]

L'emorragia cerebrale ha come principali fattori di rischio l'ipertensione arteriosa (OR 3,8; IC₉₅ 2,6-5,5 per l'emorragia intraparenchimale e OR 2,4; IC₉₅ 2,0-2,6 per l'emorragia subaracnoidea) e l'eccessivo uso di alcool. Una metanalisi condotta su otto studi caso-controllo ha infatti dimostrato un significativo aumento del rischio di emorragia cerebrale nella categoria di consumo più elevato di alcool (>56 g/die) rispetto alla categoria di consumo ≤56g/die (OR 3,36; IC₉₅ 2,21-5,12); tale associazione non emerge con chiarezza dai dati di tre studi prospettici che però hanno considerato un consumo medio di alcool notevolmente inferiore (pari a 36 g/die) usando i soggetti astemi come categoria di riferimento (RR 1,12; IC₉₅ 0,89-1,41).[20] Il fumo è un fattore di rischio solo per l'emorragia subaracnoidea con OR 2,3 (IC₉₅ 2,2-2,4). Non significativi diabete, uso di contraccettivi, ipercolesterolemia.[24]

Una recente metanalisi sull'uso delle statine nella prevenzione primaria e secondaria dell'ictus, che ha coinvolto un totale di 47·611 soggetti, non ha mostrato relazione tra riduzione dei livelli di colesterolo ed emorragie cerebrali (0,32% di eventi emorragici nei trattati vs 0,36% nei controlli), per una riduzione media dell'LDL pari al 27%, con valore medio di 149 mg/dL.[25] Un recente studio randomizzato su 4·731 pazienti con ictus o TIA e livelli di LDL tra 100 e 190 mg/dL, trattati con alte dosi di atorvastatina con riduzione media dell'LDL pari al 53% e con media nei trattati pari a 73 mg/dL, ha registrato 55 emorragie cerebrali nei trattati rispetto a 33 nei controlli, con hazard ratio pari a 1,66 (IC₉₅ 1,08-2,55).[26] Già in passato studi epidemiologici avevano suggerito una relazione tra bassi livelli di colesterolo e rischio di emorragie cerebrali.[27]

Una metanalisi comprendente 8 studi e 5·727 pazienti indica che il trattamento trombolitico comporta un aumento significativo del rischio di emorragie intracraniche, anche nei 1·311 pazienti trattati con rtPA entro 3 ore (OR: 3,4; IC₉₅ 1,48-7,84).[28] L'aumento di emorragie si associa ad un incremento significativo della mortalità se si considerano tutti gli studi, mentre escludendo i pazienti trattati con streptokinasi ed ASA nello studio MAST I (OR 1,28; IC₉₅ 0,99-1,64), o considerando solo i pazienti trattati con rt-PA (OR 1,13, IC₉₅ 0,86-1,48), l'aumento di mortalità non è statisticamente significativo. Il dato è confermato in un'altra metanalisi di 11 studi comprendente 3·700 pazienti trattati con rt-PA per via venosa o arteriosa o con Ancrod, che ha calcolato una OR per la mortalità pari a 1,07 (IC₉₅ 0,80-1,39), NNH pari a 84. Considerando solo i pazienti trattati entro 3 ore l'OR è 0,98 (IC₉₅ 0,63-1,53).[28, 29]

Nel trattamento dell ictus ischemico acuto la somministrazione di anticoagulanti in fase acuta aumenta il rischio di emorragie intracraniche in modo significativo (OR 2,52; IC₉₅ 1,92-3,30) quantificabile in 9 emorragie in più ogni 1·000 trattati,[30] ma in realtà gli studi considerati non riguardavano trattamenti iniziati molto precocemente. Un recente studio che ha considerato 418 pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante vs antiaggregante entro 3 ore dall'insorgenza di un ictus non lacunare ha confermato un incremento significativo di emorragie cerebrali sintomatiche (6,2% vs 1,4%; P=0,008), senza differenze di mortalità.[31]

Nella prevenzione secondaria dell'ictus di origine arteriosa la terapia anticoagulante provoca un aumento significativo delle emorragie intracraniche e delle emorragie maggiori  (OR 9,02; IC₉₅ 3,9-20,8) solo per i livelli alti di anticoagulazione (INR 3,0-4,5), non per i livelli medi (INR 2,1-3,6) o bassi (INR 1,4-2,8).[32]

Nei pazienti con fibrillazione atriale la terapia anticoagulante non aumenta in modo significativo il rischio di emorragie intracraniche (OR 1,99; IC₉₅ 0,44-9,88), mentre è significativo l'incremento per le emorragie extracraniche maggiori (OR 5,16; IC₉₅ 2,08-12,83), ma con piccole differenze assolute rispetto alla terapia antiaggregante (2,8% vs 0,9% nello studio EAFT).[33]

La terapia anticoagulante, somministrata per diverse indicazioni, aumenta il rischio di emorragie cerebrali e tale aumento è proporzionale all'intensità dell'anticoagulazione, ma nello studio ISCOAT la metà degli episodi emorragici si è osservato per livelli di INR <2. Su 2·745 soggetti sono state osservate 5 emorragie fatali, tutte cerebrali, con una frequenza di 0,25 per 100 pazienti/anno, e 23 emorragie maggiori, delle quali 4 cerebrali (1,1 per 100 pazienti/anno). Il rischio emorragico era più alto nei pazienti con più di 70 anni, ed in quelli con patologia vascolare cerebrale o periferica.[34]

La leucoaraiosi rappresenta un ulteriore fattore di rischio indipendente per emorragie cerebrali nei pazienti in terapia anticoagulante.[25]

I farmaci antiaggreganti somministrati nella fase acuta dell'ictus aumentano in modo marginalmente significativo le emorragie cerebrali (OR 1,23; IC₉₅ 1,00-1,50) pur riducendo in modo significativo la mortalità rispetto ai non trattati. In termini assoluti vi sono 2 emorragie cerebrali in più su 1·000 trattati. Un paragone indiretto tra i diversi agenti antipiastrinici non ha dimostrato differenze tra i diversi agenti valutati (ASA, tienopiridine, associazione tra ASA e dipiridamolo, inibitori delle GP IIb/IIIa), anche se i dati per gli agenti diversi dall'ASA sono così limitati da non essere conclusivi.[36]

È stato dimostrato che le microbleeds, definite come lesioni ipointense del diametro inferiore a 10 mm, visibili alla RM gradient-echo e dovute a depositi di emosiderina, sono frequenti nei pazienti con emorragie cerebrali (68% dei casi) e nei pazienti con leucoaraiosi, lesioni confluenti della sostanza bianca periventricolare, lacune (57% dei casi). Sono correlate quindi a patologia dei piccoli vasi cerebrali ed all'ipertensione cronica. Questo suggerisce che le microbleeds abbiano una eziologia comune alle emorragie cerebrali e che possano rappresentarne degli indicatori di rischio. Inoltre le microbleeds localizzate esclusivamente a livello cortico-sottocorticale sono comuni nell'amiloidosi cerebrale sia sporadica (16%-38% dei casi), che ereditaria (69%), che è la causa più frequente delle emorragie cerebrali lobari, tanto da poterne essere un criterio d'aiuto nella diagnosi clinica. Vi sono dati preliminari che indicano le microblees come fattore di rischio importante per le emorragie cerebrali parenchimali, in particolare nei pazienti ipertesi, con patologia dei piccoli vasi cerebrali o con amiloidosi cerebrale ed in particolare in quelli sottoposti a terapia anticoagulante. Al momento però si ritiene che non vi siano dati sufficienti per non sottoporre a scoagulazione i pazienti con microbleeds, che ne avrebbero l'indicazione.[37]

6.4 Fattori modificabili di rischio ben documentati per l'ictus ischemico

6.4.1 Ipertensione arteriosa

6.4.1.1 Principi generali

L'ipertensione arteriosa è certamente tra i più importanti fattori di rischio modificabili [38 , 39, 40] oggi riconosciuto tale anche per le persone anziane, sia per la dimostrata correlazione tra valori pressori elevati e complicazioni cardiovascolari totali e cerebrovascolari in particolare,[40] sia per la sua elevata prevalenza nella popolazione, ed infine per la disponibilità di efficaci e ben tollerati farmaci antipertensivi che, insieme agli interventi non-farmacologici, sono in grado di ridurre significativamente i valori pressori elevati.[41]

Tra le varie forme di ipertensione arteriosa, soprattutto nell'anziano, particolare rilievo viene oggi accordato alla ipertensione sistolica isolata, prima considerata condizione parafisiologica della senescenza.[42, 43]

Il paziente iperteso è sovente portatore di altri fattori di rischio e la presenza di più fattori di rischio per la malattia aterosclerotica, accentua in maniera esponenziale il rischio delle complicazioni cardiovascolari.[44, 45]

Se si considera che la prevalenza di ipertensione nella popolazione italiana tra 65 e 84 anni è risultata essere superiore al 60% (donne: 67,3%, uomini: 59,4%; dati dello studio ILSA),[46] si può avere un'idea della rilevanza del problema ipertensione come fattore di rischio per ictus.

La prevalenza di ipertensione arteriosa non è cambiata nel tempo. Gli studi Euroaspire I e II hanno infatti rilevato una prevalenza di ipertensione arteriosa in Italia del 57,7% nel biennio 1995-96 e del 56,6% nel 2000-2001 in una popolazione di pazienti ≤70 anni ricoverati per cardiopatia ischemica.[47] Lo studio di Wolf-Mayer et al.[48] ha riportato una prevalenza di ipertensione arteriosa nella popolazione italiana tra i 35 e 74 anni del 44,8% negli uomini e del 30,6% nelle donne. In questo studio, effettuato in 6 paesi europei, negli Stati Uniti e in Canada, la mortalità per ictus era proporzionale alla prevalenza di ipertensione arteriosa. Per quanto riguarda il trattamento, solo il 32% dei soggetti ipertesi in Italia assumeva terapia farmacologia e il 9% aveva valori di pressione arteriosa inferiori a 140/90 mm Hg.[49]

6.4.1.2 Diagnosi di ipertensione arteriosa

La pressione arteriosa è caratterizzata da diversi tipi di variabilità stagionale, diurna ed istantanea, ma è solo quest'ultima che rende relativamente difficile definire i valori pressori di ciascun soggetto o paziente. Nonostante ciò la misurazione della pressione arteriosa col metodo sfigmomanometrico messo a punto da Scipione Riva Rocci nel 1896 è quella oggi comunemente impiegata per definire se un soggetto è normoteso, iperteso od ipoteso, e per indagare gli effetti della terapia, farmacologica e non-farmacologica.

Al fine di poter confrontare tra loro le misurazioni è necessario standardizzare al massimo la tecnica di misurazione ed usare uno sfigmomanometro correttamente funzionante. Per quanto riguarda l'apparecchiatura è importante usare bracciali proporzionali alla dimensione dell'arto e un sistema di gonfiaggio e sgonfiaggio facile a manovrare ed a tenuta. Per quanto concerne il paziente esso deve essere a riposo da almeno 5 minuti, senza avere eseguito attività fisica nel periodo precedente, non avere bevuto caffè, fumato o assunto alcolici ed essere in un ambiente silenzioso, ed a temperatura sui 20-22°C. La pressione arteriosa può essere misurata in posizione clinostatica, seduta od ortostatica e la prima volta va misurata ad entrambi gli arti superiori. Il valore sistolico corrisponde al primo tono e quello diastolico all'ultimo tono di Korotkoff che si apprezzano col fonendoscopio posizionato sull'arteria omerale, al di sotto del bracciale e va misurata almeno due volte, se non vi è una differenza superiore a 5 mm Hg tra le due misurazioni per la sistolica e/o la diastolica.

Le classificazioni della pressione arteriosa più seguite sono quelle del Joint National Committee americano,[50] e del comitato congiunto Società Internazionale dell'Ipertensione - Organizzazione Mondiale della Sanità.[51] Attualmente sono disponibili anche le linee guida della Società Europea dell'Ipertensione-Società Europea di Cardiologia (ESH-ESC).[52] Tutte definiscono un soggetto normoteso quando i valori sistolici sono inferiori a 140 mm Hg e quelli diastolici a 90 mm Hg, se pure con diverse sfumature. Al di sopra di tali valori è sufficiente l'elevazione dell'uno o dell'altro valore per definire un paziente iperteso. In conformità con la definizione data dalle linee guida 2007 ESH-ESC per il trattamento dell'ipertensione, la classificazione del grado di ipertensione viene definita come in Tabella 6:III.[51, 52]

Anche se la misurazione sfigmomanometrica rimane la metodica di riferimento per la diagnosi di ipertensione arteriosa, il monitoraggio pressorio delle 24 ore ha assunto un ruolo sempre più importante nella gestione del paziente iperteso. I valori pressori rilevati dal monitoraggio ambulatoriale, ed in particolare la pressione arteriosa notturna e la pressione differenziale nelle 24 ore, sembrerebbero infatti avere una valenza prognostica superiore rispetto a quelli ottenuti con la tecnica convenzionale, sia nel giovane che nell'anziano.[53, 54]

6.4.1.3 Differenti livelli pressori e rischio di ictus

L'incidenza di ictus è fortemente correlata ai valori di pressione arteriosa, sia sistolica che diastolica. La recente revisione dei dati dello studio di Framingham e i dati provenienti dal Copenhagen City Heart Study dimostrano una maggiore incidenza di ictus nei pazienti ipertesi, sia sisto-diastolici che sistolici isolati. In entrambi questi studi, inoltre, si dimostra che la pressione arteriosa sistolica è un fattore di rischio cerebrovascolare superiore rispetto alla pressione arteriosa diastolica.[42, 55] Negli ultimi anni inoltre la pressione arteriosa differenziale ha assunto maggiore rilevanza come indicatore del rischio cardiovascolare, forse addirittura superiore a quella dei singoli valori di pressione arteriosa sia sistolica che diastolica,[56, 57, 58] probabilmente per la sua stretta correlazione con la rigidità arteriosa. Infatti la pressione differenziale aumenta proporzionalmente alla riduzione della compliance vascolare, per un progressivo aumento della pressione sistolica con riduzione della diastolica. La pressione differenziale quindi non sarebbe un fattore prognostico di per sé, ma un buon indicatore della rigidità dell'albero arterioso.[59]

La relazione tra livelli pressori diversi ed incidenza di ictus è stata riassunta nella metanalisi di MacMahon,[40] che comprende 7 studi osservazionali per un totale di 405·511 individui, di età superiore a 25 anni e senza precedenti noti di ictus, infarto miocardico o diabete mellito alla valutazione basale e che sono stati seguiti mediamente per 10 anni. I valori diastolici basali sono stati suddivisi in 5 raggruppamenti da 10 mm Hg nel campo da <80 a >109 mm Hg. I risultati della metanalisi dimostrano che esiste una stretta correlazione logaritmico-lineare tra i valori medi dei 5 raggruppamenti diastolici ed il rischio di eventi cerebrovascolari totali (senza distinzione del tipo di ictus in ischemico o emorragico) e che il rischio relativo di ictus per determinate differenze dei valori diastolici è simile a tutti i livelli di pressione, entro il campo dei valori studiati (cioè un medesimo aumento di pressione diastolica causa uno stesso incremento delle probabilità di rischio entro tutto il campo valutato da <80 a >109 mmHg). Tuttavia, al di sotto di 76 mm Hg per la pressione diastolica l'incidenza degli ictus è stata molto bassa e pertanto è stato impossibile valutare l'eventuale relazione tra pressione arteriosa ed ictus. Simili risultati sono stati osservati per la pressione sistolica nel campo tra 120 e 175 mm Hg. Una recente metanalisi su circa un milione di persone ha evidenziato che, negli individui tra 40 e 70 anni di età, ogni incremento di 20 mm Hg della pressione sistolica o 10 mm Hg della pressione diastolica raddoppia il rischio di mortalità per ictus nell'intero campo di valori pressori da 115/75 a 185/115 mm Hg.[60]

Da questi dati, anche quando sono stati corretti per l'età, il colesterolo totale ed il fumo, risulta che modeste, ma prolungate, differenze nei valori pressori hanno un marcato effetto sul rischio di ictus: valori inferiori di 5 o 10 mm Hg per la diastolica e di 9 o 18 mm Hg per la sistolica comportano un rischio di ictus inferiore rispettivamente di un terzo o della metà, senza apparenti differenze tra i due sessi, anche se poche donne sono state arruolate in questi studi.

Pertanto l'effetto di incremento o di riduzione dei valori pressori non sembra essere chiaramente diverso tra gli individui definiti "normotesi" e "ipertesi" mentre non sono disponibili dati sufficienti sull'associazione tra pressione arteriosa e tipo di ictus (ischemico od emorragico), essendo spesso gli ictus considerati nella loro totalità. Le uniche eccezioni vengono da studi giapponesi di tipo prospettico osservazionale,[61, 62, 63, 64] che hanno riportato una diretta associazione della pressione arteriosa con entrambi i tipi di ictus, anche se quella con gli ictus emorragici sembra più forte di quella con gli ictus ischemici.

Una recente analisi delle revisioni pubblicate sulla relazione fra pressione arteriosa e ictus comprendenti metanalisi e studi controllati ha dimostrato che l'associazione è consistente nei due sessi, fra le varie aree del mondo, i diversi sottotipi di ictus e per gli eventi fatali o non fatali. L'associazione fra pressione arteriosa e ictus è dipendente dall'età e persiste anche sopra gli 80 anni.[65]

Al contrario pochi dati sono disponibili sulla relazione tra pressione arteriosa e recidiva di ictus in pazienti con un'anamnesi positiva per eventi cerebrovascolari, anche se studi su piccoli numeri di pazienti avevano fatto ipotizzare una relazione tipo õ tra i valori pressori riscontrati al momento dell'ictus e la recidiva di ictus a lungo termine, in particolare nei pazienti con infarto cerebrale.[66, 67] Tuttavia altri studi indicano che la pressione arteriosa si riduce nei pazienti gravemente ammalati dopo un episodio ictale, rendendo difficile riconoscere se il rischio aumentato di ictus nei pazienti con pressione arteriosa più bassa sia dovuto ai valori pressori più bassi oppure agli effetti dell'ictus sulla pressione arteriosa e sulla prognosi.[68] Lo studio inglese UK-TIA su 2·345 pazienti seguiti per 4 anni e con storia precedente di ictus ha evidenziato che il rischio di infarto cerebrale era direttamente e continuamente correlato ai valori di pressione diastolica e sistolica durante il follow-up.[69] In realtà valori diastolici e sistolici più bassi di 5 e di 12 mm Hg rispettivamente erano associati ad un'incidenza di circa un terzo inferiore di recidiva e ictus: l'entità della associazione era pertanto molto simile a quella trovata negli studi sulla incidenza del primo ictus in funzione dei valori pressori.

6.4.2 Cardiopatie

Una quota non trascurabile, fra il 15% e 20%, degli ictus ischemici clinicamente manifesti ha origine cardioembolica.[70] L'incidenza di eventi ischemici cerebrali è tuttavia probabilmente più elevata essendo non trascurabile il numero di episodi clinicamente silenti evidenziati mediante metodiche strumentali (TC, RM). [71]

Gli emboli di origine cardiaca e quelli provenienti dall'aorta prossimale sono costituiti in proporzione variabile da piastrine e fibrina. Il rischio embolico varia in maniera consistente, dallo 0,2% al 6%-7% per anno per 100 pazienti in funzione della condizione predisponente. Nelle condizioni ad "alto rischio" di ictus di origine tromboembolica, p.e. fibrillazione atriale in pazienti con patologia valvolare ovvero portatori di protesi valvolari meccaniche, è indicata una profilassi antitrombotica primaria con anticoagulanti orali a meno che esistano controindicazioni specifiche; in situazione di "basso rischio", p.e. pazienti con fibrillazione atriale parossistica non valvolare di età inferiore a 60 anni, la terapia antitrombotica è da considerare indicata in prevenzione secondaria (Tabella 6:IV).[72]

Nei pazienti affetti da infarto miocardico acuto non complicato l'ictus è un evento raro, mentre può manifestarsi in oltre il 10% dei pazienti con infarto esteso, specie a sede anteriore e/o con trombosi endodoventricolare. Il rischio embolico è particolarmente elevato nei primi 3 mesi dall'evento acuto. Dopo un infarto miocardico l'incidenza di ictus è approssimativamente dell'1%-2% per anno con tendenza a ridursi nel tempo, specie nei pazienti con marcata disfunzione ventricolare sinistra e/o fibrillazione atriale. La persistenza, non rara, di una stratificazione trombotica parietale oltre i 6 mesi dall'evento acuto non sembra invece determinare un più elevato rischio di eventi embolici.

Il rischio è maggiore nel primo mese dopo l'infarto.[73] Nei pazienti con insufficienza cardiaca il rischio di ictus aumenta con il decrescere della frazione di eiezione (FE) e il rischio di mortalità per ictus aumenta in relazione alla gravità della disfunzione ventricolare sinistra e relativamente frequente è l'associazione con la fibrillazione atriale. I risultati di alcuni studi clinici, anche se con diversi limiti metodologici, suggeriscono che la terapia anticoagulante è in grado di ridurre sia gli ictus che la mortalità nei pazienti con FE ridotta.[74]

Il rischio di eventi neurologici in pazienti che vanno incontro a interventi cardiochirurgici varia in relazione alla procedura chirurgica eseguita, alle condizioni generali del paziente e alla eventuale preesistenza di eventi cerebrovascolari. I progressi delle tecniche chirurgiche, p.e. l'introduzione della rivascolarizzazione a cuore battente, di quelle anestesiologiche e di protezione vascolare cerebrale durante interventi in circolazione extracorporea ed arresto di circolo hanno contribuito a ridurre la probabilità di complicanze neurologiche. Ciò nonostante l'incidenza complessiva di ictus mostra una tendenza all'incremento in relazione all'aumento dell'età, che si associa a una più frequente pluridistrettualità della malattia aterosclerotica, e delle comorbosità dei pazienti.[75]

Roach e coll.,[76] nel loro classico lavoro hanno distinto le lesioni neurologiche in due tipi: il tipo I, caratterizzato da lesioni neurologiche focali o da stato di stupore o coma alla dimissione, ed il tipo II (encefalopatia post-chirurgica) che comprende deterioramento cognitivo, agitazione psicomotoria, deficit mnesici o crisi convulsive. Fattori di rischio per gli eventi di tipo I erano la presenza di aterosclerosi dell'aorta prossimale, una storia di precedenti eventi neurologici e un'età avanzata; predittori di rischio di eventi di tipo II erano l'ipertensione arteriosa sistolica al momento del ricovero, la BPCO, il diabete, la presenza di soffi carotidei, una storia di alcolismo e l'età avanzata. La prognosi sia a breve che a lungo termine era significativamente peggiore nei pazienti con eventi di tipo I, cosi come assai più prolungata era la durata complessiva del ricovero ospedaliero.

L'incidenza di ictus in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione miocardica riportata in studi prospettici varia dall'1,5% al 5,2% e, diviene più elevata in interventi sulle valvole o combinati e può raggiungere il 10% in pazienti sottoposti a chirurgia dell'aorta ascendente o dell'arco aortico.[77] La maggior parte (circa l'80%) degli eventi neurologici avviene entro le prime 48 ore dalla fine dell'intervento; quelli tardivi, oltre 7 giorni, sono più frequenti dopo chirurgia valvolare o di impianto di sistemi di assistenza ventricolare. La comparsa di fibrillazione atriale è uno dei meccanismi invocati nella patogenesi delle forme tardive.

La comparsa di un ictus post-operatorio si associa ad una mortalità, sia precoce che a distanza, da 3 a 6 volte più elevata rispetto a quella dei pazienti senza complicanze neurologiche.[78] L'età, la presenza di ipertensione e soprattutto un precedente evento cerebrovascolare sono fattori strettamente correlati con una più elevata incidenza di ictus perioperatorio e sono stati sviluppati modelli che consentono una valutazione preoperatoria di calcolo del rischio. L'impiego preoperatorio di tecniche di neuroimmagine aumenta la probabilità di identificare pazienti a rischio elevato. In uno studio giapponese su 421 candidati ad intervento di rivascolarizzazione, il 50% aveva lesioni ischemiche cerebrali alla RM prima dell'intervento chirurgico, la cui diffusione e gravità correlava con l'incidenza di complicanze neurologiche post-operatorie.[79] L'impiego di tecniche diagnostiche meno costose e più facilmente disponibili, come ad esempio l'eco-color Doppler delle carotidi, può essere utile nella valutazione del rischio neurologico post-operatorio.

La diagnosi di ictus nell'immediato periodo post-operatorio può essere sospettata dalla incapacità del paziente a riprendersi dall'anestesia e/o di eseguire comandi semplici o muovere le estremità. La RM è la tecnica di riferimento per la conferma diagnostica strumentale di ictus perioperatorio per la sua elevata sensibilità e specificità, in particolare se viene impiegata la tecnica di immagine a pesata in diffusione (diffusion-weighted imaging, DWI). Questa consente di rilevare, in soggetti con neuroimmagini pre-operatorie negative, lesioni anche di limitate dimensioni, in qualche caso multiple.[80] Negli studi che hanno valutato l'efficacia della metodica, l'identificazione di nuove lesioni spesso però non si associava alla presenza di deficit neurologici clinicamente evidenti. L'impiego clinico della RM, nonostante la sua sensibilità, è inoltre limitato dalla frequente presenza di elettrodi epicardici temporanei posizionati durante l'intervento, per cui nella routine clinica la scelta diagnostica strumentale spesso ricade sulla tomografia computerizzata (TC). La maggior parte delle lesioni identificate dalla TC sono localizzate in territori vascolari di confine,[81] ad indicare l'importanza dei fenomeni emodinamici nel determinare la comparsa delle lesioni neurologiche focali.

Diversi meccanismi fisiopatologici possono essere responsabili del danno neurologico durante interventi cardiochirurgici: la microembolizzazione, più frequentemente da materiale ateromasico aortico durante o dopo il clampaggio del vaso ma anche come conseguenza della attivazione emostatica della circolazione extracorporea; l'ipoperfusione cerebrale, critica specie in pazienti con malattia aterosclerotica polidistrettuale, o negli ipertesi e diabetici nei quali l'autoregolazione del flusso cerebrale è compromessa e l'eventuale washout di materiale embolico limitato; ed infine la comparsa di fibrillazione atriale. Episodi di fibrillazione atriale complicano oltre il 30% degli interventi di rivascolarizzazione ed una percentuale ancora più elevata si osserva negli interventi di chirurgia valvolare. Ad essa viene attribuito circa 1/4 degli ictus post-operatori ed è stata dimostrata la comparsa di 2,5 episodi di fibrillazione, in media, prima di un evento ischemico cerebrale.[82] La profilassi farmacologica (amiodarone, beta-bloccanti, statine, inibitori recettori AT1) della fibrillazione rappresenta un obiettivo primario nella prevenzione dell'ictus periperatorio. Più sofisticate tecniche di clampaggio aortico e l'impiego di filtri intra-aortici hanno contribuito a ridurre il rischio di embolizzazione.

Non del tutto chiarito è il ruolo della rivascolarizzazione a cuore battente in assenza di circolazione extracorporea nel ridurre il rischio di eventi cerebrovascolari. Uno studio su oltre 16·000 pazienti ha mostrato una riduzione di eventi neurologici nei pazienti trattati a cuore battente (2,5% vs 3,9% nei pazienti rivascolarizzati in circolazione extra-corporea),[78] mentre un recente studio in cui è stata impiegata la RM–DWI non ha mostrato significative differenze fra pazienti trattati in circolazione extracorporea e quelli rivascolarizzati a cuore battente.[83] L'impiego di tecniche di rivascolarizzazione a cuore battente,che utilizzano solo impianti con arteria mammaria, consentendo cosi di evitare la manipolazione dell'aorta, si associano ad un rischio minore, ma non assente, di ictus.[84]

L'encefalopatia, sebbene sia non di rado una manifestazione clinica transitoria e generalmente reversibile – fenomeno che giustifica l'ampia variabilità di incidenza (dall'8% al 32% dei pazienti) riportata nei diversi studi – si associa anch'essa ad una prognosi globalmente peggiore e ad una più prolungata degenza. I meccanismi fisiopatologici dell'encefalopatia sono meno chiari rispetto a quelli delle lesioni neurologiche focali, tuttavia i pochi studi che hanno incluso tecniche di neuroimmagine hanno dimostrato spesso la presenza di una embolizzazione cerebrale multipla, elemento che rende assai probabile che le diverse manifestazioni neurologiche rappresentino un continuum di uno stesso fenomeno vascolare.

In una recente revisione [77] vengono riportate le possibile di diverse strategie di protezione neurologica che possono essere adottate prima (identificazione dei pazienti ad alto rischio, consentendo una corretta programmazione della tecnica chirurgica), durante e dopo l'intervento chirurgico per ridurre il rischio di ictus perioperaorio.

Nella prevenzione primaria degli ictus ischemici di origine cardioembolica l'esame ecocardiografico, ed in particolare l'esame transesofageo (ETE), si è dimostrato di notevole utilità consentendo di identificare potenziali condizioni ad elevato rischio della sede di origine degli emboli a origine cardiogena. Tuttavia, oltre il 40% degli esami transesofagei sono richiesti per la identificazione di una possibile fonte emboligena in pazienti con TIA o ictus, risultando in questo caso essenzialmente uno strumento di prevenzione secondaria.[85]

Cause cardiogene di embolia sistemica evidenziabili con l'esame ecocardiografico sono essenzialmente:

1. masse che migrano/embolizzano (trombi, vegetazioni, neoplasie, frammenti di placche aterosclerotiche);
2. anomale connessioni tra le camere cardiache che consentono un passaggio di emboli dalle sezioni destre al circolo sistemico – embolia paradossa (difetto del setto interatriale, pervietà del forame ovale etc..);
3. condizioni che si ritiene siano associate ad una più elevata propensione alla formazione di trombi (fenomeno di ecocontrasto spontaneo, calcificazione dell'annulus mitralico).

Una trombosi endoventricolare complica non di rado un infarto miocardico acuto, specie gli estesi infarti miocardici anteriori, o una grave miocardiopatia dilatativa primitiva. La metodica transtoracica (ETT) ha una sensibilità compresa fra il 77% ed il 95% nell'identificazione di un trombo intraventricolare specie quando è interessata la regione apicale, sede più frequente della trombosi endoventricolare, che è invece di difficile esplorazione con la ETE. La maggior parte degli emboli cardiogeni deriva da trombosi atriale o, più spesso, dell'auricola sinistra in particolare in pazienti con fibrillazione atriale o stenosi mitralica. In questo caso la ETE consente unadefinizione diagnostica ottimale, mentre per la sua collocazione anatomica posteriore la ETT ha una sensibilità inferiore al 30% ed in particolare non consente la visualizzazione dell'auricola sinistra. L'esame color-Doppler e le tecniche di ecocontrasto durante manovra di Valsalva, che dimostrano il passaggio di sangue dalla'atrio destro a quello sinistro, sono essenziali nella diagnosi di pervietà del forame ovale o di difetto del setto interatriale a confermare il sospetto di un'embolia paradossa.

Condizioni meno frequenti associate ad embolia cardiogena (endocardite infettiva, trombosi di protesi valvolare, tumori cardiaci ed in particolare mixoma atriale, aneurisma del setto interatriale) possono essere agevolmente idenficate dall'ETE, anche se non di rado l'ETT è di per sé già in grado di fornire informazioni diagnostiche.

Un ultimo commento riguarda il fenomeno di ecocontrasto spontaneo: questo è un fenomeno frequente a livello atriale in pazienti con stenosi mitralica e/o marcata dilatazione atriale, meno a livello ventricolare in pazienti con marcata depressione della funzione contrattile, ed è da riferire ad un marcato rallentamento del flusso sanguigno con fenomeni di stasi. Pur essendo stata dimostrata una stretta relazione fra ecocontrasto spontaneo e presenza di trombosi intra-atriale (o auricolare) numerosi studi ne hanno dimostrato il significato di fattore indipendente di rischio tromboembolico.

6.4.3 Fibrillazione atriale

La fibrillazione atriale (FA) è il disturbo del ritmo più frequente dopo le aritmie extrasistoliche. L'incidenza e la prevalenza di FA aumentano con l'età e, dopo i 55 anni, in ogni decade successiva di vita, l'incidenza di FA raddoppia.[86] Questi dati sono confermati dal Framingham Study e dall'analisi dei codici di dimissione degli ospedali in USA che suggeriscono che l'incidenza di FA nella popolazione è in costante aumento, come conseguenza dell'aumento dell'aspettativa di vita.[87]

Nella popolazione generale la prevalenza è intorno allo 0,4% [88] e raggiunge circa il 10% nella popolazione al di sopra di 80 anni. Dal punto di vista clinico si distinguono una forma parossistica, a terminazione spontanea; una forma persistente, di durata superiore a 7 giorni e/o che richiede cardioversione farmacologica o elettrica; ed infine una forma permanente, resistente alla cardioversione.

Utilizzando i lifetime risk methods, che stimano la probabilità di manifestare una malattia prima della morte, Lloyd-Jones e coll.[89] hanno stimato che la probabilità di sviluppare nel tempo una fibrillazione atriale all'età di 40 anni è del 26% negli uomini e del 23% nelle donne.

Nella maggior parte dei casi la FA è associata alla presenza di cardiopatia e la sua prevalenza aumenta in proporzione al grado di compromissione funzionale (4% in pazienti in I classe NYHA, 10%-26% in II classe, 20%-29% in III classe e oltre 50% per pazienti in IV classe). In una percentuale di pazienti variabile dal 5% al 20%, in genere affetti da forme parossistiche, non sono rivelabili segni e/o sintomi di cardiopatia organica per cui si parla di FA "isolata" o lone atrial fibrillation.[90] In letteratura la lone atrial fibrillation è stata variamente definita ma la diagnosi dovrebbe essere riservata a soggetti di età inferiore a 60 anni che non mostrino elementi clinici o strumentali di malattia cardiopolmonare.

Nel Framingham Study la FA non valvolare (FANV) risulta indipendentemente associata ad un rischio di ictus ischemico 5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. Il 20%-25% dei pazienti con ictus ha una FA, spesso di recente insorgenza.[90]

I dati epidemiologici evidenziano che la FA è responsabile dell'85% degli ictus dovuti ad aritmie cardiache e di oltre il 50% delle forme cardiogene in senso lato. Oltre il 50% degli ictus associati a fibrillazione atriale si manifesta in pazienti di età superiore a 75 anni. Nei soggetti di età superiore agli 80 anni, la FA è l'unico fattore in grado di esercitare un effetto indipendente sull'incidenza di ictus, condizionando un rischio attribuibile del 23,5%.[90]

Il rischio di ictus nella FA non è uniforme in tutte le condizioni,[90, 92] ma è più elevato in presenza stenosi mitralica (40%), ipertensione arteriosa (11%-22%), cardiopatia ischemica acuta (11%-18%) e cronica (<2%), cardiomiopatia dilatativa (25%), cardiomiopatia ipertrofica (10%),[34] scompenso cardio-circolatorio (18%) ed infine ipertrofia ventricolare sinistra, diabete mellito ed ipertiroidismo. Un limitato studio retrospettivo sulla popolazione della contea di Olmsted ha mostrato in pazienti con lone atrial fibrillation un'incidenza cumulativa di ictus a 15 anni dell'1,3%.[93] Una prevalenza più elevata è stata riportata nello studio di Framingham, in cui peraltro i criteri impiegati per la definizione di "lone atrial fibrillation" erano molto più elastici.

<è>Schemi di valutazione che possono consentire di identificare i pazienti a più elevato rischio di sviluppare un ictus possono influenzare la strategia terapeutica nella fibrillazione atriale. Gage e coll.[94] hanno confrontato 5 differenti schemi prognostici fra i quali il CHADS₂, derivato dall'analisi dei dati degli studi AFI (Atrial Fibrillation Investigators) e SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation), si è dimostrato in grado di identificare in maniera accurata pazienti a basso, medio ed elevato rischio di sviluppare fibrillazione atriale. CHADS è un acronimo per Congestive heart failure, Hypertension, Age over 75 years, Diabetes and previous Stroke. Ad un pregresso evento cerebrovascolare veniva assegnato un punteggio di 2; 1 punto veniva assegnato a ciascun altro fattore di rischio. Il rischio di ictus in assenza di terapia aumentava di un fattore 1,5 per ogni incremento di 1 punto nel punteggio CHADS₂. Soggetti con punteggio 0 avevano un rischio stimato dell'1,9% di sviluppare un ictus, il rischio incrementava progressivamente con l'aumento del punteggio fino al 18,2% per anno in quelli con un punteggio di 6 (Tabella 6:V).[94]

Dall'analisi dei gruppi di controllo di 5 studi di profilassi dell'ictus nella FANV è stato valutato il rischio relativo associato a specifiche caratteristiche cliniche. Pazienti con precedente ictus o TIA hanno un rischio relativo di recidiva di ictus ischemico 2,5 volte più elevato rispetto alla popolazione generale, rispetto, p.e., all'incremento di rischio di 1,7 volte dei pazienti diabetici.

L'incidenza di embolie sistemiche risulta in alcuni studi inferiore nella FA intermittente o parossistica (2% nella FA parossistica; 5,1% nella FA cronica),[86] mentre lo studio SPAF indica che il rischio annuo di ictus era sostanzialmente identico in pazienti con forme ricorrenti o permanenti (3,2% vs 3,3%).[95] Nello studio AFFIRM, 56 dei 666 decessi erano dovuti a ictus, 32 di origine ischemica 24 emorragica. Non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di ictus nel gruppo di pazienti in cui l'obiettivo clinico era quello del controllo del ritmo rispetto a quello che aveva come obiettivo il solo controllo della frequenza cardiaca.[96] Sebbene il rischio di embolia nel flutter atriale sia più contenuto rispetto a quello della fibrillazione, le linee guida AHA/ACC [11] ritengono sia prudente impiegare una stratificazione del rischio analoga a quella utilizzata per la FA, almeno fino a quando non saranno disponibili evidenze cliniche più concrete.

6.4.4 Fumo di sigaretta

Il rischio relativo per ictus si colloca fra 1,5 e 3 a seconda della quantità di sigarette fumate e degli studi. Per il solo ictus ischemico il rischio relativo si colloca intorno a 2.[98] Il rischio relativo per le emorragie cerebrali è pari a 2,5. Più alto ancora è il rischio di emorragia subaracnoidea.

Il rischio declina dopo la sospensione del fumo. Dati ultrasonografici mostrano un'associazione fra patologia carotidea e fumo.[99]

Uno studio prospettico condotto dal 1951 al 2001 che ha coinvolto 34·439 medici in UK ha confermato un maggior rischio di morte tra i fumatori con una mortalità per malattie cerebrovascolari standardizzata per età di 4,32 per 1000 uomini/anno tra i fumatori e 2,75 tra i non fumatori. L'incidenza aumenta tra i fumatori con l'aumentare del numero di sigarette fumate/die (1-14/die 3,76; 15-24/die 4,35; >25/die 5,23).[100]

Uno studio prospettico recente condotto su 4·729 uomini con follow-up di 20 anni, non ha dimostrato alcuna associazione tra l'esposizione passiva al fumo di sigaretta ed un aumento del rischio di ictus.[101]

6.4.5 Attacchi ischemici transitori

L'ictus ischemico è frequentemente preceduto da un attacco ischemico transitorio (TIA), che, pur non comportando disabilità, rappresenta un campanello d'allarme di rischio vascolare.[102, 103]. Secondo i dati dell'American Heart Association/American Stroke Association i pazienti che presentano un TIA hanno un rischio di ictus valutabile intorno al 4% per anno.[104] Anche a confronto con altre patologie cardiovascolari di rilievo, il TIA rimane di per sé un rilevante fattore di rischio sia per l'ictus che per l'infarto del miocardio. Circa il 15%-30% dei pazienti con ictus ischemico riferisce in anamnesi un pregresso TIA, che nel 17% dei casi può verificarsi nello stesso giorno dell'ictus, nel 9% dei casi nel giorno precedente e nel 43% dei casi entro i 7 giorni precedenti.[103] In presenza di sintomi riferibili a TIA localizzati in territorio silviano il rischio è maggiore rispetto all'ischemia retinica mentre il rischio è quasi del tutto sovrapponibile per i TIA in territorio carotideo e vertebro-basilare.[105] In un recente studio di popolazione è stato riscontrato che il rischio di ictus dopo un TIA è simile a quello di un minor stroke e comunque più elevato di quanto si possa comunemente ritenere. In particolare il rischio è risultato pari all'8,0% (IC₉₅ 2,3-13,7) a 7 giorni, all'11,5% (4,8-18,2) a un mese e al 17,3% (9,3-25,3) a 3 mesi.[106]

Ad oggi, non esistono criteri predittivi di certezza anche se da tempo sono stati identificati taluni elementi che configurano un maggior rischio di ictus nel paziente con TIA. Tra questi sono comunemente considerati l'età maggiore di 60 anni, la durata dei sintomi superiore a 10 minuti, la presenza di deficit motorio, di deficit del linguaggio e di diabete mellito. Tuttavia, anche il sesso maschile, la presenza di una stenosi carotidea di entità ≥70% o la presenza di una placca ulcerata congrua con la sintomatologia si associano ad un elevato rischio di ictus.[107]

Considerato che la prevenzione degli eventi cerebrovascolari nel paziente con TIA è gestita anche da specialisti non neurologi, recentemente per l'identificazione dei pazienti ad alto rischio è stato proposto l'impiego nella pratica clinica di un punteggio denominato ABCD,[108] successivamente migliorato nello ABCD2,[109] che prende sinteticamente in considerazione cinque fattori: età, pressione arteriosa, caratteristiche cliniche, durata dei sintomi e diabete (Age, Blood pressure, Clinical features, Duration of symptoms and Diabetes). Il punteggio si calcola semplicemente:

Punteggi tra 0 e 3 identificano i soggetti a basso rischio (rischio di ictus a 2 giorni=1,0%); punteggi 4-5 identificano soggetti a rischio moderato (rischio a 2 giorni: 4,1%) e punteggi di 6 o 7 identificano soggetti ad alto rischio (rischio a 2 giorni=8,1%).

6.4.6 Stenosi carotidea asintomatica

È documentata una correlazione tra rischio di ictus ischemico e grado di stenosi carotidea in soggetti asintomatici.[110] Il rischio di ictus per una stenosi asintomatica del 70% è di circa il 3% all'anno.[111] In una popolazione non selezionata di età tra 65 e 84 anni è stata rilevata una prevalenza della stenosi >49% nel 5% circa dei casi, mentre una stenosi superiore al 15% era presente nel 17,5%.[112]

Da vari studi emerge il ruolo dello spessore intima-media come fattore predittivo di eventi vascolari. L'aumento di spessore del complesso intima-media della arteria carotide, misurato ecograficamente, era direttamente correlato (P<0,001) con un aumento del rischio di infarto miocardico e di ictus in anziani senza storia di malattia cardiovascolare. Il rischio relativo di infarto miocardico o ictus (aggiustato per sesso e per età) per il quintile con spessore più elevato rispetto al quintile inferiore è 3,87 (IC₉₅ 2,72-5,51); il rischio relativo aggiustato per la presenza dei fattori di rischio tradizionali è 3,15 (IC₉₅ 2,19-4,52).[113] Recentemente è stato confermato un aumento di rischio correlato all'ispessimento intima-media anche in due studi su soggetti sani, con un rischio relativo aggiustato per i possibili confondenti pari rispettivamente a 3,0 (IC₉₅ 1,1-8,3) [114] e 2,30 (IC₉₅ 1,34-3,94).[115]

6.4.7 Diabete mellito

Il diabete è presente nel 3%-5% della popolazione adulta. Studi caso-controllo e indagini prospettiche hanno dimostrato che il rischio di ictus è aumentato da 1,8 a 6 volte nei diabetici rispetto ai non diabetici e tale aumento è indipendente dagli altri maggiori fattori di rischio.[11, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123] Questo effetto è da ricercare verosimilmente nella patologia macro e micro vascolare associata al diabete. I dati di studi randomizzati controllati sull'efficacia di un controllo glicemico ottimale nella riduzione del rischio di ictus sono ancora relativamente pochi e non hanno evidenziato una riduzione statisticamente significativa del rischio,[124, 125] pur riducendosi l'incidenza di altre complicanze vascolari del diabete.[126] Al contrario, una significativa riduzione del rischio di ictus è stata ottenuta in questi stessi pazienti attraverso lo stretto controllo della pressione arteriosa.[127, 128]

6.4.8 Iperomocisteinemia

I livelli plasmatici di omocisteina, che deriva dall'aminoacido essenziale metionina, sono influenzati da fattori genetici che regolano la sintesi di enzimi coinvolti nel suo metabolismo (cistationina b-sintetasi, 5-10 metilentetraidrofolato reduttasi) e dall'apporto dietetico di vitamina B₆, B₁₂ e acido folico.[129] Studi caso-controllo hanno mostrato una forte associazione tra ictus e livelli moderatamente elevati di omocisteina misurati sia in condizioni basali che dopo test da carico con metionina.[130, 131, 132] Inoltre alti livelli di omocisteina aumentano in modo esponenziale il rischio di altri fattori tradizionali di rischio vascolare come ipertensione e fumo.[133] Il British Regional Heart Study ha dimostrato che livelli di omocisteina nel quarto quartile comportavano un rischio relativo per ictus di 4,7 (da 1,1 a 20,0) rispetto a quello del primo quartile.[131] Poiché alti livelli di omocisteina sono sia aterogeni che protrombotici, la relazione con l'ictus è biologicamente plausibile ed è stata dimostrata in un modello animale. Negli studi prospettici di coorte non è stata invece dimostrata una relazione tra livelli elevati di omocisteina ed eventi vascolari (Physicians' Health Study in una serie di 14·916 medici).[134] La riduzione dei livelli basali di omocisteina può essere ottenuta mediante somministrazione di acido folico, vitamina B₆ e vitamina B₁₂ ma non è stato ancora dimostrato che questo intervento terapeutico riduca l'incidenza di ictus.

Merita considerare che nella popolazione italiana vi è un'alta prevalenza della mutazione a carico del gene che codifica la metilentetraidrofolato reduttasi in popolazione adulta e giovanile,[135, 136, 137] associata a termolabilità dell'enzima e più elevato rischio di iperomocisteinemia in caso di ridotta introduzione di folati.

Studi prospettici sull'associazione tra iperomocisteinemia e rischio di malattia vascolare in soggetti sani hanno dato risultati contrastanti. Alfthan ha dimostrato che esistono differenze fra i livelli basali medi di omocisteina in 11 paesi e che esiste una correlazione tra mortalità cardiovascolare ed omocisteina.[138] Probabilmente quindi l'omocisteina è maggiormente correlata al rischio vascolare nei pazienti con coesistenti patologie ad alto rischio.

In uno studio italiano su 775 pazienti con ictus ischemico, i livelli di omocisteina non sono significativamente associati con la gravità o l'esito dell'evento ischemico, ma con il sottotipo di ictus legato alla malattia dei piccoli vasi.[139]

I livelli di omocisteina sono risultati un significativo fattore di rischio predittivo di infarti cerebrali silenti in pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a terapia dialitica.[140]

Nel 2002 sono comparsi in letteratura i risultati di tre metanalisi su studi prospettici che hanno confermato i dati degli studi retrospettivi, dimostrando in modo definitivo l'associazione fra iperomocisteinemia ed aumentato rischio di sviluppare futuri eventi cerebrovascolari di tipo ischemico.

Nella metanalisi di Bautista e coll.,[141] condotta su 14 studi di coorte per un totale di 2·529 casi e 7·305 non-casi (follow-up mediano di 9 anni), il rischio relativo di sviluppare un evento cerebrovascolare in presenza di elevati livelli di omocisteina è risultato pari a 1,33 (IC₉₅ 1,21-1,47), in modo indipendente dalla durata del follow-up e dall'età.

Nel 2005 due metanalisi hanno dimostrato un rapporto causale tra ictus e omocisteina, attraverso una randomizzazione mendeliana basata sul calcolo del rischio stimato ottenuto da studi genotipo-patologia e da quelli fenotipo-patologia. Dall'analisi di 111 studi, questa metanalisi genetica ha identificato un OR per ictus pari a 1,26 (IC₉₅ 1,14-1,40) per la condizione di omozigosi TT versus CC del gene MTHFR C677T. Tale valore non si discosta da quello atteso calcolato dagli studi osservazionali precedenti, riguardanti la differente concentrazione di omocisteina tra gli omozigoti TT e CC (OR 1,20). Tale significatività è rimasta anche per un'analisi multivariata aggiustata per età, etnia e localizzazione geografica. L'aumento del rischio di ictus tra gli individui omozigoti per il gene MTHFR T è, dunque, molto simile a quello rilevato dalle differenze nella concentrazione di omocisteina date da questa variante. Tale concordanza dimostra la relazione causale tra la concentrazione di omocisteina e l'ictus.[142]

Infine, il gruppo di autori dell'Homocysteine Studies Collaboration ha prodotto un'interessante metanalisi [143] in cui è stata calcolata, su studi retrospettivi e prospettici separatamente, la riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari associata ad una diminuzione del 25% (che equivale alla riduzione media ottenibile con la supplementazione a base di acido folico) nei livelli di omocisteina riportati nei singoli lavori. La metanalisi su studi prospettici (8 studi; 463 eventi) ha dimostrato un OR globale pari a 0,77 (IC₉₅ 0,66-0,90) se aggiustato per età e sesso, e pari a 0,81 (IC₉₅ 0,69-0,95) dopo aggiustamento per età, sesso, fumo, pressione sistolica e livelli di colesterolo. La supplementazione vitaminica con acido folico determinerebbe quindi una riduzione di circa il 19% nel rischio di sviluppare un evento cerebrovascolare.

Uno studio italiano ha dimostrato che elevati livelli di omocisteina sono un fattore di rischio indipendente nei pazienti con fibrillazione atriale (OR 6,4; IC₉₅ 3,2-12,4) e che l'iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente di eventi ischemici durante la fibrillazione atriale (OR 2,66; IC₉₅ 1,15-6,2).[144]

Nello studio VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Study) è stata dimostrata una associazione significativa tra i livelli di omocisteina ed il rischio di recidiva di ictus in 3·680 pazienti con un follow-up di 2 anni.[145]

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di due ampi studi, HOPE 2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) e NORVIT (Norwegian Vitamin Trial), di intervento farmacologico con vitamine coinvolte nel mantenimento dei livelli di omocisteina.

Lo studio HOPE 2, su 5·522 pazienti di cui 684 con ictus o TIA, con malattia cardiovascolare o diabete trattati per 5 anni con acido folico (2,5 mg), vitamina B₆ (50 mg) e vitamina B₁₂ (1 mg), ha dimostrato una riduzione relativa del rischio di ictus ischemico del 24%. Tuttavia questo dato è l'unico che dimostra un effetto benefico su un esito clinico, mentre nessun effetto è documentato per la comparsa di cardiopatia ischemica o mortalità.[146] Il basso numero di ictus ischemici rispetto agli eventi coronarici nello studio HOPE 2 deve far interpretare con cautela, questi risultati.

Nessuna riduzione di eventi cardio o cerebrovascolari è stata osservata nello studio NORVIT in cui 3·749 pazienti con infarto miocardio acuto sono stati randomizzati a ricevere 0,8 mg di acido folico, 0,4 mg di vitamina B₁₂ e 40 mg di vitamina B₆, oppure 0,8 mg di acido folico e 0,4 mg di vitamina B₁₂, oppure 40 mg di vitamina B₆, oppure placebo.[147]

Le recenti linee guida dell'American Heart Association [11] riportano che esistono dati insufficienti per raccomandare uno specifico trattamento che ridurrebbe il rischio di un primo evento ischemico cerebrale in pazienti con elevati livelli di omocisteina. Nel frattempo, l'uso di acido folico e di vitamine del gruppo B in pazienti con livelli elevati di omocisteina può essere utile in considerazione della loro sicurezza e del basso costo.

Complessivamente, i risultati di queste metanalisi di studi prospettici, anche se diminuiscono l'entità dell'associazione tra iperomocisteinemia ed ictus ischemico rispetto agli studi retrospettivi in cui probabilmente i fattori confondenti (fumo, pressione arteriosa ed evento acuto) giocano un ruolo importante, confermano l'esistenza di una associazione indipendente e statisticamente significativa.

6.4.9 Ipertrofia ventricolare sinistra

La relazione fra ipertrofia ventricolare sinistra e rischio di ictus è relativamente poco conosciuta.

Lo studio di Framingham ha dimostrato che l'ipertrofia ventricolare sinistra, diagnosticata elettrocardiograficamente, era associata ad una più elevata incidenza di ictus oltre che di mortalità e morbosità per altri eventi cardiovascolari [148] con un rischio relativo di ictus di oltre 5 volte superiore negli uomini e di 6,5 volte nelle donne rispetto ai pazienti con elettrocardiogramma normale. Il rischio relativo di ictus correlato alla presenza di ipertrofia ventricolare sinistra rimaneva aumentato (3 volte rispetto ai pazienti con ECG normale) anche dopo correzione per coesistenti fattori di rischio. Se l'ipertrofia ventricolare sinistra veniva diagnosticata radiologicamente il rischio relativo di ictus risultava, in entrambi i sessi, circa 2 volte più elevato rispetto a quello di pazienti con esame radiologico normale. Kagan e coll. in uno studio condotto su 7·895 uomini di età compresa fra 45 e 68 anni appartenenti alla popolazione giapponese delle isole Hawaii hanno osservato, in un periodo di follow-up di 6 anni, 133 eventi cerebrovascolari di cui 94 ischemici.[149] L'ipertrofia ventricolare sinistra, insieme ad elevati valori pressori, al diabete ed all'età, erano i principali fattori di rischio per eventi cerebrovascolari. Aronow e coll. hanno studiato 410 pazienti ipertesi, 84 di razza nera e 326 di razza bianca, di età superiore a 62 anni.[150] Ad un follow-up compreso fra 6 e 64 mesi un ictus ischemico è stato osservato nel 38% dei pazienti di razza nera e nel 21% di quelli di razza bianca. L'incidenza di eventi ischemici cerebrali era significativamente più elevata, oltre 2 volte, nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra rispetto ai pazienti con massa normale. Il significato prognostico dell'ipertrofia era indipendente dal fatto che la diagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra fosse stata fatta ecocardiograficamente o elettrocardiograficamente.

Nell'ambito dello studio di Framingham, Levy e coll. hanno seguito 524 pazienti con diagnosi elettrocardiografica di ipertrofia ventricolare sinistra in assenza di manifestazioni cliniche di malattie cardiovascolari al momento della prima visita.[151] Al termine dello studio sono stati osservati complessivamente 269 nuovi eventi cardiovascolari; 28 uomini (28/274: 10,2%) e 29 donne (29/250: 11,6%) hanno avuto un episodio ischemico cerebrale o un ictus. Il rischio complessivo di eventi cardiovascolari era più elevato nei pazienti con voltaggi nel quartile superiore al primo esame ECG. La riduzione dei voltaggi o delle alterazioni della ripolarizzazione durante il follow-up era associata ad una riduzione complessiva del rischio cardiovascolare e viceversa un peggioramento del quadro elettrocardiografico comportava un considerevole aumento del rischio di sviluppare nuovi eventi. Nello studio tuttavia non sono forniti ulteriori dettagli sulle modificazioni del rischio di eventi cerebrovascolari in relazione alle modificazioni elettrocardiografiche. Ancora nell'ambito del Framingham, in una valutazione su 447 uomini e 783 donne fra i 60 ed i 90 anni di età seguiti per 8 anni il rapporto fra la massa ventricolare sinistra valutata con ecocardiogramma e l'altezza si è dimostrato un rilevante fattore prognostico. Dopo correzione per età, sesso e per i classici fattori di rischio per ictus veniva rilevato una hazard ratio di circa 1,5 per ogni quartile di incremento di tale rapporto.[152]

Sebbene i risultati dei diversi studi tendano concordemente ad indicare l'ipertrofia ventricolare sinistra come fattore di rischio per eventi cerebrovascolari, Koren e coll. non hanno invece osservato alcuna differenza significativa nel numero di eventi cerebrovascolari fra pazienti con normale massa miocardica e pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra valutata ecocardiograficamente: 7/184 (3,8%) eventi cerebrovascolari nei pazienti con normale massa miocardica vs 4/69 (5,7%) in quelli con ipertrofia ventricolare sinistra, con un solo decesso nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra.[153] Nessuna differenza significativa veniva riportata in rapporto alla diversa risposta geometrica del ventricolo sinistro, anche se la tendenza risultava lievemente più elevata nei pazienti con ipertrofia concentrica.

Lo studio EUROSTROKE ha indicato che l'ipertrofia ventricolare sinistra aumenta di due volte il rischio di ictus (OR 2,1; IC₉₅ 1,3-3,5), in particolare dell'ictus fatale (OR 4,0; IC₉₅ 2,1-7,9). Il rischio è risultato più pronunciato per i fumatori in confronto ai non fumatori (OR 3,5; IC₉₅ 1,5-8,1 vs 1,6; IC₉₅ 0,8-3,1).[154]

In una vasta popolazione di soggetti ipertesi, il rischio di ictus è stato predetto dall'ipertrofia ventricolare sinistra sia all'ECG che all'ecocardiogramma, anche dopo aggiustamento per la pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore.[155]

Un recente lavoro di Devereux e coll.[156] nell'ambito dello studio LIFE (Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension) ha dimostrato che nei pazienti in cui il trattamento antiipertensivo si associava ad una riduzione della massa ventricolare sinistra valutata ecocardiograficamente il rischio di sviluppare un ictus si riduceva significativamente (HR 0,76; IC₉₅ 0,60-0,96; P<0,02) in maniera parallela a quello di andare incontro a infarto miocardico o a morte cardiovascolare. La riduzione del rischio era indipendente dal risultato ottenuto sui valori pressori e dal trattamento farmacologico cui i pazienti erano stati assegnanti. Risultati simili sono stati osservati quando la diagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra era stata formulata anche solo con semplici criteri elettrocardiografici.[157]

6.4.10 Abuso di alcool

L'abuso di alcool aumenta il rischio di ictus cerebrale.[11] I risultati di una recente metanalisi indicano che l'associazione tra consumo di alcool e ictus ischemico ha un andamento a , con apparente effetto protettivo per coloro che consumano meno di 24 g di alcool al giorno e un significativo aumento del rischio per consumi superiori ai 60 grammi giornalieri (RR 1,64; IC₉₅ 1,39-1,93).[158] Per quanto riguarda invece l'ictus emorragico i dati disponibili sono concordi nell'indicare un aumento del rischio nei forti bevitori.[20] L'aumento del rischio è lineare e raggiunge i valori più elevati nei consumatori abituali di più di 60 g/die di alcool.[158] Gli studi di coorte più recenti hanno confermato l'aumento complessivo del rischio di ictus e, in particolare, di ictus emorragico per consumi superiori a 60 g/die, evidenziando un effetto neutro sull'incidenza complessiva e forse un effetto protettivo sull'ictus ischemico per quanto riguarda il consumo lieve-moderato.[159, 160, 161, 162, 163, 164]

L'analisi per tipo di bevanda, peraltro disponibile per un limitato numero di studi, suggerisce un possibile effetto protettivo specifico del vino rispetto ad altre bevande alcoliche, sia negli uomini sia nelle donne.[160, 162, 165]

Per quanto la relazione tra consumo di alcool ed ictus sia complessa per la difficoltà di separare l'effetto dell'alcool da quello di altri componenti delle bevande alcoliche, p.e. i polifenoli, è ipotizzabile che l'aumento del rischio di ictus associato a un elevato consumo sia attribuibile in primis agli effetti negativi dell'alcool su fattori quali ipertensione, cardiomiopatie, disordini della coagulazione, fibrillazione atriale e riduzione del flusso ematico cerebrale.[158] L'eventuale effetto protettivo di un consumo lieve-moderato invece può essere spiegato dall'aumento del colesterolo HDL, dalla riduzione dell'aggregabilità piastrinica e dall'induzione della fibrinolisi.[158] Sebbene gli effetti dell'alcool sul sistema dell'emostasi possano in parte spiegarne l'effetto protettivo nei confronti dell'ictus ischemico, essi possono avere un ruolo altrettanto importante nell'aumentare il rischio di emorragia cerebrale.

In conclusione, i dati disponibili confermano la raccomandazione di limitare il consumo di alcool a non più di 24 g/die (es. due bicchieri di vino) negli uomini e non più di 12 g/die nelle donne (fatta eccezione per la gravidanza e l'allattamento in cui il consumo di alcool è comunque da evitare). L'adozione di tali misure a livello di popolazione potrebbe essere associata a una riduzione importante dell'incidenza di ictus.

6.4.11 Sedentarietà e scarsa attività fisica

La sedentarietà e la scarsa attività fisica sono associate ad un incremento del rischio di ictus, sia ischemico sia emorragico.[166, 167, 168]

6.4.12 Dieta

Una dieta lontana dalle caratteristiche del regime alimentare mediterraneo, cioè povera di frutta, verdura, cereali integrali e pesce, e ad elevato contenuto di sodio, è associata ad un incremento del rischio di ictus, in particolare di ictus ischemico.[11, 169, 170, 171]

6.5 Fattori non completamente documentati

6.5.1 Dislipidemia

Sebbene per lungo tempo il ruolo delle alterazioni lipidemiche sia rimasto indeterminato, l'evidenza fornita dalla maggior parte degli studi prospettici disponibili è a sostegno del valore predittivo indipendente di valori elevati di colesterolemia totale (>7 mmol/L) e ancor più dei bassi livelli di HDL-colesterolo nei riguardi dell'ictus ischemico. Questi dati si riferiscono sia a popolazioni di sesso maschile [172, 173, 174] sia di sesso femminile.[174, 175] Questi stessi ed altri studi hanno mostrato l'esistenza di un maggior rischio di ictus emorragico in relazione a valori di colesterolemia totale particolarmente bassi (cioè inferiori a circa 4 mmol/L).[149, 172, 173, 174] Un consistente numero di studi prospettici ha infine evidenziato l'associazione inversa tra livelli plasmatici di colesterolo-HDL e rischio di ictus ischemico, indipendentemente dalla concentrazione di colesterolo totale e da altri maggiori fattori di rischio: questa evidenza è particolarmente robusta nel sesso maschile,[173, 176, 177, 178] ma è anche presente nel sesso femminile,176,177,178 con maggior rischio di ictus soprattutto per livelli di HDL-colesterolo inferiori nell'uomo a 30-35 mg/dL. L'evidenza disponibile riguardo la relazione indipendente tra trigliceridemia e rischio di ictus è molto meno consistente, probabilmente anche a causa della notevole variabilità intraindividuale della trigliceridemia.

Diversi studi clinici hanno da tempo evidenziato una ridotta l'incidenza di ictus per effetto della somministrazione di statine in individui con precedenti episodi di malattia coronarica.[179, 180] Questo dato è stato confermato più recentemente dai risultati degli studi ASCOT ed HPS ed esteso contestualmente a pazienti ad alto rischio cardiovascolare indipendentemente da un precedente evento.[181, 182, 183] Una recente analisi combinata di nove RCT ha mostrato che il trattamento con statine era in grado di prevenire 9 casi di ictus ogni 1·000 pazienti trattati per cinque anni.[184] Infine, lo studio TNT (Treating to New Targets) ha evidenziato che in pazienti con malattia coronaria stabile ma con bassi valori di LDL-colesterolo (<130 mg/dL) trattati con due diverse dosi di statine, nel gruppo trattato con la dose più alta si otteneva una significativa riduzione di tutti i maggiori eventi vascolari, incluso l'ictus.[185]

Il Medical Research Council/British Heart Foundation [183] e il Nutritional Cholesterol Education Program (NCEP) Program III [186] pongono l'indicazione alla applicazione di misure comportamentali appropriate e alla somministrazione di statine sia in pazienti con malattie cardiovascolari pregresse sia in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare, anche in presenza di LDL-colesterolo nella norma. Le misure comportamentali includono in particolare la riduzione dell'apporto di sodio, di grassi saturi e di colesterolo e la correzione del sovrappeso attraverso il controllo dell'assunzione calorica e l'aumento dell'attività fisica.

6.5.2 Obesità

Esistono al momento posizioni contrastanti rispetto al considerare l'obesità come fattore di rischio ben documentato o ancora non completamente documentato. A favore del considerarlo come documentato sono portati gli ampi studi di coorte, anche prospettici, pubblicati negli ultimi anni. D'altra parte, proprio l'elevata eterogeneità di tali studi, la mancanza di una stima assoluta del rischio associato (nella maggior parte dei casi si riporta la stima per la tendenza, confrontando gli estremi delle classificazioni), la forte interdipendenza con altri fattori di rischio ben documentati (ipertensione, diabete e fibrillazione atriale) nonché con l'ipercolesterolemia,[187, 188, 189, 190] e l'assenza di studi prospettici di reversibilità dell'effetto (disponibili, p.e., per le statine), suggeriscono di mantenere ancora questo fattore di rischio soggetto a valutazione di impatto assoluto (i.e. non completamente documentato).

In linea generale gli studi documentano la presenza di un'associazione diretta tra obesità (definita come IMC ³30 kg/m²) e rischio di ictus totale ed ischemico.[191, 192, 193] Meno evidente è l'associazione tra obesità ed ictus emorragico.[191, 192, 193]

Lo Women Health Study ha dimostrato che il rischio di ictus ischemico (OR 1,72; IC₉₅ 1,30-2,28) e totale (OR 1,50; IC₉₅ 1,16-1,94) aumenta in presenza di obesità, anche se tale effetto è almeno in parte mediato dalla presenza di ipertensione, diabete ed ipercolesterolemia.[191]

Il Physician Health Study ha evidenziato che all'aumentare dell'IMC si associa un aumento progressivo del rischio di ictus ischemico indipendentemente dall'effetto dell'ipertensione, del diabete e della colesterolemia.[193] Altri studi hanno precisato che ad ogni unità di incremento dell'IMC si associano un aumento del 4% del rischio di ictus ischemico e del 6% di ictus emorragico.[194, 195] Nelle donne il dato è più eterogeneo: in alcuni studi è stata evidenziata infatti una correlazione positiva,[192] in altri nessuna associazione.[196, 197, 198]

Numerosi studi però indicano che le misure indicative di adiposità addominale, come la circonferenza addominale e il rapporto tra quest'ultima e la circonferenza bitrocanterica sono associate al rischio di ictus in maniera molto più robusta dell'IMC.[199, 200] A tale proposito va sottolineato che in circa il 90%-95% dei soggetti con IMC ≥30 la circonferenza addominale presenta valori patologici e che l'obesità addominale si associa a maggior rischio cardiometabolico.

6.5.3 Sindrome metabolica

La sindrome metabolica costituisce un importante fattore di rischio per le patologie cardiovascolari su base aterogenetica e per il diabete mellito di tipo 2.[201, 202, 203]
I soggetti affetti da sindrome metabolica vedono aumentare il loro rischio cardiovascolare e di ictus tra 1,5 e 3 volte.[201, 202, 204, 205] In uno studio su 1·045 soggetti affetti da malattia aterosclerotica manifesta, il 22,5% dei quali affetti da ictus, la sindrome metabolica è stata riscontrata nel 43% dei soggetti.[206]

Recenti lavori hanno messo in evidenza l'associazione della sindrome metabolica con l'incidenza di ictus ischemico. [207, 208, 209, 210, 211] Quest'associazione è particolarmente robusta utilizzando i criteri diagnostici dell'NCEP-ATPIII.[207, 212]

6.5.4 Cardiopatie: forame ovale pervio e rischio di embolia paradossa

In pazienti affetti da ictus in assenza di sicuri elementi diagnostici, in particolare se di giovane età, numerosi studi hanno riportato un'aumento della prevalenza di forame ovale pervio (FOP) e aneurisma del setto interatriale (ASI) o di una loro combinazione rispetto a soggetti di controllo di pari età. Il meccanismo patogenetico dell'ictus in presenza di FOP e ASI non risulta del tutto chiaro: oltre all'embolia paradossa vengono invocati la formazione di trombi in situ, specie in caso di ampio ASI, e una più elevata incidenza di fibrillazione atriale. La corretta definizione anatomica è essenziale per stabilire un possibile rapporto di causalità fra FOP e/o ASI e ictus. Ad esempio in un infarto lacunare, la cui patogenesi non è correlata ad un meccanismo embolico, il rilievo di una o di entrambe queste condizione dovrebbe essere considerata come riscontro accidentale. La correlazione dell'esordio dei sintomi con una manovra "simil-Valsalva" e con la presenza di fattori di rischio o evidenza strumentale per trombosi venosa profonda (eco-Doppler venoso arti inferiori) possono essere presupposti patogenetici per ipotizzare un'embolia paradossa. Alcuni autori recentemente hanno studiato i rapporti fra PFO e/o ASI ed ictus cerebrale e fornito alcuni elementi per stabilirne il potenziale ruolo patogenetico ed un'indicazione alla loro correzione. De Castro e coll.[213] hanno studiato 160 soggetti con ictus criptogenetico in cui circa il 50% presentava FOP e/o ASI. In presenza di uno shunt destro-sinistro a riposo in associazione con un'escursione del setto interatriale >6,5 mm il rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era significativamente più alto (12,5%) rispetto ai pazienti che avevano FOP e mobilità del setto <6,5 mm o mobilità >6,5 mm ma shunt solo durante manovra di Valsalva (4,3%). Nei pazienti con ictus criptogenetico senza anomalie del setto il rischio di recidiva a tre anni era del 16,3%. La ipermobilità del setto e la presenza di shunt destro-sinistro in condizioni di riposo erano fattori associati al FOP che si associavano ad un maggiore rischio embolico.

In uno studio osservazionale prospettico condotto su 581 pazienti di età inferiore a 55 anni con ictus di origine sconosciuta e in terapia con ASA 300 mg/die,[214] nei pazienti senza anomalie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% e il rischio di ictus o TIA del 6,2%, non significativamente differente da quello dei pazienti con FOP isolato (2,3% per l'ictus e 5,6% per TIA o ictus). In soggetti con evidenza di solo aneurisma del setto interatriale (ASI) non era stato rilevato alcun evento. La coesistenza di FOP e ASI si associava ad un rischio del 15,2% per l'ictus e del 19,2% per ictus o TIA. La presenza di entrambe le alterazioni era un indicatore predittivo di recidiva (HR 4,17; IC₉₅ 1,47-11,84).

L'importanza dell'associazione fra FOP e ASI nell'individuare pazienti ad elevato rischio di recidiva di eventi cerebrovascolari non è stato confermato dallo studio prospettico multicentrico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study)[215] condotto nell'ambito dello studio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study).[216] Lo studio ha incluso 630 pazienti con ictus – di cui 265 di origine sconosciuta – di età compresa fra 30 e 85 anni, randomizzati ad ASA 325 mg o warfarin (INR 1,4-2,8) e sottoposti ad ecocardiografia transesofagea. Oltre il 30% dei pazienti aveva una causa nota di ictus. L'endpoint primario composito recidiva di ictus o morte non era significativamente differente nei pazienti con FOP, indipendentemente dalle sue dimensioni, sia nell'intera popolazione studiata (14,8% vs 12,7%) che nel sottogruppo con ictus criptogenetico (14,3% vs 12,7%). L'associazione con ASI, secondo i risultati di questo studio, non modificava il rischio di ictus in pazienti portatori di FOP.

I due studi peraltro presentavano notevoli differenze: i pazienti del PICSS erano di età più avanzata, con una prevalenza di almeno 4 volte superiore di fattori di rischio quali ipertensione e diabete. Inoltre nel 30% dei pazienti con PFO vi era una causa nota di ictus non correlata con il difetto settale.

Il Doppler transcranico può risultare di una qualche utilità nel valutare il rischio di eventi embolici in pazienti con pervietà del forame ovale. In uno studio con follow-up di circa 2 anni condotto su 59 giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a FOP, l'unica variabile indipendente predittiva di recidive di ischemia cerebrale (TIA o ictus) è risultata l'entità dello shunt. Misurando con Doppler transcranico il numero di bolle, solo i casi con >10 bolle nei vasi cerebrali aveva un rischio significativo di recidiva (8,2% per anno; OR 17,1; IC₉₅ 2,1-75,2; P=0,0012) in confronto a <10 bolle (0,66% per anno).[217]

Considerando i dati non concordi della letteratura si può affermare che la presenza di FOP in pazienti con ictus criptogenetico aumenta il rischio di recidiva se in associazione con ASI, se è presente shunt a riposo, se l'entità dello shunt a livello cerebrale è >10 bolle, se nell'anamnesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli, se l'età è >65 anni.

6.5.5 Placche dell'arco aortico

Il miglioramento delle tecniche di diagnostica per immagini ha consentito, in tempi recenti, una miglior definizione anatomo-clinica della patologia dell'aorta toracica. Accanto a condizioni ben note quali la dissecazione aortica e gli aneurismi arteriosclerotici, sono state recentemente descritte quali entità nosologiche a sé stanti l'aterosclerosi dell'arco aortico, l'emorragia aortica intramurale, e le ulcere penetranti, cause significative di morbosità e mortalità attraverso meccanismi patogenetici indipendenti. Le placche aterosclerotiche sono state di recente identificate come un fattore di rischio indipendente per la comparsa di ictus embolico.

Negli ultimi anni, è stato dimostrato un possibile nesso di causalità tra l'aterosclerosi dell'arco aortico distale e l'insorgenza di ictus embolico.[218, 219, 220]

Karalis e coll. per primi hanno dimostrato una correlazione tra il grado di gravità delle lesioni aortiche, la presenza di componenti mobili della placca e l'embolizzazione cerebrale.[221] Questi autori analizzando i dati di 556 pazienti sottoposti a ecocardiografia transesofagea (ETE) hanno evidenziato una storia di embolizzazione in 8 degli 11 pazienti (73%) portatori di placche mobili contro 3 soli dei 25 pazienti (12%) con placche non mobili.

Altri hanno dimostrato che la prevalenza di placche ulcerate dell'arco aortico aumenta con l'età ed è, in modo indipendente, associata all'ictus di eziologia sconosciuta.[222] In circa il 60% dei pazienti con ictus di età superiore a 60 anni, questi autori hanno dimostrato, mediante ETE, la presenza di placche localizzate prossimalmente all'ostio dell'arteria succlavia sinistra. Tuttavia tale associazione risultava essere particolarmente significativa quando lo spessore della placca superava i 4 mm.[223]

Altri studi [224, 225] e una revisione [226] hanno confermato il possibile ruolo dell'ateromasia aortica come fattore di rischio per l'ictus ischemico.

6.5.6 Uso di contraccettivi orali

L'uso dei contraccettivi orali è correlato soprattutto alle forme ischemiche nelle donne dopo i 35 anni, fumatrici e con pregressa storia d'ipertensione (in queste ultime, rischio relativo fino a 10,6); sembra inoltre particolarmente elevato con i contraccettivi ad alto contenuto di estrogeni.[227]

Un notevole incremento nell'incidenza di accidenti cerebrovascolari, in particolare di ictus a patogenesi tromboembolica, è stato riportato in relazione all'uso di contraccettivi orali con dosaggio di estrogeni >50 mg.[228]

Nel 1996 [229] e nel 1997,[230] ampi studi caso-controllo non hanno messo in evidenza un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano contraccettivi orali a basso dosaggio estrogenico, ma il rischio aumentava di oltre tre volte in donne fumatrici.

Negli ultimi anni sono state pubblicate due metanalisi con la revisione rispettivamente di 16 e 14 studi. Nella prima [16]16 i contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni si associavano all'ictus ischemico con rischio relativo di 1,93 (IC₉₅ 1,35-2,74), dopo correzione per ipertensione e fumo di sigaretta. Nella seconda e più recente metanalisi [231] il rischio di ictus ischemico risulta significativamente aumentato sia per i contraccettivi orali di seconda generazione (OR 2,54; IC₉₅ 1,96-3,28), sia per quelli di terza (OR 2,03; IC₉₅ 1,15-3,57).

Un lieve incremento del rischio di ictus emorragico è stato rilevato in donne di età superiore ai 35 anni.[232]

Uno studio su 203 donne con ictus ischemico e 925 controlli ha indicato che il rischio di ictus associato ad uso di contraccettivi orali è pari a 2,3 (IC₉₅ 1,6-3,3). Il rischio non varia significativamente considerando i contraccettivi di prima, seconda (contenenti levonorgestrel) e di terza generazione (contenenti desogestrel o gestodene).[233] Contraccettivi orali con dosaggio di estrogeni <50 mcg di seconda e terza generazione aumentano il rischio di ictus ischemico, anche se questo appare meno evidente in donne sane e con l'assunzione a fini contraccettivi per periodi temporali ristretti.

In conclusione, dai dati della letteratura emerge che l'aumento del rischio di ictus nelle donne in età riproduttiva è basso in relazione alla bassa incidenza di tale patologia in questa fascia di età. I contraccettivi orali aumentano il rischio per gli eventi cerebrovascolari, anche se il modesto incremento di tale rischio in questi soggetti può essere ridotto controllando gli altri fattori quali l'ipertensione arteriosa ed il fumo di sigaretta, in particolare nelle donne oltre i 35 anni.

6.5.7 Terapia ormonale sostitutiva

Una recente metanalisi condotta sulla revisione di 28 studi per un totale di 39·769 soggetti ha indagato l'associazione tra la terapia ormonale sostitutiva ed il rischio di ictus.[234] Oltre a non riscontrare alcuna relazione con un possibile effetto protettivo, l'analisi ha evidenziato una associazione con un incremento di oltre il 29% di rischio di ictus nei soggetti in terapia ormonale sostitutiva. In particolare, si è osservato un aumento significativo del rischio per gli ictus totali (OR 1,29; IC₉₅ 1,13-1,47) e per gli ictus ischemici (OR 1,29; IC₉₅ 1,06-1,56), ma non per gli ictus emorragici o per i TIA. Oltre a ciò, la metanalisi ha permesso di evidenziare un aumento significativo del rischio di ictus fatale o con peggiore prognosi (OR 1,56; IC₉₅ 1,11-2,20). In tal senso, quindi, la gravità di un ictus è aumentata dalla terapia ormonale sostitutiva, come dimostrato dal fatto che la frequenza di un esito peggiore è di circa il 56% più elevato nella popolazione avente un ictus ed in terapia ormonale sostitutiva, rispetto quella non esposta a tale terapia.

6.5.8 Lipoproteina (a)

I livelli plasmatici di lipoproteina (a) (Lp[a]) sono, almeno in parte, geneticamente determinati e al locus per l'apo(a) è attribuito il 40-73% della variabilità dei livelli ematici di Lp(a). I livelli plasmatici di Lp(a) sono più elevati nelle donne in menopausa e la somministrazione di estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva è in grado di ridurli in modo significativo.[235] La lipoproteina (a) è risultata un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica. Vari studi caso-controllo sono risultati positivi, specialmente in pazienti con malattia cerebrovascolare giovanile.[236]

In uno studio prospettico su 5·888 soggetti di età superiore a 65 anni senza malattia vascolare, livelli di lipoproteina (a) nel quinto quintile (>8,2 mg/dL) sono risultati associati, ad un follow-up di 7,4 anni, con un aumento del rischio di ictus di circa 3 volte negli uomini (RR 2,92; IC₉₅ 1,53-5,57) ma non nelle donne secondo analisi multivariata aggiustata per età, sesso e fattori di rischio cardiovascolari.[237]

Nell'ambito dello studio di coorte ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), che ha arruolato 14·221 soggetti apparentemente sani seguiti per 13,5 anni, in cui si sono verificati 496 ictus ischemici, livelli di Lp(a) ≥30 mg/dL sono risultati significativamente associati ad una più alta incidenza di ictus ischemico nelle donne sia nere che bianche, ma non negli uomini (dopo correzione per fattori di rischio classici, terapia ormonale sostitutiva, fibrinogeno e fattore von Willebrand, il RR per valori di Lp(a) ≥30 mg/dl era 1,84; IC₉₅ 1,05-3,07 nelle donne nere; 1,72; IC₉₅ 0,86-3,48 negli uomini neri; 2,42; IC₉₅ 1,30-4,53 nelle donne bianche e 1,18; IC₉₅ 0,47-2,90 negli uomini bianchi).[239]

6.5.9 Anticorpi antifosfolipidi

Vari studi hanno dimostrato un'alta prevalenza di lupus anticoagulant e anticorpi anticardiolipina in soggetti colpiti da ictus,[239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246] sia nei giovani che nelle altre classi di età, ma i pazienti con ictus ed anticorpi antifosfolipidi sono più giovani della media della popolazione con ictus.[247]

Uno studio caso controllo, dopo la correzione per gli altri principali fattori di rischio, ha stimato che il rischio relativo di ictus nelle donne giovani con immunoreattività per anticorpi anticardiolipina di qualunque isotipo o per lupus anticoagulant era pari a 1,87 (IC₉₅ 1,24-2,83; P=0,0027).[248]

Nel 1999 uno studio caso-controllo su oltre 500 pazienti con ictus, di età media di 70 anni, ha dimostrato che gli anticorpi anticardiolipina rappresentano un fattore di rischio indipendente per ictus e che la loro presenza comporta un rischio relativo per ictus 4 volte superiore a quello della popolazione generale.[249] Lo studio MONICA, [250] su un numero inferiore di pazienti (120), ha confermato la associazione fra ictus e anticorpi anticardiolipina che in questo studio non costituiscono però un fattore di rischio indipendente. Diversamente dai pazienti giovani, i pazienti anziano con 10 o più unità aCL GPL e negativi per la glicoproteina I anti-beta2, non sembrano avere un rischio più elevato di eventi vascolari.

Un recente studio prospettico originato dallo studio Framingham, condotto su 2·712 donne e 2·262 uomini con follow-up di 11 anni, dopo analisi multivariata aggiustata per diversi fattori di rischio, ha identificato che la presenza di anticorpi anticardiolipina è associata ad un aumento del rischio di ictus o TIA nelle donne (HR: 2,6), ma non negli uomini (HR: 1,3). In tal senso elevati livelli di questi anticorpi sono fattore di rischio predittivi per futuri eventi cerebrovascolari ischemici nelle donne.[251]

Lo studio prospettico di coorte APASS non ha dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici ad un follow-up di 2 anni in rapporto alla presenza di anticorpi antifosfolipidi nei pazienti trattati con warfarin (RR 0,99) o ASA (RR 0,94). La frequenza di eventi è stata infatti di 22,2% nei pazienti con positività per anticorpi e 21,8% in quelli senza.[252]

D'altra parte è necessario sottolineare come non vi sia ancora una standardizzazione dei test impiegati né dei livelli soglia da utilizzare in clinica.

Si può aggiungere che gli infarti cerebrali associati a positività degli anticorpi antifosfolipidi sono solitamente multipli e minori, e si osservano più frequentemente in pazienti giovani e con fattori di rischio "classici" per vasculopatia.[253]

6.5.10 Fattori dell'emostasi

Recenti studi hanno evidenziato un'associazione fra mutazioni genetiche a carico di alcuni fattori dell'emostasi ed aumentato rischio di sviluppo di eventi cerebrovascolari di origine ischemica. Esistono evidenze dell'associazione tra elevati livelli di fibrinogeno e la presenza di polimorfismi del gene codificante la catena b del fibrinogeno (polimorfismo G/A-455 e polimorfismo G/A del fibrinogeno Bbeta 448).[254, 255] È stata inoltre documentata una interazione significativa fra il polimorfismo Thr312Ala del gene codificante la catena alfa del fibrinogeno e la fibrillazione atriale in relazione alla mortalità post-ictus ischemico. I pazienti con fibrillazione atriale e portatori dell'allele mutato A del polimorfismo Thr312Ala mostrano una ridotta sopravvivenza.[256] In pazienti di età inferiore ai 50 anni è discusso come fattore di rischio per ictus ischemico il polimorfismo G20210A a carico del gene della protrombina, per la discordanza dei risultati degli studi finora effettuati. Più sicuro il suo ruolo negli ictus infantili e nelle trombosi venose cerebrali.[257] Il genotipo eterozigote è associato con un aumento di 3,8 volte del rischio per ischemia cerebrale. Il polimorfismo PlA2 nel gene che codifica la glicoproteina IIb/IIIa piastrinica, un recettore di membrana per il fibrinogeno ed il fattore di von Willebrand, è un fattore di rischio "aggiuntivo" solo in donne di razza bianca.[258] Altre varianti genetiche delle glicoproteine piastriniche, come la variante 807T della glicoproteina Ia, l'allele Met145 della glicoproteina Ibalfa e l'omozigosi dell'allele Ser 843 della glicoproteina IIb, sono risultate associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico solo nelle giovani donne con altri fattori di rischio cardiovascolare.[259]

Infine la mutazione Leiden del fattore V, responsabile per il 90% dei casi della resistenza alla proteina C attivata, è il più frequente difetto congenito della coagulazione associato a trombosi venosa cerebrale.[260]

Studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato il ruolo di elevati livelli di fibrinogeno quale fattore di rischio di ictus sia in soggetti clinicamente sani che in pazienti con precedenti eventi ischemici.[261, 262, 263] I livelli di fibrinogeno risultano anche associati, prospetticamente, sia alla progressione delle stenosi carotidee che al rischio di ictus ricorrente. I probabili meccanismi attraverso cui il fibrinogeno rappresenta un fattore di rischio per ictus sono gli effetti sulla viscosità, sulle piastrine, e sull'aterogenesi per la deposizione di fibrina.

Nell'ambito del Physicians' Health Study è stata riscontrata una relazione tra l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA antigene) ed il rischio di un primo episodio di ictus ischemico in uomini tra i 40 e gli 84 anni.[264] L'apparente paradosso di un'associazione tra l'ictus ischemico ed i livelli plasmatici di un fattore associato con la fibrinolisi dipende dal fatto che solo una piccola quota di tPA plasmatico è in circolo in forma libera attiva, mentre la maggior parte circola come complesso inattivo legato all'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1).[265] Elevati livelli di tPA antigene riflettono quindi un'alterazione della fibrinolisi, principalmente dovuta a livelli elevati di PAI-1.

Alti livelli di PAI-1 sono stati riportati in pazienti con infarto cerebrale.[266] Nello studio di Kitava condotto su una popolazione apparentemente indenne da ictus e cardiopatia ischemica, sono stati documentati livelli molto bassi di PAI-1 sia negli uomini che nelle donne.[267]

6.5.11 Infezioni

Le infezioni acute e croniche possono contribuire all'insorgenza di un ictus. In passato alcuni studi hanno dimostrato che un episodio infettivo di recente insorgenza è un fattore di rischio per ictus ischemico.[268, 269] Attualmente le maggiori evidenze scientifiche mostrano che bronchiti croniche ed infezioni croniche atipiche delle vie respiratorie (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila),[270, 271] infezioni croniche e possibili riacutizzazioni con agenti quali Helicobacter pylori, Cytomegalovirus e parodontiti possono essere associate all'aumento del rischio per eventi ischemici cerebrovascolari. Tale rischio aumenterebbe con l'incremento del numero degli agenti patogeni implicati.

In un ampio studio osservazionale su 140·000 soggetti si è osservata una riduzione del rischio di ospedalizzazione per ictus tra il 16% ed il 23% in coloro che erano stati sottoposti a vaccinazione antiinfluenzale.[272] In un ulteriore studio retrospettivo caso-controllo con 740 pazienti, la vaccinazione antiinfluenzale è risultata protettiva nei confronti dell'insorgenza di ictus ischemico (OR 0,46; IC₉₅ 0,28-0,77).[273] Per tali motivi, sebbene in assenza di una dimostrata ed ampia significatività del ruolo protettivo della vaccinazione, i soggetti con storia di ictus o con rischio aumentato per malattie cerebrovascolari dovrebbero essere vaccinati contro l'influenza.[274, 275, 276]

Anche la sifilide, la tubercolosi e l'infezione da HIV possono predisporre ad ictus cerebrale.

6.5.12 Uso di droghe

I dati epidemiologici relativi all'incidenza di ictus nei consumatori di droghe sono scarsi. Le segnalazioni hanno carattere sporadico come serie di casi o case report. Tuttavia sembra possibile che l'uso di droghe si associ ad un aumento di rischio. In particolare, l'uso di cocaina può favorire l'insorgenza sia di emorragie (soprattutto con abuso continuo) [277] che di ischemie cerebrali. Benché in misura minore anche altre droghe, quali amfetamina, eroina, LSD, PCP (fenciclidina), e marijuana sono state associate alla comparsa di ictus.[11]

6.5.13 Emicrania

La relazione tra emicrania ed ictus (vedi anche § 17.3.13) è stata affrontata da diversi studi caso-controllo e da alcuni studi di coorte. [278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287] Una recente metanalisi degli studi pubblicati (11 studi caso-controllo e 3 studi di coorte) ha evidenziato che vi sono forti evidenze a favore del fatto che l'emicrania sia un fattore di rischio per ictus ischemico (RR 2,16; IC₉₅ 1,89-2,48). Il rischio risulta aumentato sia per l'emicrania con aura (RR 2,27; IC₉₅ 1,61-3,19) che per l'emicrania senz'aura (RR 1,83; IC₉₅ 1,06-3,15), ed è più elevato nelle donne con uso di contraccettivi orali (RR 8,72; IC₉₅ 5,05-15,05). In alcuni studi il rischio sarebbe limitato ai soggetti con emicrania con aura. Secondo altri studi la relazione tra emicrania ed ictus sarebbe ristretta ai soggetti di età inferiore ai 45 anni o ai 35 anni, ma 2 ampi studi di coorte, riportano un aumento del rischio in tutte le età. Alcuni studi hanno riportato un aumento di rischio anche per l'ictus emorragico, non confermato da altri.[286, 287, 288]

La correlazione tra emicrania ed ictus è stata attribuita alla coesistenza di altre patologie cardiovascolari quali prolasso della mitrale, anomalie del setto interatriale, dissecazione arteriosa, anticorpi antifosfolipidi nel sangue, iperomocisteinemia, ma al riguardo mancano studi metodologicamente adeguati.[289, 290, 291, 292, 293]

6.5.14 Sindrome delle apnee ostruttive del sonno

La sindrome della apnee morfeiche (OSAS) è un disturbo che colpisce circa il 4% della popolazione generale di media età, raggiungendo valori molto più elevati nella popolazione sopra i 60 anni (>20%).[294] Essa è caratterizzata dalla presenza di ripetitivi e periodici episodi di ostruzione delle alte vie aeree in corso di sonno, che si accompagnano a desaturazioni di ossigeno e a variazioni continue della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. A causa della notevole frammentazione del sonno conseguente al disturbo, i pazienti affetti da OSAS possono presentare una eccessiva sonnolenza diurna, talvolta sottostimata, come unico sintomo della malattia.[295]

Sembra probabile che tale patologia costituisca un fattore indipendente di rischio per lo sviluppo di ipertensione arteriosa,[295, 296] per patologie cardiovascolari,[297] ed in particolare per l'occorrenza di ictus e di morte improvvisa.[298] Nei pazienti con ictus acuto la prevalenza dell'OSAS appare intorno al 60%.[299, 300] Studi condotti con indagini polisonnografiche durante la fase acuta dell'ictus hanno evidenziato che le apnee non sono una conseguenza neurologica dell'evento ischemico o emorragico in quanto esse sono prevalentemente di tipo ostruttivo, e non centrale o del tipo Cheyne-Stokes;[301] inoltre il loro numero, la durata e le desaturazioni associate non appaiono influenzate dal tipo di evento, TIA o ictus, né dalla sua localizzazione (sovra- o sotto-tentoriale).[302, 303] La presenza di un indice di apnee-ipopnee/ora superiore a 30 durante la fase acuta dell'ictus appare associata ad una ridotta caduta dei valori pressori durante il sonno notturno (non dipping status).[304]

Durante la fase di riabilitazione dell'ictus è stato osservato che la presenza di OSAS determina una più lunga ospedalizzazione e un ridotto esito funzionale indipendentemente dalla gravità dell'ictus stesso.[305] Il trattamento con C-PAP (Continuous Positive Air Pressure) svolge un ruolo protettivo nel ridurre significativamente l'occorrenza di nuovi eventi cerebro-vascolari in soggetti con pregresso ictus. [306] L'individuazione di pazienti affetti da OSAS in una Stroke Unit diventa quindi particolarmente importante per instaurare un trattamento adeguato e per prevenire l'occorrenza di ulteriori attacchi cerebrovascolari.

La contemporanea presenza di OSAS e forame ovale pervio potrebbe costituire un rischio aggiuntivo importante per lo sviluppo di un ictus. La presenza di OSAS esalterebbe enormemente la quantità di microembolizzazioni, specialmente notturne, in relazione alle apnee.

L'individuazione precoce della presenza di OSAS può essere rilevante già nella fase acuta dell'ictus. In casi particolari, in assenza di plausibili meccanismi ed in presenza di apnee gravi e frequenti, è stato infatti ipotizzato che la desaturazione che si verifica nel corso di episodi ripetuti e prolungati di apnea-ipopnea possa essa stessa rappresentare la causa dell'ischemia cerebrale.[307]

6.5.15 Inquinamento atmosferico

Negli ultimi anni alcuni studi hanno evidenziato una correlazione diretta tra l'incidenza di ictus ischemico e i livelli di inquinanti atmosferici. Oltre a tale correlazione, in passato uno studio [308] aveva permesso di sottolineare che tali elementi inquinanti, se superiori ai limiti di norma, si associano ad un aumento di mortalità. Gli inquinanti atmosferici più rappresentativi sarebbero NO₂ e PM₁₀, anche se CO, O₃ e SO₂ giocano un ruolo importante.

L'effetto degli inquinanti atmosferici, tuttavia, deve essere rapportato e corretto per le variabili climatologiche ed in particolare, così come evidenziato da alcuni studi,[309, 310] sembrano più significative le temperature più alte e la minor umidità relativa.

6.6 Fattori di rischio non modificabili

L'età, il sesso, le caratteristiche razziali ed etniche, come pure l'ereditarietà, sono stati individuati come indicatori specifici di rischio per ictus. Tali fattori non sono, ovviamente, modificabili, tuttavia essi individuano specifici soggetti ad elevato rischio e rendono quindi possibile intraprendere appropriati ed efficaci provvedimenti relativi al trattamento di quegli altri fattori di rischio che, invece, possono essere modificati.

6.6.1 Età

L'età rappresenta il fattore più importante, visto che l'incidenza di ictus aumenta drasticamente soprattutto dopo i 65 anni.[38, 311, 312] L'ictus è quindi una patologia particolarmente significativa nella popolazione anziana.

L'età è il singolo più importante fattore di rischio per ictus. Dopo i 55 anni il rischio di ictus raddoppia al passare di ogni periodo di 10 anni, per entrambi i sessi. A 80 anni il rischio è 30 volte maggiore rispetto a quello corso a 50 anni.[313, 314]

6.6.2 Sesso

I maschi mostrano un tasso di incidenza di 1,25 rispetto alle donne, ma poiché queste sopravvivono più a lungo, la mortalità annua per ictus vede prevalere il sesso femminile.

6.6.3 Genetica e ictus

Fra i fattori di rischio emergenti un ruolo importante è giocato dalla genetica. Una storia familiare positiva per malattia cerebrovascolare è spesso considerata un fattore di rischio per ictus. Esistono tre tipi di studi di epidemiologia genetica volti a valutare l'associazione fra storia familiare e insorgenza di ictus: studi di popolazione, studi familiari e studi su gemelli. Negli ultimi anni studi familiari hanno dimostrato un significativo contributo genetico all'ictus ischemico,[315] e i tassi di concordanza negli studi su gemelli, che danno una stima affidabile di ereditarietà, sono assai più elevati nei gemelli monocoriali che in quelli bicoriali.

Una storia familiare di ictus non risulta essere tuttavia un fattore predittivo di rischio di ictus ischemico dopo TIA. Questo è il risultato di uno studio condotto su 757 pazienti (follow-up 5·515 anni paziente) con TIA recente e senza storia di un ictus nei due anni precedenti, reclutati nell'ambito dell'Oxfordshire Community Project (OCSP) e dell'Oxford Vascular Study (OXVASC).[316]

Esiste una predisposizione ereditaria anche all'ictus emorragico, in particolare agli aneurismi intracranici e all'emorragia subaracnoidea. I familiari di individui con aneurismi cerebrali hanno una prevalenza maggiore di essi rispetto a soggetti di controllo.[317] Inoltre soggetti con aneurisma intracerebrale che hanno familiari con emorragia subaracnoidea hanno un'aumentato rischio di tale emorragia rispetto a soggetti con aneurisma senza familiarità per emorragia subaracnoidea.[318]

Il ruolo dei fattori genetici nell'ictus cerebrale può essere diretto o mediato. Nel primo caso alterazioni genetiche possono essere di per sé legate all'insorgenza dell'ictus, nell'altro i geni possono contribuire all'ictus attraverso fattori di rischio classici o nuovi. Negli ultimi anni questo capitolo ha avuto notevole sviluppo ma le applicazioni cliniche sono ancora limitate.[319] In pratica vanno distinti i disordini monogenici che causano l'ictus dalla predisposizione poligenica e multifattoriale all'ictus.

Si conoscono almeno 50 condizioni monogeniche correlate all'ictus. Sono rare condizioni in cui il gene conferisce un alto rischio di malattia al portatore della mutazione. Fra questi geni vanno ricordati quelli alla base delle angiopatie amiloidi autosomiche dominanti (geni APP, CST3 e BRI) e della CADASIL (arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia; gene NOTCH 3). In tali situazioni sono già disponibili strumenti per la diagnosi molecolare e counselling genetico per la pratica clinica. Ulteriori studi invece sono necessari per precisare meglio le vie che legano genotipo e fenotipo e per sviluppare approcci terapeutici. I pazienti in cui sospettare una di queste forme e dunque potenziali candidati ad uno screening genetico sono pazienti con ictus in età giovanile con assenza dei fattori di rischio classici e con storia familiare importante.[319]

Per quanto riguarda invece l'ictus comune esiste un'alta prevalenza ed una eterogeneità fenotipica e genetica. Numerosi alleli che conferiscono un basso rischio di malattia si combinano con effetti additivi e/o moltiplicativi assai complessi. Recenti studi islandesi hanno portato all'identificazione di un "gene dell'ictus" situato nel cromosoma 5 e in via di definizione.[320] Attualmente questi studi non hanno però applicazioni cliniche. Nuove ricerche sono necessarie per identificare tutti i geni coinvolti nella suscettibilità all'ictus, per una migliore comprensione delle vie fisiopatologiche e per identificare target terapeutici.

Fra i disordini sistemici genetici che sono stati correlati con l'ictus ischemico vanno ricordati anche disordini del tessuto connettivo, vasculopatie e malattie metaboliche; fra quelli associati a ictus emorragico malformazioni arteriose e/o venose e disordini del tessuto connettivo.[321]

Un capitolo relativamente controverso al momento ma in sviluppo è quello della genetica dei fattori dell'emostasi. Diversi di questi fattori sono stati valutati in studi caso-controllo alla ricerca di un loro ruolo come fattori di rischio per ictus ischemico e talvolta emorragico. Va detto che i risultati degli studi sono stati piuttosto deludenti. L'iniziale speranza che tali fattori potessero contribuire alla spiegazione dello sviluppo di malattie ischemiche cerebrali non è stata soddisfatta e le aspettative legate agli iniziali rapporti di associazioni positive sono state deluse da risultati inconsistenti per quasi tutti i geni studiati. Soltanto il fattore V Leiden e la variante protrombinica potrebbero avere un ruolo come fattori di rischio in sottogruppi particolari di pazienti o in combinazione con fattori di rischio acquisiti.[322, 323]

I risultati di una metanalisi di 120 studi caso-controllo che ha analizzato 32 geni candidati in 18·000 casi e 58·000 controlli ha identificato un ruolo predittivo solo per 4 geni candidati: ACE I/D (OR 1,21; IC₉₅ 1,08-1,35), Fattore V Leiden (OR 1,33; IC₉₅ 1,12-1,58), polimorfismo G20210A del gene della protrombina (OR 1,44; IC₉₅ 1,11-1,86) e MTHFR C677T (OR 1,24; IC₉₅ 1,08-1,42).[324]

Lo studio prospettico Copenhagen City Heart Study ha dimostrato che il polimorfismo C677T dell'MTHFR non è un fattore predittivo di eventi cerebrovascolari ischemici su un totale di 9·238 soggetti seguiti per 24 anni.[325] Ancora meno definiti sono i rapporti fra genetica dei fattori dell'emostasi e l'ictus emorragico.

Più recentemente i risultati di una metanalisi di studi di coorte, caso-controllo e trasversali su 14·870 soggetti hanno invece dimostrato un modesto aumento di rischio di ictus ischemico correlato al polimorfismo C677T del gene MTHFR, con un effetto dose dipendente, e con un OR di 1,48; IC₉₅ 1,22-1,80; P<0,001.[326]

Studi caso-controllo di numerosità limitata fanno intravedere prospettive future in relazione a polimorfismi in geni codificanti componenti infiammatorie quali IL-6, MCP-1, ICAM-1, E-sel e MMP-3, nel gene che codifica la ciclossigenasi 2 (COX-2) e nel gene codificante il peptide natriuretico atriale (ANP), in particolare per il rischio di nuovi eventi nei soggetti portatori della variante all'elica rara del polimorfismo ANP/TC2238.[327, 327, 329] Sono necessari ulteriori studi per confermare che alcuni di questi marcatori genetici siano effettivamente fattori di rischio per ictus e se popolazioni che hanno una maggiore incidenza di questi marcatori siano da sottoporre a test e ad una profilassi primaria più aggressiva. In particolare gli studi dovrebbero specificamente studiare le interazioni fra polimorfismi genetici candidati e fattori di rischio ambientali. Un requisito necessario per tali studi è una numerosità campionaria adeguata e necessariamente molto elevata.

Nel 2006 uno studio su 3·151 giapponesi, di cui 1·141 con ictus (636 con infarto cerebrale su base aterosclerotica, 282 con emorragia intracerebrale, 223 con emorragia subaracnoidea) e 2·010 controlli, che ha analizzato 202 polimorfismi in 152 geni, ha dimostrato che il polimorfismo 572G>C nel gene che codifica l'IL-6 è associato al rischio sia della forma aterosclerotica che emorragica, mentre altri polimorfismi nei geni codificanti per l'uncoupling protein 3 (UCP3), TNF e polycystic kidney disease 1-like (PKD1-like) costituiscono marcatori di ictus emorragico.[330]

Lo studio SAHLSIS (Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke), condotto su 600 pazienti con ictus ischemico e con età inferiore a 70 anni suddivisi in due sottotipi in base ai criteri OCSP e TOAST, ha messo in evidenza una significativa associazione tra i polimorfismi -286C>T>A, 1059G>C, 1444C>T al locus CRP ed i livelli di proteina-C reattiva, ma non con l'ictus ischemico.[331]

6.7 Interazione fra fattori di rischio

Il ruolo dei fattori di rischio come determinanti di malattia può assumere particolare rilevanza in presenza di talune associazioni. Ad oggi gli studi che ne hanno valutato gli effetti e le possibili interazioni sono pochi. Il rischio di ictus cerebrale in presenza dell'associazione tra più fattori può aumentare in ragione dell'effetto moltiplicativo determinato dal rischio legato alla diversa modalità di estrinsecazione dell'effetto di più fattori ma può anche aumentare nell'eventualità che uno o più fattori possano interagire gli uni con gli altri, potenziandosi. È quindi importante riconoscere il rischio legato alle diverse associazioni per poter delineare il profilo di rischio di ogni singolo paziente e per correggere precocemente i fattori suscettibili di un vantaggioso intervento preventivo.

Sono disponibili tabelle che esprimono la probabilità di subire un ictus in relazione a un punteggio che tiene conto della concomitanza di più fattori di rischio e della loro gravità.[332] Per quanto attiene alla realtà italiana, sono disponibili, a cura dell'Istituto Superiore di Sanità esclusivamente le carte di rischio cardiovascolare all'interno del Progetto Cuore (http://www.cuore.iss.it) che permettono di calcolare il rischio di avere un evento cardiovascolare tenendo conto del sesso del soggetto, dell'età, dell'abitudine al fumo di sigaretta, dei valori di pressione sistolica, del colesterolo totale, del colesterolo HDL, della presenza di diabete mellito o di ipertensione arteriosa in trattamento farmacologico. Il rischio globale di presentare eventi, calcolato mediante tale sistema, tiene conto anche della possibile associazione, nello stesso individuo di più di uno dei fattori considerati. L'introduzione delle carte del rischio rappresenta un'evoluzione metodologica rilevante, ma il considerarle vincolanti rischia di enfatizzarne l'importanza a discapito della imprescindibile valutazione individuale del rischio cardiovascolare globale che deve tener conto anche di altri fattori quali la familiarità, la sedentarietà, l'obesità e la presenza di una sindrome metabolica.

Proprio la sindrome metabolica, caratterizzata da ipertensione arteriosa, resistenza all'insulina con iperinsulinemia, intolleranza glucidica, dislipidemia e obesità viscerale, rappresenta un importante esempio di come un cluster di fattori di rischio possa associarsi ad un aumento del rischio di ictus cerebrale.[333]

D'altra parte, anche l'associazione tra diabete mellito e fibrillazione atriale, sinora non adeguatamente indagata, richiede una attenta considerazione anche in rapporto alle possibilità di incidere precocemente, con specifiche misure preventive, sulla storia naturale di entrambe le patologie.[334]

Un'altra associazione tra fattori di rischio, di particolare importanza, soprattutto nelle donne in età giovanile, è quella tra emicrania, ed in particolare emicrania con aura, e fumo di sigaretta e/o impiego di contraccettivi orali.[280, 335]

La conoscenza del maggior rischio derivante da talune specifiche associazioni tra fattori di rischio rappresenta il presupposto essenziale per l'ottimizzazione delle strategie di prevenzione primaria.

6.8 Valutazione del profilo di rischio

Benché siano disponibili diversi algoritmi e carte per la valutazione del rischio di un primo ictus, difficilmente questi riescono a catturare la complessità delle interazioni fra i singoli fattori di rischio e i differenti effetti dei principali fattori una volta stratificati per età, genere, etnia e area geografica. Il Framingham Stroke Profile (Tabella 6:VI) è stato derivato da un modello di regressione multivariata secondo Cox che, utilizzando come predittori (covariate) i fattori di rischio, fornisce un punteggio (0-10) per ciascun fattore calcolato sulla base del peso dei coefficienti del modello e stima il rischio cumulativo di ictus per i successivi 10 anni specifico per sesso (uomini/donne).[336, 337] Tuttavia questo profilo di rischio, benché ampiamente utilizzato, presenta numerosi limiti, al pari di altri algoritmi, e, in attesa di ulteriori validazioni – specificamente nella popolazione italiana – o di ulteriori strumenti di valutazione che siano più affidabili e semplici da usare, va considerato con opportuna cautela.