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7.1 Controllo dei fattori di rischio

Dati su popolazione indicano una riduzione dell'incidenza di primi ictus pari al 29% rispetto a venti anni fa, sia per ictus ischemici sia per emorragici, ma non per l’emorragia subaracnoidea. Tale riduzione è stata osservata nonostante un indice di invecchiamento della popolazione di età maggiore di 75 anni del 33%. Il declino nell’incidenza interessa in particolare gli ictus disabilitanti e fatali. La percentuale di mortalità a trenta giorni è rimasta la stessa (17,2% vs 17,8%). È plausibile ritenere che la riduzione di incidenza sia in relazione ad un incremento di strategie preventive e ad un miglior controllo dei fattori di rischio vascolare.[1]

7.1.1 Considerazioni bioetiche sul controllo non farmacologico dei fattori di rischio modificabili

Il controllo non farmacologico dei fattori di rischio modificabili viene generalmente proposto mediante campagne di informazione e di educazione dirette alla popolazione generale. Non vi è dubbio che queste campagne siano importanti e che abbiano dimostrato una notevole efficacia, specie negli Stati Uniti, relativamente alle abitudini alimentari, all'attività fisica e al fumo di sigaretta. Crediamo però che vi siano alcuni rischi insiti in queste stesse campagne: ad esempio il rischio di stigmatizzare coloro che non si attengono alle raccomandazioni e di esercitare una pressione sociale lesiva della libertà individuale, come pure il rischio, più consistente, di discriminare i soggetti che non si attengono alle raccomandazioni nell'ambito dell'attività lavorativa e delle assicurazioni sulla vita e contro le malattie. L'interesse sociale di promuovere la salute dei cittadini non deve prevalere sui princípi cardine della nostra società come la tutela della libertà dell'individuo e dell'eguaglianza di opportunità.

A questo proposito si è posto, in diverse situazioni, il problema se debba essere a carico delle strutture pubbliche la tutela della salute anche per quei malati il cui bisogno scaturisca da stili di vita obiettivamente a rischio liberamente scelti.[2] Il trattamento delle patologie che scaturiscono da un comportamento a rischio scelto liberamente dovrebbe, secondo questo modo di vedere, essere più opportunamente assegnato alla medicina privata.

Diversi sono, tuttavia, i contro-argomenti addotti a favore dell'intervento pubblico anche in questi casi. Tra questi il fatto che i comportamenti definiti a rischio esprimono esclusivamente una probabilità riscontrabile su grandi gruppi, ma non possono essere estesi alla singola persona senza andare contro i principi di base della stessa scienza statistica. Inoltre, non si può non richiamare in questo contesto il dovere di solidarietà iscritto nelle carte costituzionali di molti paesi Europei, incluso il nostro, che discende dall'approccio egualitario.[3] . Inoltre, prima di determinare le condizioni per il corretto impiego del concetto di responsabilità personale in relazione all'allocazione delle risorse in campo medico, devono essere attentamente valutati almeno i seguenti punti: considerazioni teoretiche sul principio di giustizia; peso relativo dei fattori causali in medicina (inclusa la predisposizione genetica); principio di libertà e autonomia nei comportamenti individuali con potenziali ricadute sulla salute.[4]

7.1.2 Fumo di sigaretta: cessazione del fumo

Il rischio di ictus declina dopo la sospensione del fumo nell'arco di due-quattro anni.[5, 6, 7] La riduzione del rischio interessa tutti gli ambiti di età e si estende dai moderati ai forti fumatori.

Una revisione basata su studi osservazionali ha evidenziato che il rischio di ictus diminuisce negli ex-fumatori in confronto ai fumatori persistenti (RR di ictus 1,2) ma rimane elevato per 5-10 anni dopo la sospensione del fumo in confronto ai non fumatori (RR di ictus 1,5).[8] Da uno studio condotto su 34·439 medici maschi britannici risulta che, se il rischio relativo di morte per malattia cerebrovascolare tra i non fumatori è di 2,75, tra gli ex fumatori cresce a 3,18 mentre quello dei fumatori sale al 4,32. Il rischio dei fumatori può inoltre essere suddiviso in tre gruppi in base alla quantità di sigarette fumate. In questi tre gruppi il rischio di morte per causa cerebrovascolare cresce con il crescere del numero di sigarette fumate (1-14: RR 3,76; 15-25: RR 4,35; >25: RR 5,23). Da questi risultati si può evincere che l’abitudine al fumo dimezza la probabilità di sopravvivenza; un quarto dei decessi si ha nella età lavorativa (35-69 anni). Inoltre se si smette di fumare a 50 anni si guadagnano circa 5 anni in aspettativa di vita, se si smette di fumare a 40 se ne guadagnano 9. Per coloro che hanno interrotto prima dei 40 il guadagno è di circa 10 anni e raggiungono una sopravvivenza stimata simile a coloro che non hanno mai fumato. Si può concludere che prima si smette di fumare e maggiore è il guadagno in termini di sopravvivenza sino a divenire sovrapponibile a coloro che non hanno mai fumato dopo 10 anni. In altre parole, i fumatori hanno 10 anni di probabilità in meno di sopravvivere.[9]

Per quanto attiene al rischio derivante dall’esposizione al fumo passivo, uno studio prospettico su una coorte di 7·735 uomini di età compresa tra 40 e 59 anni ha valutato la concentrazione di cotinina, metabolita della nicotina e misura diretta della quantità di fumo inalato, nei confronti dei principali eventi cardiovascolari e dell’ictus. I dati indicano un aumento del rischio per evento cardiovascolare (RR 1,32; IC₉₅ 1,12-1,55), ma non del rischio di ictus.[10]

Viene evitato un ictus ogni 26 soggetti che smettono di fumare.[11] Nel periodo gennaio 2000-marzo 2005 sono state pubblicate o aggiornate 29 revisioni Cochrane sull’efficacia delle più diverse tecniche proposte per favorire la cessazione del fumo. [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40] Nessuna di queste giunge a risultati conclusivi, tuttavia vi sono evidenze almeno parziali dell’efficacia delle tecniche di sostituzione farmacologica della nicotina (OR 1,77; IC₉₅ 1,66-1,88) se inserite in una strategia per la promozione della cessazione del fumo.[19] Da queste revisioni emergono altresì risultati parziali dall’impiego di alcuni antidepressivi (nortriptilina e bupriopione),[13] dagli interventi di supporto ed informazione da parte di infermieri e medici [20, 22] e dal counselling comportamentale intensivo individualizzato [18] nell’ambito di un preciso programma educazionale.

7.1.3 Attività fisica

L'attività fisica riveste un ruolo importante per la prevenzione delle patologie cardiovascolari e svolge un effetto protettivo anche nei confronti dell'ictus. Una revisione di cinque studi prospettici evidenzia un effetto favorevole dell'attività fisica di grado moderato sull'incidenza di ictus. [41] L'analisi di dodici studi osservazionali pubblicati fra il 1990 e il 1999 ha mostrato che l'attività fisica moderata riduce il rischio di ictus rispetto all'inattività.[42]

Più recentemente alcune metanalisi hanno analizzato l'effetto dell'attività fisica sul rischio complessivo di ictus. I risultati concordano nell'indicare la presenza di un'associazione inversa tra attività fisica e rischio di ictus; l’effetto protettivo, dose-dipendente, dell’attività fisica occupazionale e di quella svolta nel tempo libero è confermato, sia nell’ictus ischemico che emorragico.[43, 44, 45] Secondo la metanalisi di Lee et al.,[43] l'attività fisica svolta nel tempo libero determina una riduzione complessiva del rischio di ictus del 27% (se a dispendio energetico elevato) e del 20% (se a dispendio moderato), rispetto ad attività sedentarie. Secondo la metanalisi di Wendel-Vos et al.,[44] la riduzione complessiva del rischio di ictus è compresa tra il 25% e il 45%, secondo il tipo e il livello di attività fisica svolto. È stato inoltre evidenziato un maggiore effetto protettivo dell’attività fisica negli studi effettuati su popolazioni europee, rispetto a popolazioni USA.[45]

Due ulteriori studi prospettici confermano l’effetto protettivo dell’attività fisica, sia occupazionale che svolta nel tempo libero, sull’ictus in toto,[46] e dell’attività fisica svolta nel tempo libero sull’ictus ischemico e su quello emorragico.[47] La frequenza quotidiana ha un effetto protettivo dose-dipendente, la combinazione di più attività aumenta l’effetto protettivo sull’ictus del 10%.[47]

L'effetto protettivo dell'esercizio fisico nei confronti dell'ictus è almeno in parte riconducibile al legame esistente tra attività fisica ed altri fattori di rischio per l'ictus quali ipertensione, diabete, obesità, dislipidemie, fattori dell'emostasi.[48, 49] L'attività fisica potrebbe determinare inoltre un decremento dei livelli plasmatici di interleukina 6 e di proteina C reattiva, entrambi correlati, in età geriatrica, a maggior rischio di disabilità e di mortalità.[50] Un recente studio dimostra che l'attività fisica moderata riduce il rischio di ictus nei pazienti con aumento dello spessore ventricolare sinistro.[51]

Un recente studio ha valutato il ruolo del rischio stimato della associazione tra fumo in attività fisica e aumento dell'IMC nello sviluppo della malattia cardiovascolare, incluso l'ictus, in oltre 6·000 uomini inglesi ed ha confermato che livelli moderati di attività fisica determinano una riduzione del 46% di rischio relativo. Quando però si prendono in considerazione anche le variazioni interpersonali la riduzione del rischio cresceva al 66% per gli stessi gruppi. Tuttavia la stima del potenziale reale beneficio della attività fisica è difficile da confrontare con altri studi poiché pochi prendono in considerazione le variazioni interpersonali.[52]

Allo stato attuale delle conoscenze, è ragionevole consigliare un’attività fisica di moderata intensità e di tipo aerobico come modifica permanente dello stile di vita.[53] L'attività fisica di moderata intensità corrisponde ad una camminata di 30 minuti a passo spedito (10-12 minuti per chilometro); tale attività andrebbe svolta preferibimente tutti i giorni.[47, 53]

7.1.4 Dieta

L'identificazione di relazioni certe tra abitudini alimentari ed ictus cerebrale è un elemento cruciale sia per gli interventi di prevenzione primaria nella popolazione generale, sia per definire taluni aspetti (anche di prevenzione secondaria) del trattamento nutrizionale del malato.[54, 55]

Nonostante le difficoltà inerenti allo studio di una malattia multifattoriale, l'evidenza complessivamente disponibile suggerisce con forza l'influenza delle abitudini alimentari su diversi meccanismi patogenetici che portano allo sviluppo di ictus, e probabilmente anche sul decorso della malattia e sul suo esito finale.[56, 57]

L'effetto di alimenti e nutrienti sull'incidenza dell'ictus (in particolare di quello ischemico) è direttamente dimostrata da un numero crescente di osservazioni epidemiologiche. Inoltre, questo effetto è ragionevolmente deducibile sulla base del legame esistente tra molti nutrienti e fattori di rischio ben riconosciuti quali ipertensione, diabete, dislipidemie, obesità, iperomocisteinemia.[58, 59] In base alle evidenze disponibili, l'aderenza alle indicazioni dietetiche fornite dalla comunità scientifica internazionale, ed in particolare al modello alimentare mediterraneo, è un importante obiettivo di sanità pubblica anche per la prevenzione dell’ictus.[54, 55, 56, 57, 60, 61]

7.1.4.1 Nutrienti associati a un aumento del rischio

Sodio

È ampiamente dimostrato, come conferma una recente metanalisi, che una moderata riduzione del consumo di sale dell’ordine di 4-5 grammi al giorno riduce la pressione arteriosa, principale fattore di rischio per l’ictus, di circa 5/2,5 mm Hg in individui ipertesi e di 2/1 mm Hg nei normotesi.[62, 63, 64, 65, 66, 67, 68] Sono oggi disponibili diversi studi che hanno esplorato la possibile relazione tra consumo abituale di sodio, morbosità e mortalità cardiovascolare: tra questi, tre studi di coorte condotti da Alderman e coll. in pazienti ipertesi o su campioni di popolazione americana non hanno evidenziato una relazione significativa tra consumo abituale di sodio e rischio di ictus ma hanno suggerito, paradossalmente, una mortalità cardiovascolare più elevata tra coloro che riportavano un consumo di sodio più basso.[69, 70, 71] Questi studi sono stati sottoposti a critica in quanto l’accertamento del consumo di sodio si è basato su un’unica rilevazione, eseguita o mediante registrazione dei consumi alimentari (in due dei tre studi) oppure mediante raccolta urinaria delle 24 ore eseguita soltanto al basale. Viceversa, altri tre studi prospettici condotti da gruppi diversi, in campioni rappresentativi di popolazione generale di diversi Paesi, hanno evidenziato un’associazione diretta tra consumo abituale di sodio e rischio di ictus sia ischemico che emorragico,[67, 72, 73] mettendo in luce un’interazione negativa tra sodio alimentare e sovrappeso/obesità: in due di questi studi, in effetti, la relazione risultava statisticamente significativa soltanto nel gruppo di individui in sovrappeso o francamente obesi. L’effetto del sodio sul rischio di eventi e di morte cardiovascolare risultava almeno in parte indipendente dall’effetto sulla pressione arteriosa. Ciò è in accordo con studi clinici e sperimentali che suggeriscono altri effetti del sodio sull’aggregazione piastrinica,[74, 75] la sintesi proteica e la proliferazione cellulare,[76] lo sviluppo di fibrosi miocardica e renale,[77] e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno.[78]

Grassi saturi

L'eccessivo apporto di grassi saturi influisce negativamente su fattori correlati al rischio di ictus quali colesterolemia totale e, probabilmente, aumento della pressione arteriosa,[79, 80, 81] tuttavia le relazioni fra grassi saturi e ictus sono meno definite rispetto a quanto osservato per la malattia coronarica. In alcuni studi, l’apporto dietetico di grassi saturi è risultato significativamente associato con il rischio di ictus e anche con l’incremento dello spessore intima/media carotideo;[82, 83, 84] altri lavori tuttavia non hanno confermato tali conclusioni.[85, 86, 87] In uno studio d’intervento, il Finland Large Intervention Study, la diminuzione dell'introito di grassi saturi ha portato ad una significativa riduzione della colesterolemia e della mortalità per ictus.[88]

7.1.4.2 Nutrienti associati a una riduzione del rischio

Grassi monoinsaturi e polinsaturi

L'interesse per grassi monoinsaturi e polinsaturi è giustificato innanzitutto dalla positiva e ampiamente riconosciuta influenza che tali sostanze esercitano sul rischio di malattia coronarica. I dati sulla relazione fra grassi monoinsaturi (essenzialmente acido oleico) e rischio di ictus non sono esaustivi. Uno studio caso-controllo condotto in Italia ha evidenziato un minor contenuto di acido oleico nelle membrane eritrocitarie di pazienti colpiti da ictus.[89] Due studi di coorte hanno evidenziato effetti tra loro in contrasto.[85, 86] Scarsi e non definitivi sono pure i dati derivanti da alcuni studi di coorte sull’influenza degli acidi grassi polinsaturi della serie n-6, rappresentati in gran parte dall'acido linoleico.[85, 86, 90]

L'attenzione maggiore si è da tempo concentrata invece sugli acidi grassi della serie n-3, in particolare gli acidi eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA), per i loro riconosciuti effetti su aggregazione piastrinica, funzione endoteliale e pressione arteriosa.[91, 92, 93] Data la loro presenza in alcuni tipi di pesce, in specie pesce azzurro, salmone, tonno, gli studi sugli acidi grassi poliinsaturi n-3 coincidono in buona sostanza con quelli sul consumo di pesce e, nel loro complesso, indicano un effetto protettivo statisticamente significativo nei confronti dell'ictus.[92, 94, 95] Le indicazioni complessive che da questi studi si possono trarre in relazione alla prevenzione dell'ictus coincidono sostanzialmente con quanto indicato per la popolazione generale in assenza di problemi specifici (ad esempio l'iperlipidemia).[96]

Fibra alimentare

Il consumo di alimenti ricchi in fibra alimentare svolge un ruolo protettivo nei confronti dell’ictus.[97, 98] attraverso meccanismi ancora non ben definiti che coinvolgono i processi di assorbimento intestinale e la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale e di trigliceridi e l'attività antiossidante.[98] Il consumo di alimenti ricchi in fibra alimentare è inoltre utile nella prevenzione e nel trattamento dell'obesità, del diabete, della sindrome plurimetabolica, fattori di rischio per l'ictus.[96]

Minerali

Il consumo di alcuni minerali, quali potassio, magnesio e calcio è stato associato ad una riduzione del rischio di ictus.[61, 99, 100, 101] L’evidenza maggiore e meglio documentata è per il potassio, la cui azione protettiva è legata almeno in parte all’effetto antipertensivo, particolarmente evidente in individui potassio-depleti per eccessivo apporto di sodio alimentare o a causa di prolungata terapia diuretica.[102] Anche indipendentemente dalla relazione con l’ipertensione arteriosa, tuttavia, diversi studi di tipo ecologico o di coorte hanno dimostrato l’esistenza di una relazione inversa tra apporto alimentare di potassio e rischio di ictus cerebrale.[101, 103, 104, 105]101, Ciò è in accordo con osservazioni cliniche e sperimentali che suggeriscono importanti e favorevoli effetti del potassio sull’aggregazione piastrinica,[106] la produzione di radicali liberi dell’ossigeno,[107] e il danno renale.[108] Naturalmente, l’influenza favorevole esercitata dal maggior consumo di potassio si intreccia con quella relativa al maggior consumo di frutta, verdura e legumi, alimenti tra i quali si concentra la maggior parte dell’apporto alimentare di potassio.

Quattro studi di coorte condotti in diversi paesi hanno riscontrato l’esistenza di una relazione inversa tra consumo di calcio (in particolare attraverso prodotti caseari) e rischio di ictus tromboembolico.[99, 109, 110, 111] L’effetto protettivo del maggior apporto di calcio potrebbe essere mediato in parte da un pur modesto effetto favorevole sulla pressione arteriosa [112] ed in parte da un possibile effetto sull’aggregazione piastrinica.[113]

È stato suggerito anche che bassi livelli sierici di magnesio possano essere associati ad un incremento del rischio di ictus, suggerendone un ipotetico ruolo protettivo nella progressione dell’aterosclerosi cerebrovascolare.[114] Questa azione protettiva potrebbe essere correlata ad un possibile effetto antiipertensivo.[101, 115, 116, 117] È stata anche descritta un’azione del magnesio sull’attività biologica dell’ossido nitrico, la cui carenza è associata a disfunzione endoteliale.[118]

Vitamine ed antiossidanti non vitaminici

Un equilibrato apporto di antiossidanti con la dieta appare associato ad un effetto protettivo.[119, 120, 121] Ciò vale in particolare per la vitamina C e il beta-carotene.[122, 123] I dati relativi alla relazione tra vitamina E ed ictus [124] suggeriscono un effetto protettivo esclusivamente in soggetti fumatori.[121]

L'azione delle vitamine antiossidanti potrebbe esplicarsi attraverso la protezione nei confronti dei processi perossidativi,[125] la riduzione dei livelli di colesterolo LDL, l'azione emodinamica mediata dalla riduzione dell'aggregazione piastrinica e dall'inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali e, per quel che riguarda la vitamina C, un effetto positivo sulla pressione arteriosa. L'effetto protettivo degli antiossidanti è documentato da studi osservazionali che correlano i livelli sierici di ciascuno di essi (in particolare di alfa- e beta-carotene e di vitamina C) con l’incidenza di ictus;[126, 127, 128, 129] esso, tuttavia, non è stato confermato dagli studi di intervento. Sulla base dei risultati negativi di questi ultimi, la supplementazione con vitamina C, vitamina E e carotenoidi non è pertanto raccomandata.[130, 131, 132]

Scarsi ed insufficienti sono gli studi relativi all'assunzione di flavonoidi [120, 133] o licopene [129, 134, 135] e rischio di ictus. In una coorte finlandese di soggetti anziani è stata evidenziata una relazione inversa tra assunzione dietetica di vitamina D, livelli plasmatici di 1,25 di-idrossi-derivati ed ictus.[136]

Acido folico, vitamina B₆ e vitamina B₁₂

I livelli plasmatici di omocisteina sono fortemente influenzati, oltre che da fattori genetici, dalla disponibilità di acido folico, vitamina B₆ e vitamina B₁₂.[137] L'iperomocisteinemia rappresenta un documentato fattore di rischio per l'ictus,[138, 139] probabilmente promuovendo l'ossidazione delle lipoproteine LDL, la proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali, l'attivazione dei fattori di coagulazione e la disfunzione endoteliale.

Numerosi studi osservazionali ed alcuni studi di intervento hanno dimostrato che è possibile ridurre i livelli plasmatici di omocisteina attraverso adeguati apporti di folati e di vitamine del gruppo B, in particolare le vitamine B₆ e B₁₂.[140, 141, 142] È stato suggerito che la riduzione della mortalità per ictus negli Stati Uniti ed in Canada possa essere correlata in qualche modo alla fortificazione di molti alimenti con acido folico.[143] Il ricorso alla supplementazione vitaminica è indicato in presenza di iperomocisteinemia;[54, 144, 145, 146] viceversa, allo stato attuale delle conoscenze l'efficacia di una dieta ad elevato contenuto di folati e di vitamine B₆ e B₁₂, o addirittura di supplementi di tali vitamine, sulla riduzione del rischio di ictus necessita di ulteriori conferme.[144, 147, 148, 149, 150, 151]

La Tabella 7:I illustra sinteticamente le relazioni tra nutrienti e fattori di rischio per l’ictus ischemico con i relativi livelli di evidenza, e gli obiettivi nutrizionali da raggiungere per minimizzare il rischio di ictus.

7.1.4.3 Nutrienti per i quali non esiste una chiara definizione di rischio

Proteine e carboidrati

Le relazioni tra il rischio di ictus da una parte ed i consumi di proteine animali o di carboidrati, indice glicemico e carico glicemico della dieta dall’altra, sono state prese in esame da un esiguo numero di studi prospettici e, allo stato attuale, non appaiono ben definite. In una coorte giapponese, la scarsa assunzione di proteine di origine animale è risultata associata a un incremento della mortalità per ictus ischemico;[87] mentre in una coorte americana, diete ad elevato contenuto di carboidrati raffinati e ad elevato carico glicemico sono associate ad un aumento del rischio di ictus totale, in donne sovrappeso ed obese.[97]

Colesterolo

La relazione tra colesterolo alimentare ed ictus è stata esaminata da un esiguo numero di studi e, allo stato attuale, non appare definita. Uno studio prospettico condotto negli USA non ha riportato alcun effetto del colesterolo presente nella dieta abituale ed il rischio di ictus;[86] viceversa, un altro studio dello stesso tipo condotto su una coorte giapponese ha evidenziato un'associazione inversa tra ictus ischemico ed assunzione di colesterolo, con un effetto dose-dipendente.[87]

7.1.4.4 Alimenti e sostanze associati all'ictus

Gli effetti degli alimenti sul rischio di ictus sono secondari alla combinazione dei diversi nutrienti e, in alcuni casi, alla presenza di molecole bioattive.

Frutta, verdura e legumi

Numerosi studi condotti in diversi paesi hanno evidenziato una relazione inversa tra ictus e consumo di frutta e verdura.[155, 158, 159, 160, 161, 162, 163] L’effetto protettivo, dose dipendente, è stato confermato da due recenti metanalisi.[164, 165] Rispetto all’assunzione di <3 porzioni/die di frutta e verdura, frequenze di consumo pari a 3-5 porzioni/die determinano un decremento del rischio relativo di ictus dell’11% (RR 0,89; IC₉₅ 0,85-0,97) e frequenze di consumo superiori a 5 porzioni/die una riduzione del 26% (RR 0,74; IC₉₅ 0,69-0,79).[165] L’effetto protettivo è più evidente per il consumo di frutta o frutta e verdura (piuttosto che della sola verdura), e appare associato in particolare, tra le verdure, al consumo di crocifere, vegetali a foglia verde e, tra la frutta, agli agrumi. La complessità dei componenti presenti in tali alimenti (vitamine antiossidanti, composti fenolici, folati, minerali, ormoni, enzimi vegetali, fibra alimentare), rende difficile identificare un unico elemento responsabile delle positive interazioni osservate e rende plausibile l'ipotesi secondo cui gli effetti positivi siano da attribuire all'azione contemporanea e sinergica di più componenti.[56] Il possibile effetto protettivo dei legumi sull’ictus è verosimilmente legato all’azione favorevole sui fattori di rischio classici delle malattie cardiovascolari.[166]

Latte e prodotti derivati

L’assunzione di derivati del latte ad elevato contenuto lipidico non sembrerebbe collegata ad un aumento del rischio di ictus.[86, 167, 168] Alcuni studi hanno peraltro messo in luce un effetto protettivo di questi alimenti sui valori pressori, effetto mediato dalla favorevole combinazione dei minerali presenti (calcio, magnesio e potassio e dei peptidi bioattivi).[87, 117, 168, 169] I risultati di un recente studio prospettico realizzato in Giappone in un ampio campione di popolazione generale suggeriscono un effetto protettivo indipendente del calcio alimentare da latte e derivati sulla mortalità per ictus.[111]

Cereali integrali

L’effetto protettivo del consumo di cereali integrali sul rischio di ictus è stato documentato in due studi prospettici condotti rispettivamente in campioni di popolazione femminile [170, 171] o di anziani,[172] mentre non è confermato in un terzo studio di questo tipo.[173] La complessità dei componenti presenti in questi alimenti (sostanze bioattive, fibra alimentare, vitamine, folati, magnesio e potassio), rende plausibile l'ipotesi secondo cui gli eventuali effetti positivi siano da attribuire all'azione contemporanea e sinergica di tali componenti. L’indicazione al consumo di questi alimenti può essere considerata valida anche alla luce dell’effetto protettivo dei cereali integrali nei confronti delle malattie cardiovascolari in genere.[166]

Pesce

Lo studio delle relazioni esistenti tra consumo di pesce ed ictus cerebrale è giustificato fondamentalmente dal ruolo che tale tipo di alimento ha come fonte dietetica di acidi grassi n-3 a catena lunga (EPA e DHA). I numerosi studi di coorte che si sono occupati dei rapporti fra consumo di pesce e ictus sono stati oggetto di recente di rassegne strutturate e di analisi statistica combinata.[61, 95, 174, 175] Mentre i dati dei singoli studi restano contradditori sia nel senso di un reale effetto protettivo che dell’identificazione di una dose soglia efficace,[175] una recente metanalisi [95] e uno studio delle relazioni apporti-effetto [174] suggeriscono un’azione protettiva del consumo di pesce nei confronti dell'ictus (come numero totale di eventi e come ictus ischemico). L'effetto protettivo è evidente per frequenze di consumo di almeno una-due volte la settimana,[92, 174] e si riferisce all'assunzione di alcune categorie di pesce, quali pesce azzurro, salmone, pesce spada, tonno fresco, ma non al consumo di pesce fritto.[176, 177] È possibile ipotizzare, d’altra parte, un aumento del rischio di ictus dovuto al metil-mercurio e agli altri contaminanti del pesce, ma su tale aspetto non esistono dati epidemiologici definitivi.[174]

Carni, uova

La relazione tra consumo di alimenti quali carni o uova ed ictus è stata presa in esame da un esiguo numero di studi e, allo stato attuale, non appare ben definita. Uno studio prospettico condotto su una coorte americana ha concluso che l'assunzione di alimenti di origine animale, tra cui carni rosse e uova, non determina una maggiore incidenza di ictus;[86] un ulteriore studio prospettico condotto in una popolazione femminile ha evidenziato peraltro un’associazione diretta significativa tra tra il consumo giornaliero di carni rosse e il rischio di ictus ischemico.[171] Viceversa, i risultati di uno studio prospettico eseguito in una coorte giapponese, depongono per una diminuzione della mortalità per ictus ischemico in relazione ad un maggior consumo complessivo di alimenti di origine animale, tra cui uova (oltre a pesce e derivati del latte).[94]

Bevande alcoliche

I risultati di una recente metanalisi di 19 studi di coorte (popolazione totale: 486·591) e 16 studi caso-controllo hanno mostrato che la relazione tra consumo di alcool e ictus ischemico ha l'andamento di una curva a , con un'apparente riduzione del rischio per consumo lieve (fino a 12 g/die: RR 0,80) o moderato (da 12 a 24 g/die: RR 0,72), mentre un consumo elevato (>60 g/die) è associato a un eccesso di rischio. L'associazione tra consumo di alcool e rischio di ictus è simile nei due sessi.[178] L'effetto differenziale dell'alcool sull’ictus è stato confermato da un recente studio su un'ampia popolazione maschile in Giappone.[179] Per quanto riguarda l'effetto di specifiche bevande alcoliche, i dati disponibili suggeriscono un limitato effetto protettivo del consumo di vino rispetto alla birra o ai superalcolici nei riguardi dell'ictus ischemico, sia negli uomini [180, 181] sia nelle donne.[182]

Tè

Una metanalisi [183] e due studi prospettici hanno evidenziato una associazione inversa tra consumo di tè, in particolare di qualità verde, e rischio di ictus; l’effetto protettivo potrebbe essere mediato dal contenuto in polifenoli.[184, 185]

7.1.4.5 Profili alimentari

Numerosi sono gli studi che hanno documentato l’effetto di nutrienti o alimenti nei confronti del rischio di ictus; questo effetto potrebbe essere diversamente modulato in presenza di differenti combinazioni degli stessi, nell’ambito di specifici pattern alimentari.

Due studi di intervento, il DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) [63, 186] e il Lyon Diet Heart Study [187] hanno analizzato gli effetti di specifici profili dietetici sul rischio di malattie cardiovascolari, ma non specificamente di ictus. La dieta DASH, ricca in frutta e vegetali e povera in grassi saturi, ha determinato una significativa riduzione della pressione arteriosa rispetto alla dieta tradizionale americana usata come controllo;[186] tale effetto è risultato ulteriormente evidente, in soggetti tanto normotesi che ipertesi, quando alla dieta DASH era associata una moderata riduzione dell’apporto alimentare di sodio.[63] Il Lyon Diet Heart Study ha evidenziato in pazienti con pregresso infarto del miocardio l’effetto protettivo di una dieta simil-mediterranea sulla mortalità cardiovascolare.[187] Purtroppo, l’esiguo numero di eventi cerebrovascolari registrati nel corso dello studio (quattro in totale, tutti nel gruppo di controllo) non consente di trarre conclusioni definitive relativamente a questo problema.

Due studi prospettici, entrambi in campioni di popolazione femminile, hanno valutato l’impatto di profili alimentari sul rischio di ictus.[171, 188] Nel primo, un profilo di tipo “occidentale” (ricco in carni rosse, carboidrati raffinati e dolci) è risultato associato ad un aumento del rischio di ictus, totale ed ischemico;[171] nel secondo, un profilo alimentare a basso carico glicemico, basso contenuto in acidi grassi trans- e ricco in cereali, fibra, folati e acidi grassi omega-3, è risultato associato ad un minor rischio di ictus, totale ed ischemico.[188] Va sottolineato, peraltro, che l’effetto protettivo nei confronti del rischio di ictus era qui valutato in un più ampio contesto di modificazioni dello stile di vita che includevano la pratica di attività fisica, la sospensione del fumo, il controllo del peso corporeo e la moderazione nel consumo di alcol.[188]

Un recente studio randomizzato e controllato, anch’esso realizzato in un campione di popolazione femminile e strettamente finalizzato alla riduzione dell’apporto di grassi con la dieta e all’aumento del consumo di frutta e vegetali, non ha dimostrato invece alcun effetto sull’incidenza di ictus (che era uno degli endpoint dello studio stesso) né, sorprendentemente, sulla morbosità cardiovascolare in generale. Va sottolineato, tuttavia, che gli obiettivi nutrizionali dichiarati per il gruppo di intervento sono stati raggiunti solo in parte.[189]

I risultati degli studi prospettici e di intervento, per quanto non numerosi, sono quindi generalmente a favore di un effetto protettivo di un modello alimentare ricco in frutta, vegetali e cereali integrali, con prevalenza di grassi insaturi rispetto ai saturi, a basso contenuto in sodio e ricco in potassio. Questo modello agisce probabilmente attraverso un effetto sinergico dei diversi nutrienti non solo sui fattori di rischio intermedi per l’ictus (ipertensione, dislipidemia ed insulino-resistenza), ma anche direttamente sul rischio di ictus attraverso percorsi fisiopatologici diversi, soprattutto se in associazione a modificazioni più generali dello stile di vita.[60, 61]

7.1.4.6 Nutrienti, alimenti e sostanze associati all’ictus emorragico

Scarsi e non esaurienti sono i dati relativi alla relazione tra l’assunzione di diversi nutrienti o alimenti e rischio di ictus emorragico.

Due studi prospettici hanno osservato una relazione inversa tra consumo di calcio ed ictus emorragico.[110, 111]

In aree in cui il consumo di prodotti di origine animale è complessivamente basso, come in alcuni Paesi asiatici, è stata evidenziata una relazione inversa tra assunzione di proteine di origine animale e mortalità per ictus emorragico.[94] Un elevato apporto di fibra alimentare sembra essere protettivo, mentre un’elevata assunzione di carboidrati raffinati è apparsa associata ad un aumento del rischio di ictus emorragico; quest'associazione sembra indipendente dall’effetto di fattori di rischio classici e più evidente in donne sovrappeso o francamente obese.[97] Sembra opportuno sottolineare ancora che il consumo di pesce, protettivo nei confronti dell’ictus ischemico, non sembra aumentare il rischio di ictus emorragico.[92, 95, 174]

La relazione tra consumo di alcool ed ictus emorragico è trattata nel § 6.5.3 (Fattori di rischio per l’emorragia cerebrale).

7.1.4.7 Riduzione del peso corporeo

L'incidenza di ictus è più alta nei pazienti obesi rispetto ai soggetti non obesi ed aumenta ulteriormente se all'obesità si associano ipertensione, diabete ed ipercolesterolemia, fattori favoriti dalla obesità stessa.[190]

Il possibile impatto della riduzione di peso, come fattore di rischio indipendente per l'incidenza di ictus e la mortalità correlata non è stato adeguatamente indagato. Studi che documentano il ruolo specifico della obesità e sovrappeso hanno mostrato risultati eterogenei nei due sessi e nei vari sottotipi di ictus.

Tuttavia proprio per il ruolo che l'obesità ed il sovrappeso giocano nel favorire la comparsa di altri fattori di rischi per l'ictus ben documentati, il promuovere la riduzione di peso e il mantenimento “salutare” resta una priorità alta della prevenzione primaria dell'ictus.

Una recente revisione sistematica Cochrane ha concluso che questa ipotesi non si basa su una forte evidenza scientifica proveniente da studi randomizzati e controllati e che sono necessari studi multicentrici anche per tutti gli altri fattori di rischio.[191]

7.2 Interventi medici generali

7.2.1 Monitoraggio e controllo della pressione arteriosa

7.2.1.1 Effetti della riduzione dei valori pressori sull'incidenza di ictus: evidenza di studi controllati e randomizzati con farmaci tradizionali o più recenti

L’ipertensione arteriosa è il fattore di rischio di gran lunga più frequente nell’ictus cerebrale, essendo riscontrato nel 64% dei casi. Sulla base di suddetta prevalenza e del rischio relativo ottenibile da studi eziologici, si calcola che il numero di ictus attribuibili all'ipertensione nella popolazione (population attributable risk) sia del 40%-50% e quindi potenzialmente prevenibili col controllo di questo fattore di rischio. Gli obiettivi da raggiungere nel controllo della pressione arteriosa sono riportati nelle linee guida correnti ESH-ESC.[192]

La correlazione tra valori pressori ed incidenza di eventi cerebrovascolari è stata confermata grazie all'avvento di farmaci antipertensivi efficaci e ben tollerati che hanno permesso di eseguire studi prospettici in ipertesi prima di grado grave e poi lieve-moderato.

I risultati disponibili alla fine degli anni '80 di studi randomizzati e controllati verso placebo del trattamento farmacologico in pazienti ipertesi, comprendenti in prevalenza pazienti adulti, avevano dimostrato che una riduzione di 5-6 mm Hg della pressione diastolica e di 10-12 mm Hg di quella sistolica è associata ad una diminuzione da un terzo alla metà degli eventi cerebrovascolari.[193] L'entità della prevenzione degli eventi ictali nei pazienti ipertesi in funzione dell'abbassamento dei valori pressori è stata quella prevista in base agli studi osservazionali, anche se gli studi di intervento hanno avuto una durata media di 5 anni contro i 10 anni di durata media degli studi osservazionali.

L’ipertensione rimane un fattore di rischio importante anche in età avanzata, dal momento che il 66% degli ictus si verifica in soggetti ipertesi al di sopra degli 80 anni. Tuttavia fino alla fine degli anni '80 solo due studi erano stati eseguiti in anziani ipertesi,[194, 195] mentre negli altri studi i circa 2·000 anziani ipertesi studiati non erano stati analizzati separatamente. Tuttavia, poiché non sembrava esservi alcuna eterogeneità tra gli effetti nei pazienti anziani ed in quelli più giovani era lecito presumere un beneficio del trattamento antipertensivo anche nell'anziano iperteso, anche se l'entità del beneficio stesso era di difficile valutazione.

Agli inizi degli anni '90 sono stati pubblicati tre studi sugli anziani ipertesi,[196, 197, 198] e pertanto è stato possibile eseguire una metanalisi complessiva su oltre 47·000 pazienti ipertesi,[199] dei quali 12·483 erano anziani (>60 anni) e valutati in 5 studi. Negli studi condotti esclusivamente negli anziani ipertesi l'età media era di 21 anni più alta, la componente di sesso femminile era maggiore, la pressione sistolica all'ingresso era circa 18 mm Hg più alta e quella diastolica circa 11 mm Hg più bassa. La durata media del trattamento dei pazienti anziani è stata 4,9 anni e la pressione sistolica era circa 13 mm Hg e la diastolica circa 6 mm Hg più bassa nei pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo alla fine dello studio.

Nella popolazione totale (adulti ed anziani) degli ipertesi randomizzati agli studi (47·653) vi furono 1·360 ictus nei 2-3 anni successivi. La riduzione dell'incidenza degli ictus nei pazienti trattati è stata del 38%, con effetti molto simili nei 17 studi considerati. La riduzione relativa è stata sovrapponibile per gli ictus mortali e non-mortali, indipendentemente dalla pressione diastolica all'ammissione e dall'età superiore a 60 anni ed infine è stata osservata sia per la prevenzione primaria che per quella secondaria.

Un recente riesame dei dati dello studio SHEP ha dimostrato una progressiva riduzione del NNT al crescere del rischio cardiovascolare globale, calcolato sulla base di età, sesso, abitudine al fumo, presenza di diabete ed ipercolesterolemia.[200] Nei soggetti nel quartile a maggior rischio, il vantaggio del trattamento era – in prevenzione primaria – dello stesso ordine di grandezza di quello osservato in pazienti che già avevano avuto eventi cardiovascolari maggiori. Il beneficio assoluto sugli ictus è stato direttamente proporzionale al rischio assoluto ed il beneficio maggiore è stato osservato nei pazienti con un precedente evento cerebrovascolare, seguito da quello nei pazienti con età oltre 60 anni e nei pazienti con pressione diastolica >115 mm Hg.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati tre studi su anziani affetti prevalentemente da ipertensione sistolica isolata e trattati con un calcio-antagonista diidropiridinico come farmaco di primo impiego.[201, 202, 203] In tutti gli studi vi è stata una significativa riduzione dell'incidenza degli ictus rispetto al gruppo trattato con placebo, in parallelo ad una maggiore riduzione dei valori pressori.

In conclusione il trattamento antipertensivo nei soggetti adulti ed anziani basato su diuretici, beta-bloccanti o calcio-antagonisti diidropiridinici è in grado di ridurre i valori pressori elevati e migliorare la prognosi cardiovascolare rispetto al placebo.

Una metanalisi degli studi randomizzati di pazienti trattati con ACE-inibitori o calcio-antagonisti verso controlli trattati con placebo (indipendenti dallo scopo o meno di ridurre i valori pressori e dalla pressione arteriosa basale normale od elevata) ha evidenziato una riduzione dell'incidenza di ictus del 30% con gli ACE-inibitori e del 39% con i calcio-antagonisti.[204]

7.2.1.1.1 Confronto degli effetti sull'ictus della terapia antipertensiva basata su diuretici o beta-bloccanti in pazienti ipertesi

Tutti gli studi farmacologici effettuati, con l'eccezione dei tre studi pubblicati più recentemente,[201, 202, 203]201,202,203 erano basati sull'impiego dei diuretici nella maggioranza dei pazienti ed in grado minore dei beta-bloccanti. In quattro studi sono stati confrontati gli effetti del trattamento con diuretici o con beta-bloccanti sull'incidenza degli ictus,[198, 205, 206, 207] ed anche se vi è una tendenza verso migliori risultati con il trattamento basato sul diuretico, il numero totale di ictus osservati in questi studi era relativamente basso e gli intervalli di confidenza ampi e pertanto non è stato possibile concludere se esiste una differenza clinicamente importante, nell'entità del beneficio di queste due classi di farmaci sull'ictus.

 7.2.1.1.2 Confronto degli effetti sull'ictus della terapia antipertensiva con farmaci tradizionali o con nuovi farmaci

La metanalisi degli studi di intervento farmacologico in pazienti ipertesi per stabilire eventuali differenze sia tra le diverse classi di farmaci sia per gli effetti sui diversi endpoint del trattamento (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration) pubblicata nel 2000 [204] è stata recentemente aggiornata nel 2003. Sono stati valutati gli effetti di strategie terapeutiche basate su ACE inibitori, calcio antagonisti, inibitori dell’angiotensina II (non presenti nella precedente metanalisi) e diuretici/beta-bloccanti o gli effetti dei farmaci su sei esiti predefiniti fra cui ictus, morte cardiovascolare e mortalità totale.[208] Sono state effettuate 7 analisi disegnate prospetticamente con dati provenienti da 29 studi randomizzati su 162·341 pazienti. I criteri d’inclusione degli studi, gli endpoint primari e le ipotesi principali erano specificate prima che fossero noti i risultati di ciascuno studio. Negli studi controllati verso placebo l’ictus è stato ridotto significativamente del 28% dagli ACE inibitori e del 38% dai calcio antagonisti, mentre il raggiungimento di obiettivi pressori più bassi con un trattamento antipertensivo più aggressivo ha ridotto l’incidenza di ictus del 23%. Rispetto ai pazienti trattati con i farmaci tradizionali diuretici e beta-bloccanti, quelli randomizzati agli ACE-inibitori hanno evidenziato una maggiore incidenza (non significativa) di ictus (9%), mentre con i calcio-antagonisti e gli antagonisti dei recettori AT1 dell'angiotensina II si è osservata una minore incidenza di ictus (-7% o -21% rispettivamente). Le differenze di rischio di ictus ottenute con le varie classi di farmaci sono risultate direttamente correlate con le differenze fra valori pressori raggiunti nei vari studi. Questa metanalisi dimostra quindi che le varie categorie di farmaci antipertensivi riducono il rischio di ictus e che maggiore è la riduzione di pressione arteriosa, maggiore è l’effetto sul rischio.

7.2.1.2 Confronto degli effetti dei farmaci antipertensivi nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare

Gli effetti dei farmaci antipertensivi sulla prevenzione cardiovascolare sono stati confrontati tra di loro in studi randomizzati su pazienti solo ipertesi od anche normotesi, tutti ad elevato rischio cardiovascolare per la presenza di fattori di rischio o patologie associate oltre all'eventuale ipertensione.

7.2.1.2.1 Soggetti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare

In 8 studi (INSIGHT, UKPDS, LIFE, ALLHAT, INVEST, CONVINCE. VALUE e ASCOT-BPLA) sono stati confrontati tra di loro gli effetti di farmaci antipertensivi in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare. Nel confronto tra farmaci attivi in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare non si è rilevata una differenza costante e clinicamente rilevante nell’incidenza degli eventi cardiovascolari quando i valori pressori sono stati ridotti a livelli simili, con l’eccezione dello studio LIFE che ha evidenziato una minore incidenza di eventi cardiovascolari e di ictus col trattamento con losartan, un AT₁-antagonista, rispetto al beta-bloccante atenololo.

Studio INSIGHT

Nello studio INSIGHT sono stati randomizzati 6·321 pazienti ipertesi con almeno un altro fattore di rischio per la malattia aterosclerotica.[209] Nel gruppo di pazienti trattati con la formulazione GITS della nifedipina l'incidenza degli ictus mortali e non-mortali non è stata significativamente diversa rispetto al gruppo trattato con l'associazione idroclorotiazide-amiloride ed anche i valori pressori sono stati ridotti agli stessi livelli nei due gruppi.

Studio UKPDS

In questo studio,[210] un sottogruppo di 758 pazienti ipertesi con diabete mellito tipo 2 è stato randomizzato ad un più marcato controllo dei valori pressori (obiettivo: pressione <150/85 mm Hg) ed il confronto tra un ACE-inibitore, captopril, ed un beta-bloccante, atenololo, ha evidenziato che per simili valori pressori finali (144/83 mm Hg con captopril e 143/81 mm Hg con atenololo) l'incidenza di ictus nei due gruppi non è stata statisticamente diversa (+12% con captopril, non significativa).

Studio LIFE

In questo studio,[211] 9·193 pazienti di età compresa fra i 55 e 80 anni, affetti da ipertensione essenziale (pressione arteriosa in posizione seduta 160-200/95-115 mm Hg) e con segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, sono stati randomizzati a trattamento con losartan (50 mg iniziali, aumentabili sino a 100 mg) o atenololo (50 mg iniziali, aumentabili sino a 100 mg), per un periodo di almeno 4 anni. Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione degli ictus fatali e non fatali nel gruppo in trattamento attivo (10,8 per 1·000 pazienti-anno vs 14,5 per 1·000 pazienti-anno; OR 0,75; IC₉₅ 0,63-0,89 P<0,001, NNT 59). Per l’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardio e ictus) si è osservata una riduzione complessiva del 13% (P=0,021) del rischio relativo con il losartan rispetto all’atenololo. Questo risultato è apparso leggermente più consistente, pari al 14,6% (P=0,009) in assenza dell’aggiustamento per il punteggio di rischio di Framingham e per i criteri ECG di ipertrofia ventricolare sinistra al basale (OR 0,87; IC₉₅ 0,.77-0,98, P<0,021, –13% endpoint primario composito, NNT 56). La riduzione della pressione arteriosa non differiva nei due trattamenti (losartan 30,2/16,6 mm Hg; atenololo 29,1/16,8 mm Hg).

Studio ALLHAT

Questo è attualmente il più ampio studio di confronto tra farmaci antipertensivi in pazienti ipertesi (oltre 42·000).[212] Lo studio era finalizzato al confronto di un farmaco tradizionale, il diuretico clortalidone, verso farmaci più recenti: l'alfa-bloccante doxazosina, il calcio-antagonista diidropiridinico amlodipina e l'ACE-inibitore lisinopril. Il braccio di confronto clortalidone-doxazosina è stato interrotto precocemente per un aumento del rischio cardiovascolare, un endpoint secondario dello studio, nei pazienti trattati con l'alfa₁-bloccante,[213] mentre i risultati degli altri due bracci dello studio sono stati pubblicati nel dicembre 2002.[212] I risultati di questo studio su oltre 33·000 pazienti ipertesi con almeno un altro fattore di rischio per la malattia aterosclerotica, hanno evidenziato una simile incidenza di ictus nei pazienti trattati col diuretico o con il calcio-antagonista, mentre l'incidenza di ictus è stata più alta (+12%, statisticamente significativa) nei pazienti trattati con ACE-inibitore rispetto al gruppo diuretico. Tuttavia la pressione sistolica nei pazienti che hanno avuto il trattamento con lisinopril come farmaco di base, specialmente negli ipertesi afro-americani, è stata in tutto il periodo dello studio più bassa (2 mm Hg) e questa differenza può spiegare nella popolazione totale la differenza nella incidenza di ictus, tra gruppo ACE-inibitori e gruppo diuretico.

Pertanto la diversità dei valori pressori finali non permette di giungere ad una conclusione, su proprietà ancillari di una classe di farmaci rispetto alle altre, mentre è fuori discussione lo scopo principale che è quello di ridurre i valori pressori. Questo ultimo punto è confermato anche dai risultati della metanalisi,[204] di una minore incidenza di ictus (-20%) quando il trattamento antipertensivo è stato più efficace (144/82 verso 154/87 mm Hg).

Studio INVEST

In questo ampio studio su 22·576 pazienti ipertesi con cardiopatia coronarica è stato confrontato l’effetto di un trattamento basato sul calcio-antagonista verapamil o sul beta-bloccante atenololo sull’endpoint primario composto di mortalità totale ed infarto miocardico o ictus non-mortali, mentre i tre componenti considerati singolarmente erano gli endpoint secondari maggiori.[214] La pressione arteriosa sistolica e quella diastolica sono state ridotte di 18,7 e 10,2 mm Hg nel gruppo trattato col calcio antagonista e di 19,0 e 10,2 mm Hg nel gruppo randomizzato al beta bloccante e la pressione sistolica e diastolica sono state abbassate mediamente al di sotto di 140 e 90 mm Hg rispettivamente. L’incidenza dell’endpoint primario combinato e dei singoli componenti non è risultata statisticamente diversa nei due gruppi: in particolare il rischio relativo di ictus era non significativamente inferiore nei pazienti randomizzati al trattamento con il calcio-antagonista.

Studio CONVINCE

Un totale di 16·602 soggetti ipertesi e con uno o più fattori di rischio addizionali per le malattie cardiovascolari sono stati randomizzati al trattamento con la formulazione COER di verapamil assunto alla sera o con atenololo o diuretico assunto al mattino.[215] Le riduzioni della pressione sistolica (-13,6 e –13,7 mm Hg) e della diastolica (-7,8 e –7,1 mm Hg) sono state simili rispettivamente con verapamil e diuretico/beta-bloccante. L’incidenza dell’endpoint primario composito (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) non è stata statisticamente differente nei due gruppi (RR 1,02), come pure quella dell’infarto miocardico (RR 0,82 NS) e dell’ictus (RR 1,15 NS) nei pazienti trattati col calcio antagonista o diuretico/beta-bloccante.

Studio VALUE

In questo studio di confronto tra un trattamento antipertensivo basato su un AT₁-antagonista, il valsartan, ed un calcio-antagonista diidropiridinico, la amlodipina, sono stati arruolati oltre 15·000 pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare per fattori di rischio associati (ipercolesterolemia, diabete mellito, fumo, proteinuria, ed ipertrofia ventricolare sinistra) o patologie associate (coronaropatia, ictus, vasculopatia o ipertrofia ventricolare sinistra con segni elettrocardiografici di sovraccarico).[216] La pressione arteriosa basale con il 92% degli ipertesi in trattamento, era 155/87 mm Hg. Alla fine del follow-up di altri 4 anni i valori pressori sono scesi significativamente in entrambi i gruppi, anche se il controllo finale pressorio sistolico e diastolico è stato migliore nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a quelli che assumevano valsartan (-2,1/-1,7 mm Hg) e particolarmente evidente nella fase iniziale dello studio. I risultati dello studio hanno sancito una sostanziale parità tra i due regimi terapeutici sull’endpoint combinato primario e sulla mortalità per tutte le cause. Tra gli endpoint secondari, l’ictus ha mostrato un risultato complessivo favorevole nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a quelli trattati con valsartan, che è sostanzialmente riconducibile ad una più pronta riduzione dei valori pressori e della incidenza di ictus nei primi 3 mesi di trattamento. Questa differenza nella incidenza di ictus diminuisce od addirittura si inverte a favore del valsartan quando la differenza pressoria è minore o si annulla completamente.

Studio ASCOT-BPLA

Questo braccio (Blood Pressure Lowering Arm) dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Ourtomes Trial)[217] è stato condotto su 19·257 soggetti di età compresa fra i 40 e 79 anni, affetti da ipertensione e con almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare (ipertrofia ventricolare sinistra, altre anormalità specificate all’ECG, diabete di tipo 2, arteriopatia periferica, pregresso ictus o TIA, sesso maschile, età ≥55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo attuale, rapporto colesterolo totale/HDL ≥6, familiarità per patologia coronarica precoce). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con amlodipina 5-10 mg/die + perindopril 4-8 mg/die come necessario, vs atenololo 50-100 mg/die + benzoflumetrazide 1,25-2,5 mg/die come necessario, per una durata media di 5 anni. Il trattamento era condotto in aperto, mentre gli endpoint erano valutati in cieco. Lo studio è stato interrotto prematuramente su raccomandazione del Data Safety Monitoring Board, che ha osservato un eccesso di esiti negativi, inclusa mortalità per qualsiasi causa, nel gruppo trattato con atenololo+benzoflumetrazide. Non si sono rilevate differenze significative nell’endpoint primario composito (coronaropatia letale+infarto non letale incluso infarto silente) con hazard ratio (HR) per amlodipina+ perindopril vs atenololo+benzoflumetrazide pari a 0,90; IC₉₅ 0,79-1,02. Anche la differenza di calo pressorio osservato vs il basale non differiva in maniera sostanziale, rispettivamente, –27,5±21,1/–17,1±11,3 mm Hg vs –25,7±22,3/–15,6±11,6 mm Hg. Tra i molti endpoint secondari esaminati viene riportato anche l’ictus fatale e non fatale, che presenta una HR non aggiustata per amlodipina+perindopril vs atenololo+benzoflumetrazide pari a 0,77 (IC₉₅ 0,66-0,89; P=0,003 da considerare con solo significato descrittivo trattandosi di endpoint secondario osservato in assenza di effetto sull’endpoint primario). La riduzione assoluta di rischio risulterebbe pari a 1% in 5 anni (NNT: 100; IC₉₅ 65-223). Tuttavia non è ancora possibile attribuire un chiaro significato a questa osservazione. Lo studio ha confrontato due associazioni completamente diverse in pazienti eterogenei per combinazioni di fattori di rischio (anche se omogenei per ciascun fattore considerato individualmente). In effetti, la HR per ictus diventa pari a 0,87 (IC₉₅ 0,73-1,05) quando multivariata per pressione sistolica, valori di colesterolo HDL, trigliceridi, potassio, glicemia, frequenza cardiaca e peso corporeo.[218] Resta poi da valutare l’impatto eventuale del trattamento in aperto, quello dell’11% di pazienti in prevenzione secondaria anziché primaria di ictus, nonché quello della presenza del 27% di soggetti diabetici ad alto rischio in entrambi i bracci, quindi anche in quello trattato con betabloccante+diuretico che non sono considerati i trattamenti di prima scelta in tali soggetti.[219] Mentre si conferma che la riduzione della pressione arteriosa comunque ottenuta è un fattore rilevante nella riduzione del rischio di ictus, resta da determinare se alcune classi di antipertensivi sono più indicate di altre in particolari profili di pazienti.

7.2.1.2.2 Soggetti ipertesi e normotesi ad alto rischio cardiovascolare

In tre studi (HOPE, EUROPA ed ACTION) sono stati confrontati gli effetti sulla prevenzione primaria di eventi cardio- e cerebrovascolari di un trattamento antipertensivo verso placebo, in aggiunta alla terapia standard, in pazienti ipertesi e normotesi ad alto rischio cardiovascolare.

I risultati degli effetti di un trattamento antipertensivo verso placebo, entrambi in aggiunta alla terapia standard, in pazienti normotesi ed ipertesi ad alto rischio cardiovascolare non sono stati uniformi. Infatti i risultati positivi sulla prevenzione cerebrovascolare ottenuti nello studio HOPE con l’ACE-inibitore Ramipril (e solo in parte riconducibile ad una riduzione dei valori pressori), non sono stati confermati con un altro ACE-inibitore (perindopril nello studio EUROPA) o con un calcio-antagonista diidropiridinico (nifedipina crono nello studio ACTION).

Studio HOPE

Lo studio HOPE è una ricerca su pazienti ad alto rischio per malattia aterosclerotica (pregressa malattia cardiovascolare oppure diabete mellito più almeno un altro fattore di rischio aterosclerotico), nel quale circa il 50% dei 9·297 pazienti arruolati era affetto da ipertensione arteriosa. L'aggiunta di un ACE-inibitore, ramipril, rispetto al placebo alla precedente terapia standard ha permesso di ridurre del 22% (dal 17,8% al 14,0%; RR 0,78, IC₉₅ 0,70-0,86; P<0,001) l'incidenza dell'endpoint primario compositto (morte cardiovascolare, infarto miocardico od ictus) e del 32% il rischio di ictus; riduzioni che, secondo gli autori dello studio, sono solo in parte giustificate dalla maggiore riduzione pressoria (3/1 mm Hg), [220] anche se la pressione arteriosa non è stata adeguatamente controllata nel follow-up; tuttavia i risultati di un sottogruppo di pazienti dello studio HOPE sottoposti a monitoraggio della pressione hanno evidenziato differenze pressorie più accentuate tra i pazienti trattati con ramipril rispetto ai non trattati con l’ACE-inibitore.

Una successiva analisi degli stessi dati, specifica per l'ictus,[221] ha rilevato che si riduce significativamente il rischio sia degli ictus fatali (RR: 0,39; IC₉₅: 0,22-0,67) sia di quelli non fatali (RR: 0,76; IC₉₅: 0,61-0,94). Nell'analisi per sottotipi di ictus, si rileva una diminuzione significativa degli ictus ischemici (RR: 0,64; IC₉₅ 0,50-0,82). Viene confermato anche in questa analisi per sottogruppi che l'effetto del ramipril sulla riduzione del rischio di ictus si manifesta anche nei soggetti nei quali la normalizzazione della pressione era già stata ottenuta con altri agenti antipertensivi.

Studio EUROPA

In questo studio, 12·218 pazienti ad alto rischio cardiovascolare per pregresso infarto miocardico, coronaropatia positiva per stenosi, precedente rivascolarizzazione coronarica o test da sforzo positivo sono stati randomizzati ad un trattamento con l’ACE-inibitore perindopril o con placebo, in aggiunta alla terapia standard e seguiti per 4 anni.[222] Circa 1/4 dei pazienti erano anche ipertesi, 2/3 dislipidemici e poco oltre il 10% affetti da diabete mellito. Il valore pressorio medio basale era 137/82 mm Hg con riduzione a 128/78 mm Hg alla fine del follow-up. L’endpoint primario combinato di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non mortale ed arresto cardiaco è stato del 20% significativamente inferiore nel gruppo randomizzato al perindopril rispetto al placebo. L’ictus è stato infrequente e non significativamente diverso nei gruppi (1,6% con perindopril e 1,7% con placebo).

Studio ACTION

Un’ampia popolazione di 7·665 pazienti normotesi ed ipertesi con cardiopatia ischemica stabile (pregresso infarto miocardico, precedente rivascolarizzazione coronarica, o coronaropatia senza infarto miocardico o rivascolarizzazione), in trattamento ottimale con anti-anginosi, ipolipemizzanti, ACE-inibitori, ASA e beta-bloccanti, è stata randomizzata al trattamento con nifedipina crono 30 mg/die o placebo con un follow-up di 5 anni.[223] La pressione arteriosa basale era ben controllata (<140/90 mm Hg) e nel gruppo trattato con nifedipina crono vi è stata una riduzione sia della pressione sistolica che della diastolica (-6/-3 mm Hg). L’incidenza dell’endpoint primario combinato (mortalità totale, infarto miocardico, scompenso cardiaco, ictus debilitante, angina refrattaria, procedure di rivascolarizzazione periferica) non è risultata significativamente diversa nei due gruppi. Inoltre non si sono osservati effetti negativi della nifedipina sull’infarto miocardico e sullo scompenso cardiaco. L’incidenza di ictus, definito come evento disabilitante, è stata ridotta del 22%, ma non significativamente, come conseguenza della riduzione pressoria. Con criteri meno stringenti e popolazione più ampia tale riduzione sarebbe potuta essere significativa.

7.2.2 Terapia antitrombotica nelle cardiopatie

7.2.2.1 Infarto miocardico

L'incidenza di trombosi murale dopo infarto miocardico acuto ed il rischio di ictus in fase acuta, in era pre-trombolitica rispettivamente circa del 20%-30% e del 5%-10%, dopo la introduzione della terapia trombolitica, e più di recente anche per il sempre più largo impiego di potenti farmaci antitrombotici (eparina, inibitori glicoproteina IIb-IIIa, clopidogrel) in associazione al trattamento di rivascolarizzazione primaria per via percutanea, si sono drammaticamente ridotti. Nel post-infarto gli anticoagulanti orali, gli antiaggreganti piastrinici e le statine si sono dimostrati in grado di prevenire un ictus. Alcuni studi condotti negli anni '60-70 [224] hanno dimostrato l'efficacia del warfarin (INR stimato fra 1,5 e 2,5) nella riduzione del rischio di ictus dopo infarto miocardico, dati confermati da studi più recenti.[225, 226] Una revisione di questi studi ha evidenziato che valori di INR compresi fra 2,5 e 4,8 si associano peraltro ad un aumento del rischio di ictus emorragici, mentre l'incidenza di ictus ischemico non risulta statisticamente differente in pazienti trattati con terapia anticoagulante a dosaggio fisso (warfarin 3 mg/die) o basso (INR <2,0) in associazione ad ASA, rispetto al solo ASA.[224] Viene quindi comunemente raccomandato un range di INR compreso fra 2,0 e 3,0 con un obiettivo ideale di 2,5.[227] L'indicazione alla terapia anticoagulante andrebbe riservata ai pazienti con documentati eventi embolici, fibrillazione atriale, marcata riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra specie in caso di esteso infarto della parete anteriore in presenza o meno di trombosi ventricolare sinistra.[228]

La metanalisi condotta dall'Antiplatelet Trialists' Collaboration nel 2002 concluse che in pazienti con pregresso infarto miocardico (18·788 pazienti, in 12 studi) i farmaci antipiastrinici riducevano il rischio di ictus non fatale di 5±1 casi per 1·000 trattati ( P=0,002); il rischio di recidive di infarto miocardio non fatale di 18±3 casi per 1·000 (P<0,0001) e le morti vascolari di 14±4 casi per 1·000 (P=0,0006).[229] Le linee guida AHA /ASA suggeriscono l’impiego di un’associazione ASA /warfarin nei pazienti con residua trombosi ventricolare sinistra.[55]

In pazienti con sindrome coronarica acuta l'associazione di clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/die) con ASA (dose da 75 a 325 mg/die) per un periodo di tempo compreso fra 3 e 12 mesi si associava ad una riduzione significativa di un endpoint composito (morte, reinfarto miocardico non fatale, ictus) rispetto all'ASA da solo, mentre non è stata osservata una significativa riduzione del rischio di ictus considerato isolatamente (1,2% nei pazienti trattati con clopidogrel rispetto all'1,4% del placebo (RR=0,93, IC₉₅ 0,82-1,04).[230]

7.2.2.2 Malattie valvolari cardiache

La malattia reumatica ed in particolare la valvulopatia mitralica ha rappresentato per molto tempo la causa più frequente di fibrillazione atriale. In casistiche derivate da centri cardiochirurgici il 45% dei pazienti con stenosi mitralica ed il 75% di quelli con insufficienza mitralica avevano una fibrillazione atriale in confronto all'1% dei pazienti con stenosi aortica. L'incidenza di eventi embolici nella valvulopatia mitralica reumatica è di circa il 10% in pazienti in ritmo sinusale ma aumenta di 3-4 volte in presenza di fibrillazione atriale.[231] La presenza di trombosi in atrio sinistro è stata dimostrata nei pazienti con stenoinsufficienza mitralica nel 56% dei pazienti con fibrillazione atriale rispetto al 10% dei pazienti in ritmo sinusale. L'elevato rischio di embolia associato alla presenza di trombosi atriale anche in pazienti in ritmo sinusale suggerisce l'indicazione alla terapia anticoagulante.[232] Un gruppo a rischio particolarmente elevato sono i pazienti con pregresso evento embolico in cui il rischio di recidiva è anche del 60% nei 12 mesi che seguono il primo evento. Tutta una serie di studi non randomizzati ha chiaramente dimostrato l'efficacia della terapia anticoagulante nel ridurre il rischio di embolia in pazienti con valvulopatia reumatica. Recentemente è stato dimostrato che la terapia anticoagulante cronica è in grado di provocare la scomparsa di trombosi atriale dimostrata con ecocardiografia transesofagea nel 62% dei pazienti trattati per un periodo medio di 34 mesi.[233]

Le linee guida pubblicate dall'ACCP [232] suggeriscono l'impiego della terapia anticoagulante a lungo termine con INR fra 2 e 3 in pazienti con valvulopatia mitralica reumatica, fibrillazione atriale e/o pregresso episodio embolico. L'associazione con ASA (dose tra 75 e 100 mg/die) è indicata in pazienti con recidive emboliche durante trattamento anticoagulante in range terapeutico.[55] La terapia anticoagulante è consigliata anche in pazienti con valvulopatia reumatica, ritmo sinusale e diametro atriale >55 mm. L’embolia sistemica è un’indicazione primaria alla correzione chirurgica del vizio valvolare.[234] Sebbene risultati emodinamici simili possano essere ottenuti con la valvuloplastica percutanea, questa procedura di per sé non sembra in grado di ridurre il rischio embolico.[233] La terapia anticoagulante è quindi indicata in tutti i pazienti con stenosi mitralica, sottoposti o meno a trattamento chirurgico o per via percutanea.

Lo studio NASPEAF (National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation) ha recentemente riportato che la terapia di associazione fra warfarin a dosaggio di moderata intensità (range INR 1,4-2,4) e triflusal, un inibitore della cicloossigenasi, sarebbe più efficace nel ridurre il rischio di eventi vascolari rispetto alla terapia anticoagulante orale condotta con range di INR fra 2 e 3.[235]

Sebbene in pazienti con prolasso della mitrale sia stata riportata un'associazione con TIA o ictus più elevata rispetto alla popolazione generale, tuttavia il rischio stimato nella popolazione adulta è di 1 evento per 6·000 pazienti per anno. Le linee guida dell'ACCP [232] consigliano l'impiego di profilassi con ASA (50-162 mg/die) in pazienti con prolasso della mitrale solo quando si è avuto un evento ischemico cerebrale documentato in assenza di qualsiasi altra causa predisponente. La terapia anticoagulante è riservata a soggetti che abbiano recidiva di TIA ovvero un ictus senza altre cause dimostrabili (INR consigliato fra 2,0 e 3,0). Alcuni studi hanno riportato una più elevata incidenza di ictus in pazienti con calcificazione dell’annulus mitralico.[236] Questa condizione è più frequente nel sesso femminile e si associa ad un grado variabile di insufficienza valvolare mitralica. Sebbene la maggior parte degli eventi cerebrali siano da ricondurre a fenomeni tromboembolici, talvolta è stata descritta l’embolizzazione di materiale fibrocalcifico dall’annulus valvolare. Non esistendo motivi razionali per cui si possa pensare che la terapia anticoagulante possa prevenire eventi embolici di materiale fibrocalcifico, in assenza di studi randomizzati le linee guida americane suggeriscono l’impiego del warfarin con range terapeutico 2,0-3,0 solo in pazienti con calcificazione dell’annulus e pregressi eventi cerebrovascolari.[55] Qualora in un paziente in ritmo sinusale sia dimostrabile l’origine fibrocalcifica del materiale embolico, il rischio emorragico della terapia anticoagulante può essere superiore ai potenziali benefici. In presenza di eventi embolici ricorrenti deve essere presa in considerazione la sostituzione valvolare.

Un'embolizzazione sistemica da microtrombi o da materiale calcifico viene riportato sempre con maggiore frequenza in particolare in pazienti con grave stenosi aortica calcifica.[237] Gli emboli calcifici, per le loro piccole dimensioni, sono assai spesso clinicamente silenti e, in assenza di fibrillazione atriale, non esistono al momento indicazioni ad alcun trattamento di profilassi primaria. Le linee guida dell’AHA/ACC suggeriscono nella stenosi aortica isolata in ritmo sinusale una profilassi antiaggregante solo per pazienti con pregresso ictus ischemico o TIA.[238]

7.2.2.3 Fibrillazione atriale non valvolare

La fibrillazione atriale ha presentazione clinica assai eterogenea. Attualmente possono essere distinti in accordo alla definizione della linee guida dell'ACC/AHA una fibrillazione atriale di prima diagnosi, della quale possono essere anamnesticamente individuati o meno i tempi di comparsa, una parossistica, una forma persistente ed una permanente.[238] Questa definizione dovrebbe essere applicata a fibrillazione atriale non correlata ad una causa potenzialmente reversibile (infarto miocardico, intervento cardiochirurgico, embolia polmonare, ipertiroidismo etc.). Circa il 20% dei pazienti con fibrillazione atriale di nuova diagnosi risulta del tutto asintomatico. La forma parossistica è caratterizzata da una risoluzione spontanea entro 7 giorni dalla diagnosi. Quando un paziente ha avuto due o più episodi di fibrillazione atriale parossistica l'aritmia viene definita ricorrente. Se la fibrillazione atriale dura più di 7 giorni e recede con terapia farmacologica o cardioversione elettrica si parla di fibrillazione atriale persistente. Questa situazione può rappresentare la prima manifestazione clinica o l'evoluzione di episodi di fibrillazione atriale parossistica. Fra le forme persistenti possono essere incluse forme aritmiche di lunga durata (>1 anno) in cui non è stata tentata o era controindicata la cardioversione: in questo caso l’aritmia si definisce fibrillazione atriale permanente.

La durata della fibrillazione riveste importanza critica quando viene considerata l'ipotesi di una cardioversione (elettrica o farmacologica) dell'aritmia. In assenza di profilassi antitrombotica la cardioversione si associa ad un rischio non trascurabile di eventi cardioembolici (dall'1% al 5,6%) e questo è direttamente correlato alla durata dell'aritmia, divenendo significativo oltre le 48 ore dall'esordio della sintomatologia. L'embolia può manifestarsi immediatamente dopo la cardioversione o rendersi evidente a distanza di ore-giorni in concomitanza con la ripresa del'attività meccanica atriale. Per la fibrillazione atriale di durata superiore a 48 ore o di durata non determinabile le linee guida prevedono l'impiego della terapia anticoagulante orale in range terapeutico (INR desiderato 2,5; range 2,0-3,0) per 3 settimane prima e per almeno 4 settimane dopo la cardioversione.[232] Alternativamente la cardioversione può essere tentata dopo ecocardiografia transesofagea che dimostri l'assenza di fattori di rischio tromboembolico (trombosi atriale o auricolare sinistra, effetto ecocontrasto spontaneo) dopo avere iniziato terapia con eparina per via endovenosa mantenendo un aPTT compreso fra 50 e 70 sec seguita da trattamento anticoagulante per almeno 4 settimane (range INR fra 2,0 e 3,0). Qualora venga dimostrata dalla ETE la presenza di trombi in atrio o auricola sinistra è consigliata la ripetizione dell'esame transesofageo dopo 4 settimane di terapia anticoagulante prima del tentativo di cardioversione.[232] Un recente studio ha dimostrato la non inferiorità dell'eparina a basso peso molecolare (enoxaparina) rispetto all'eparina non frazionata nella prevenzione delle complicanze emboliche in pazienti sottoposti a cardioversione guidata da ecocardiografia transesofagea.[239]

Ogni qualvolta si prenda in considerazione la cardioversione di una fibrillazione atriale la cui durata sia superiore a 48 ore è quindi indicata una profilassi antitrombotica, a meno che ci si trovi di fronte ad una condizione di instabilità emodinamica in cui sia necessario eseguire una cardioversione elettrica d'urgenza, ovvero quando l'aritmia è il principale responsabile di scompenso cardiaco, ipotensione o angina, condizioni nelle quali comunque si indica l'inizio immediato di terapia eparinica.

Anche se il ripristino del ritmo sinusale dovrebbe essere perseguito ogni volta ritenuto possibile, tuttavia tre recenti studi hanno dimostrato che in pazienti con fibrillazione atriale persistente trattati con terapia anticoagulante la prognosi non è differente sia per quanto riguarda la mortalità sia per quanto riguarda le complicanze cardioemboliche quando il controllo del ritmo viene confrontrato con il controllo della frequenza cardiaca.[240, 241, 242] Lo studio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigators of Rhyhtm Management) [241] - il più ampio dei tre - ha incluso 4·60 pazienti (tutti di età superiore a 65 anni, circa il 70% ipertesi, il 40% affetto da cardiopatia ischemica) randomizzati ad un trattamento che prevedeva il controllo del ritmo e ad uno che prevedeva il controllo della frequenza cardiaca. A 5 anni il 35% dei pazienti assegnati al gruppo di controllo della frequenza era in ritmo sinusale rispetto al 63% di quelli in cui l'obiettivo era il controllo del ritmo. La terapia anticoagulante era proseguita rispettivamente nell'85% e nel 70% nei due gruppi. La mortalità non è risultata significativamente differente nei due gruppi, così come sovrapponibile era l'incidenza di ictus, mentre risultava più elevato il numero dei ricoveri ospedalieri e delle reazione avverse ai farmaci antiaritmici nel gruppo assegnato al trattamento del ritmo. In entrambi i gruppi il rischio di ictus ischemico era correlato alla sospensione o ad un non adeguato controllo - INR medio inferiore a 2,0 - della terapia anticoagulante. Esistono due principali motivi che possono spiegare perché la strategia di controllo del ritmo non risulti più efficace di quella del controllo della frequenza nel ridurre il rischio embolico. In primo luogo il rischio di recidiva di fibrillazione atriale dopo cardioversione elettrica o farmacologica varia dal 40% al 60% a 12 mesi. Molti episodi inoltre possono essere parossistici e, specie se di breve durata, solo 1 su 20 sintomatico. Inoltre nei pazienti possono coesistere, indipendentemente dalla persistenza del ritmo sinusale, altri fattori come ad esempio la presenza di ateromasia dell'aorta e dei vasi epiaortici ovvero di disfunzione ventricolare sinistra.

Le linee guida congiunte dell'ACC/AHA e della Società Europea di Cardiologia suggeriscono che non è dimostrabile un chiaro vantaggio in termini di riduzione del rischio embolico e di sopravvivenza fra strategie che si propongono di ottenere il controllo della frequenza cardiaca rispetto a quelle che hanno come obiettivo il mantenimento del ritmo cardiaco.[238]

Il ruolo della terapia anticoagulante orale nella profilassi primaria del cardioembolismo in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) è stato dimostrato con certezza in cinque ampi studi randomizzati, interrotti anticipatamente dopo l'analisi ad interim a causa dell'evidente superiorità della terapia anticoagulante,[243, 244, 245, 246, 247] e da circa altri venti studi di più modeste dimensioni [238] che hanno valutato in un totale oltre 20·000 pazienti l'efficacia della terapia anticoagulante orale condotta con warfarin ad un livello di anticoagulazione compreso globalmente fra un INR di 1,5 e 4,6. L’efficacia del warfarin è stata confrontata direttamente con quella di ASA, al dosaggio rispettivamente di 75 mg/die nell'AFASAK,[243] e 325 mg/die nello SPAF.[245]

I dati cumulati dei cinque studi citati sono stati analizzati in una metanalisi,[248] allo scopo di identificare le caratteristiche dei pazienti con FA a maggior rischio di ictus, di stabilire l'efficacia del trattamento antitrombotico in particolari sottogruppi di pazienti e di valutare globalmente l'efficacia ed i rischi della terapia antitrombotica (in termini di incidenza di ictus ischemico e di complicanze emorragiche maggiori). Il trattamento con warfarin si è mostrato in grado di indurre una netta riduzione (68%, P<0,001) del rischio relativo di ictus cardioembolico, con una riduzione assoluta del rischio di ictus dal 4,5% per anno per i pazienti del gruppo di controllo all’1,4% per anno nei pazienti trattati con terapia anticoagulante in range terapeutico. Alla diminuzione del rischio di ictus si associava una riduzione pari al 33% del rischio di morte (P<0,01) e pari al 48% dell'endpoint composito ictus, embolia sistemica o morte (P<0,001). Tale beneficio era evidente in tutti gli studi valutati e in tutti i sottogruppi di pazienti.

L’ASA, come indicano i risultati degli studi AFASAK [243] e SPAF,[245] sebbene si sia dimostrato significativamente superiore al placebo nel ridurre il rischio di ictus, risulta tuttavia meno efficace della terapia con dicumarolici. I dati sulla efficacia di altri farmaci antiaggreganti nella prevenzione dell'ictus sono limitati. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) che ha dimostrato la minore efficacia della associazione clopidogrel-ASA rispetto al warfarin nella profilassi degli eventi cerebrovascolari.[249] Lo studio è stato interrotto prematuramente per la chiara superiorità del trattamento anticoagulante (rischio annuo di ictus del 3,9% vs 5,0% dell’associazione dei due farmaci antiaggreganti). Tale superiorità era ancora più evidente nel sottogruppo che era già in terapia anticoagulante all’inizio dello studio. La terapia antiaggregante può essere considerata un'alternativa in quelle condizioni in cui il trattamento anticoagulante orale non è proponibile o in cui il rischio embolico è contenuto e il rapporto rischio-beneficio della terapia anticoagulante risulta eccessivo. Non esistono infine elementi che suggeriscano una maggiore efficacia dell’associazione warfarin-ASA rispetto alla sola terapia anticoagulante, mentre aumenta il rischio emorragico.

L'età rappresenta uno dei fattori di rischio principali di ictus in pazienti con fibrillazione atriale. I dati dello studio SPAF II,[250] nel quale sono stati randomizzati al trattamento con warfarin (INR 2-4,5) o con ASA (325 mg/die) un totale di 1·100 pazienti affetti da FANV suddivisi in due gruppi di età (>75 anni, n=385; ≤75 anni, n=715) hanno confermato la maggiore efficacia del trattamento anticoagulante rispetto a quello antiaggregante nella prevenzione dell'ictus ischemico e degli eventi embolici sistemici. L'efficacia era maggiore nel gruppo di pazienti più anziani, nel quale peraltro risultavano più frequenti anche le complicanze emorragiche. Invece nello studio BAFTA (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study) condotto in 973 pazienti di età ³75 anni con fibrillazione atriale e randomizzati a warfarin (INR 2-3) o ASA 75 mg/die, dopo un follow-up medio di 2,7 anni si è osservata una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario composito (ictus ischemico o emorragico fatale o disabilitante, emorragia intracranica o embolia arteriosa clinicamente rilevante) nei pazienti trattati con warfarin rispetto a quelli trattati con ASA (ARR 2% per anno; IC₉₅ 0,7%-3,2%) mentre il rischio di emorragia extracranica era sovrapponibile (ARR 0,2% per anno; IC₉₅ -0,7% a +1,2%).[318]

L'aumento del rischio emorragico in corso di terapia anticoagulante in pazienti ultrasettantenni è stato riportato anche nello studio italiano ISCOAT.[251] In tali pazienti il rischio di complicanze emorragiche sembrerebbe comunque controbilanciato dal più elevato rischio di eventi tromboembolici, in modo tale da rendere gli anticoagulanti orali la terapia di scelta nella prevenzione sia primaria che secondaria.[252]

Sono stati proposti schemi di terapia anticoagulante a più bassa intensità allo scopo di ridurre il rischio emorragico, tuttavia lo studio SPAF III, condotto su pazienti ad alto rischio, ha dimostrato l'inefficacia di schemi terapeutici con INR inferiore a 2. Nel gruppo trattato con anticoagulanti orali a bassa intensità associati ad ASA 325 mg/die la percentuale di ictus su base embolica è risultata significativamente più alta (7,9% per anno), rispetto a quello dei pazienti trattati in modo da mantenere l'INR tra 2 e 3 (1,9% per anno). Il tasso di emorragie maggiori è peraltro risultato simile in entrambi i gruppi.[253]

La relazione fra l'intensità della terapia anticoagulante ed il rischio di ictus ischemico è stato chiaramente definito da uno studio di Hylek e coll. Nello studio, che ha seguito 13·559 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, si sono manifestati 596 eventi ischemici dei quali il 32% durante terapia con warfarin, 27% con ASA ed il rimanente 42% in assenza di trattamento antitrombotico. Nei pazienti che assumevano warfarin il rischio relativo di ictus grave era 1,9 volte superiore nei soggetti con INR inferiore a 2,0, mentre il rischio di morte a 30 giorni era addirittura di 3,4 volte più elevato.[254] Le recenti linee guida dell’AHA/ACC sulla prevenzione primaria dell’ictus confermano che l’intensità ottimale della TAO per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale non valvolare è compresa fra INR 2,0 e 3,0; l’efficacia si riduce significativamente quando l’INR scende sotto 2,0.[238]

Sebbene i risultati dei grandi studi clinici indichino chiaramente che la terapia anticoagulante è più efficace della terapia antiaggregante ed in particolare dell'ASA nel ridurre il rischio di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, tuttavia hanno anche dimostrato come il rischio di ictus vari profondamente in relazione alle caratteristiche cliniche dei pazienti da cui la necessità di criteri per stratificare la prognosi nel singolo paziente ai fini della scelta della strategia terapeutica più indicata. Fattori quali l'età, un pregresso evento cerebrovascolare, l'ipertensione, il diabete, lo scompenso cardiaco, la coronaropatia e il sesso femminile sono fattori indipendentente correlati con un più elevato rischio di ictus.

Sulla base dell'analisi dei dati dello studio i ricercatori dello SPAF hanno selezionato tre categorie di rischio: alto, medio e basso. Erano considerati pazienti ad alto rischio quelli che avevavo almeno una delle seguenti caratteristiche: storia di pregresso TIA od ictus, donne di età >75 anni, pazienti ipertesi di età >75 anni di entrambi i sessi, pazienti di tutte le età con pressione sistolica >160 mm Hg. Erano classificati a rischio intermedio i pazienti con storia di ipertensione ed età <75 anni ed i pazienti affetti da diabete mellito. Erano infine classificati a basso rischio i pazienti che non avevano caratteristiche di rischio né alto né intermedio. Uno schema di stratificazione che integra i dati degli schemi AFI (Atrial Fibrillation Investigators) e SPAF è l'algoritmo CHADS2 [255] (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes Mellitus, Stroke [Doubled]) descritto in dettaglio in § 6.4.3.

Il basso indice terapeutico della terapia anticoagulante e le numerose interazioni farmacologiche hanno portato alla ricerca di strategie terapeutiche alternative. Fra questi i più studiati sono gli inibitori della trombina. Lo ximelagatran è un profarmaco che, somministrato per via orale, viene convertito nell'inibitore selettivo della trombina melagatran. Due studi prospettici – lo SPORTIF III [§ 6.4.3

Il basso indice terapeutico della terapia anticoagulante e le numerose interazioni farmacologiche hanno portato alla ricerca di strategie terapeutiche alternative. Fra questi i più studiati sono gli inibitori della trombina. Lo ximelogatran è un profarmaco che, somministrato per via orale, viene convertito nell'inibitore selettivo della trombina melagatran. Due studi prospettici - lo SPORTIF III [256] e lo SPORTIF V [257] - hanno confrontato l'efficacia di una dose fissa di 36 mg due volte al giorno di ximelagatran rispetto alla terapia anticoagulante con range di INR compreso fra 2,0 e 3,0. Entrambi gli studi erano ideati per valutare la non inferiorità del trattamento con ximelagatran rispetto alla terapia anticoagulante in range terapeutico. Mentre lo studio SPORTIF III è stato condotto in aperto, lo SPORTIF V è stato eseguito in doppio cieco. I valori di INR in entrambi gli studi sono risultati in range in oltre il 65% del tempo di osservazione. Nello SPORTIF III si sono avuti 56 eventi primari nel gruppo trattato con terapia anticoagulante (2,3% per anno) e 40 in quello trattato con ximelagatran (1,6% per anno), mentre nello SPORTIF V gli eventi sono stati 37 (1,2% per anno) nei pazienti trattati con warfarin rispetto a 51 in quelli trattati con ximelagatran (1,6% per anno). Questi dati supportano l'ipotesi di una non inferiorità dello ximelagatran rispetto al warfarin, in assenza di significative differenze nel rischio emorragico. Tuttavia, sia per il fatto che la stima puntiforme dell'effetto sia stata comunque inferiore a warfarin nello studio in cieco, sia per il non trascurabile rischio di epatotossicità dello ximelogatran (incremento significativo delle transaminasi nel 6% dei pazienti) il farmaco è stato completamente ritirato.

Le linee guida pubblicate dall'ACCP nel 2004 [232] suggeriscono che in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare persistente o permanente e in pazienti con fibrillazione atriale parossistica ad elevato rischio di ictus (presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: pregresso ictus, TIA o embolia sistemica, età >75 anni, funzione sistolica del ventricolo sinistro moderatamente o gravemente ridotta, storia di ipertensione o diabete mellito) sia intrapresa terapia anticoagulante con warfarin in modo da mantenere un INR fra 2,0 e 3,0. Nei soggetti di età compresa fra 65 e 75 anni con fibrillazione atriale persistente o parossistica in assenza di altri fattori di rischio l'ASA alla dose di 325 mg/die può essere un'alternativa alla terapia anticoagulante. Se i pazienti hanno fibrillazione atriale persistente o parossistica ed età <65 anni viene consigliato l'impiego di ASA alla dose di 325 mg/die. Nei pazienti a più basso rischio la scelta fra terapia anticoagulante e ASA deve essere fatta a livello individuale tenendo conto, una volta fornita una informazione corretta, completa e comprensibile, anche delle preferenze del paziente. Le recenti linee guida dell’AHA/ACC sul trattamento della fibrillazione atriale riassumono le indicazioni alla profilassi antitrombotica nella Tabella 7:II.

Fattori di rischio elevato per cui deve essere posta indicazione assoluta alla TAO sono un pregresso evento cerebrovascolare, la stenosi mitralica o la presenza di una protesi valvolare. La TAO è indicata anche quando coesistono almeno 2 fattori di rischio moderato.

Si può quindi concludere che l’accurata valutazione dei fattori di rischio tromboembolico aggiuntivi devono portare globalmente alla scelta della terapia più efficace per la prevenzione dell'ictus nel soggetto con FANV. È da sottolineare che circa il 30 % dei pazienti con FANV ha una possibile altra causa di ictus, come ad esempio una stenosi carotidea o una grave disfunzione ventricolare sinistra. In questi casi la strategia terapeutica deve essere guidata dalla valutazione clinica.

In ogni caso si deve tenere conto delle preferenze della singola persona affetta da fibrillazione atriale, poiché il coinvolgimento di chi è direttamente interessato migliora la compliance.[258]

7.2.2.4 Insufficienza cardiaca

L'incidenza di tromboembolie nei pazienti con insufficienza cardiaca è stimabile fra 0,9% e 5,5% per anno (media 2% per anno), ma può risultare più elevata in rapporto alla gravità della disfunzione ventricolare sinistra, essendo grossolanamente proporzionale alla riduzione della frazione di eiezione, e alla presenza di fibrillazione atriale.[259] In particolare nello studio SAVE,[260] l’incidenza di ictus è dello 0,8% per anno nei pazienti con frazione di eiezione >28% e dell’1,7% per anno in quelli con frazione di eiezione più bassa.[260] Deve essere tenuto presente che in questo studio l’80% dei soggetti era di sesso maschile. Un’analisi retrospettiva dello studio SOLVD, in cui non erano inclusi pazienti con fibrillazione atriale, ha dimostrato un incremento di circa il 60% del rischio di ictus per ogni riduzione del 10% della frazione di eiezione nelle donne ma non negli uomini.[261] Nell’insufficienza cardiaca da miocardiopatia dilatativa il rischio di embolia non differisce sostanzialmente da quello della insufficienza cardiaca di origine ischemica anche se, a differenza di quest’ultima nella quale il rischio tende a ridursi a distanza dall’evento acuto specie se conseguenza di esteso infarto anteriore, risulta relativamente costante nel tempo. La prescrizione della terapia anticoagulante, in assenza di studi randomizzati, è stata a lungo oggetto di controversie e, in pazienti in ritmo sinusale, una chiara indicazione emergeva solo per le donne con FE <35%.[262] Tre recenti studi hanno cercato di chiarire il ruolo della terapia anticoagulante nell’insufficienza cardiaca. Lo studio WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart failure) [263] che aveva l’obiettivo principale di dimostrare la fattibilità e di individuare il disegno sperimentale di uno studio di più ampie dimensioni, non ha evidenziato sostanziali differenze per l'esito primario composito costituito da morte, infarto miocardico e ictus non fatali. Lo studio WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Congestive Heart failure Trial), condotto in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica e frazione di eiezione ≤35% in ritmo sinusale randomizzati a warfarin (INR 2,5-3,0) o terapia di associazione ASA (162 mg) e clopidogrel (75 mg), è stato interrotto per un insufficiente reclutamento dei pazienti e non ha fornito risultati di utilità clinica.[264] È attualmente in corso lo studio WARCEF (Warfarin versus Aspirin for Reduced Ejection Fraction) in cui sono inclusi anche pazienti con precedenti eventi ischemici cerebrali. Lo studio non ha dimensioni tali tuttavia da garantire una potenza statistica sufficiente per valutare effettivamente l'efficacia della profilassi.[265]

7.2.2.5 Protesi valvolari cardiache

La letteratura indica chiaramente un'incidenza inaccettabile di eventi tromboembolici in portatori di protesi valvolari cardiache in assenza di terapia anticoagulante, con una percentuale di eventi variabile tra il 7% e il 34% per anno, a seconda del tipo di valvola e della posizione di impianto.[266]

L'incidenza di trombosi valvolare protesica e di tromboembolia sistemica in corso di TAO è in media 0,2% e 1,8% per anno rispettivamente, in relazione al tipo e alla posizione della protesi e soprattutto all'adeguatezza del regime anticoagulante.[267] Una TAO con regime inadeguato può favorire un significativo incremento del rischio embolico. In portatori di protesi valvolare cardiaca in cui si sia verificati un evento tromboembolico è raccomandabile l'esecuzione di un'ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un'eventuale trombosi valvolare protesica. L’eparina in infusione continua, talora il trattamento trombolitico, ed un successivo adeguamento della TAO, spesso condotta in precedenza in maniera inadeguata, possono talora risolvere la trombosi protesica. Tuttavia non raramente deve essere preso in considerazione un approccio cardiochirurgico.

Il rischio tromboembolico è correlato al diverso tipo di protesi utilizzate, essendo assai più elevato per le protesi meccaniche rispetto a quelle biologiche (anche le protesi meccaniche considerate a basso rischio trombotico come le protesi bidisco St. Jude hanno un'incidenza di tromboembolia superiore al 10% per anno in assenza di terapia anticoagulante) e alla sede di impianto della valvola (le valvole in posizione mitralica sono gravate da maggior rischio) ed è amplificato dall'eventuale presenza di fibrillazione atriale.

Un aspetto importante ma scarsamente supportato da evidenze cliniche è la modalità di inizio della profilassi tromboembolica nel periodo immediatamente successivo all'intervento di sostituzione valvolare prima che sia raggiunto il range della terapia anticoagulante. Le linee guida ACCP [232] suggeriscono, sia in pazienti con protesi meccaniche sia in quelli con protesi biologiche, l'impiego dell'eparina non frazionata, da iniziare 8-12 ore dopo la fine dell'intervento, mantenendo un aPTT di 1,5-2 volte il valore basale fino a 2 giorni dopo avere raggiunto il range terapeutico del trattamento anticoagulante. Recenti esperienze suggeriscono che le eparine a basso peso molecolare si associno ad un basso rischio embolico perioperatorio, ma questi dati devono essere confermati.[268]

Per quanto riguarda le protesi valvolari meccaniche, con le protesi bidisco St. Jude il rischio embolico nei diversi studi varia in funzione dell'intensità della terapia anticoagulante dallo 0,7% al 3,9% per anno per le protesi valvolari in posizione aortica, allo 0,4%-6,9% per anno per quelle in posizione mitralica. I dati dello studio GELIA [269] indicavano una frequenza simile di eventi embolici quando i pazienti in ritmo sinusale erano randomizzati a mantenere INR fra 2,0 e 3,0 e fra 3,0 e 4,5 con una minore incidenza di eventi emorragici gravi quando veniva usato un minore grado di anticoagulazione. Questo era valido sia per le protesi in posizione aortica che per quelle in posizione mitralica, anche se queste ultime presentavano un rischio embolico assoluto lievemente più elevato. Un rischio embolico sostanzialmente sovrapponibile è stato dimostrato per le altre protesi bidisco di comune impiego clinico. Nei pazienti portatori di protesi monodisco o di ancora più vecchia generazione il rischio tromboembolico è più elevato, come più elevato risulta nei portatori di doppia protesi valvolare anche quando siano state impiegate protesi bidisco. Le recenti linee guida dell'ACCP [232] suggeriscono un livello di anticoagulazione con INR compreso fra 2,0 e 3,0 per le protesi bidisco St. Jude, bidisco Carbomedics o disco oscillante Medtronic Hall in posizione aortica e un INR compreso fra 2,5 e 3,5 per le protesi bidisco in posizione mitralica e per le protesi monodisco indipendentemente dalla sede di impianto. In portatori di protesi meccaniche che abbiano anche altri fattori di rischio quali fibrillazione atriale, pregresso infarto miocardico, dilatazione dell'atrio sinistro o bassa frazione di eiezione viene raccomandato l'impiego della terapia anticoagulante con obiettivo INR 3,0 (range 2,5-3,5) in associazione a basse dosi di ASA (75-100 mg/die). Analogo trattamento viene consigliato per i pazienti che, nonostante la terapia anticoagulante condotta secondo le linee guida, abbiano avuto eventi embolici. Le eparine a basso peso molecolare dovrebbero essere impiegate in alternativa al warfarin qualora, per qualsiasi motivo (gravidanza, interventi chirurgici non cardiaci, etc.), questo debba essere sospeso.

Nei pazienti con protesi valvolari cardiache, una TAO a regime inadeguato può favorire una significativa incidenza di tromboembolie.

7.2.3 Trattamento dell'ipercolesterolemia

Alcuni recenti studi di metanalisi hanno valutato, in pazienti coronaropatici, l'effetto della terapia con statine sul rischio di ictus.[270, 271, 272] La riduzione della colesterolemia in questi pazienti è risultata efficace nel ridurre mediamente il rischio relativo di ictus del 29%.[270]

Tuttavia è opportuno ricordare che i dati utilizzati in queste metanalisi provengono da studi sulla cardiopatia ischemica e non rientravano tra gli obiettivi primari dei ricercatori. Per questo motivo nella pratica clinica, non è possibile estendere direttamente questi risultati a popolazioni differenti da quelle arruolate negli studi originali.

Negli studi considerati nelle metanalisi, inoltre, la riduzione della colesterolemia è stata ottenuta con gli inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine) e pertanto i risultati ottenuti non sono applicabili ad altri interventi ipocolesterolemizzanti.[270]

Le statine modificano i processi infiammatori, proliferativi e trombogenici nella placca aterosclerotica e, contemporaneamente, migliorano la disfunzione endoteliale e l'attivazione delle piastrine correlata all'ipercolesterolemia;[273] tutto questo può spiegare l'effetto favorevole sull'ictus.

Le statine, inoltre, possono prevenire gli ictus secondari riducendo il rischio di infarto del miocardio, che può determinare, a sua volta, ictus embolico per la formazione di trombi intramurali.[274]

Una metanalisi recente ha considerato 41 studi condotti per la prevenzione primaria o secondaria su 80·000 soggetti coronaropatici, seguiti per almeno 4 anni. La riduzione totale degli ictus ischemici era del 16% per tutti i trattamenti, sia con le statine, che la sola dieta, il clofibrato, il gemfibrozil, o con altri trattamenti. Le statine risultano più efficaci provocando una riduzione del rischio del 23%. È sufficiente una riduzione della colesterolemia del 9% per determinare una riduzione del rischio di ictus ischemico.[275]

L'ictus, accompagnato da significativa aterosclerosi carotidea, rappresenta un indice di alto rischio per ulteriori eventi cerebro/cardiovascolari e, per questo motivo, è consigliato il trattamento farmacologico se i valori di colesterolo LDL sono superiori a 130 mg/dl, avendo l'obiettivo di raggiungere livelli inferiori a 100 mg/dl.[275]

Va comunque considerato che la compliance nell’uso delle statine permane tuttora non elevata: uno studio coorte ha indicato che il rischio di non aderenza in prevenzione primaria dopo due anni di terapia era pari a 1,92 (IC₉₅ 1,87-1,96).[276]

Il ruolo dell'aumento plasmatico dei trigliceridi come fattore predittivo o causa di ictus non è chiaro.

Studio HPS

Uno studio (HPS: Heart Protection Study)[277] condotto su 20·536 soggetti di età compresa fra i 40 e 80 anni, ad alto rischio per patologie vascolari e affetti da coronaropatie, arteriopatie ostruttive o diabete, assegnati in modo randomizzato a 40 mg/die di simvastatina o placebo, per un periodo di 5 anni, ha dimostrato una significativa riduzione degli ictus fatali e non fatali nel gruppo in trattamento attivo (4,3% vs 5,7%; OR 0,75; IC₉₅ 0,66-0,85 P<0,0001, NNT 70), eventi coronarici maggiori (11,8% vs 8,7%; OR 0,76; IC₉₅ 0,72-0,81, P<0,0001, NNT 32) corrispondenti a una riduzione del 25% del rischio di ictus fatali e non fatali di (p<0,0001), oltre ad altri endpoint (tutti gli eventi vascolari maggiori: 19,8% vs 25,2%; OR 0,76; IC₉₅ 0,72-0,81, P<0,0001, NNT 18) corrispondenti a riduzione del 24% del rischio di eventi vascolari maggiori (P<0,0001). L’effetto era presente anche nei soggetti con livelli di colesterolo LDL inferiori a 3 mmol/L (116 mg/dL) o livelli di colesterolemia totale inferiori a 5,0 mmol/L (193 mg/dL).

Studio ASCOT-LLA

Nell’ambito dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)[278] 10·305 soggetti ipertesi di età tra 40 e 79 anni, con almeno tre altri fattori di rischio cardiovascolare e colesterolemia a digiuno di non oltre 6,5 mmol/L (250 mg/dL), sono stati trattati anche con atorvastatina 10 mg o placebo, in aggiunta ai trattamenti anti-ipertensivi previsti dal protocollo (braccio ASCOT-LLA). Dopo un follow-up mediano di 3,3 anni questo braccio dello studio è stato interrotto, in seguito all’osservazione di una riduzione significativa dell’endpoint primario combinato (infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale; hazard ratio [HR] 0,64; IC₉₅ 0,50-0,83; P=0,0005). Questo era dovuto sostanzialmente ad una riduzione degli eventi coronarici (HR 0,71; IC₉₅ 0,59-0,86; P=0,0005) ma si è osservata anche una riduzione degli ictus (fatali e non: HR 0,73; IC₉₅ 0,56-0,96; P=0,024), che peraltro non costituivano uno degli endpoint primari dello studio.

7.2.4 Trattamento del diabete

Mentre nel diabete di tipo 1 la terapia è sostitutiva con insulina esogena somministrata in dosi multiple durante la giornata, nel tipo 2 l'approccio terapeutico è più complesso. Sicuramente in entrambi i casi l'obiettivo terapeutico è rappresentato dal raggiungimento di un ottimale controllo metabolico. Questo obiettivo è giustificato dai risultati di due importanti studi, il DCCT,[279] e l'UKPDS,[280] che hanno dimostrato, rispettivamente nel diabete tipo 1 e 2, come il controllo metabolico sia fondamentale per la prevenzione delle complicanze diabetiche. Nell’UKPDS si è osservata una significativa riduzione del rischio in funzione del controllo dell’ipertensione.[281] Nello studio EDIC (ovvero l’osservazione della coorte complessiva dello studio DCCT oltre il termine dello studio) si è avuta una significativa riduzione del 57% dell’incidenza di eventi cardiovascolari tra cui l’ictus, a riprova dell’importanza del controllo glicemico anche sull’incidenza di eventi cerebrovascolari.[282] Nel diabete di tipo 2 la correzione della glicemia, i cui obiettivi sono sintetizzati nella Tabella 7:III, si avvale di un trattamento farmacologico e non.[283]

Il trattamento non-farmacologico di primaria importanza è quello dietetico che consente di migliorare il quadro glicemico ma anche quello metabolico più in generale. Per raggiungere questo obiettivo ci si deve avvalere anche di una corretta e valida educazione sanitaria al paziente stesso. Questo è ottenibile attraverso la formazione specifica di operatori sanitari, iniziativa che attualmente si riscontra solo in alcune realtà sanitarie più sensibili. Questa componente terapeutica è ritenuta oggi indispensabile, ma va aggiunto che l'obiettivo non è solo quello di informare/educare i pazienti, ma di persuaderli ad attuare e mantenere nel tempo cambiamenti radicali nello stile di vita.[284] La mancanza di motivazione vanifica il migliore programma di istruzione ed il lavoro degli insegnanti più determinati. Il controllo del peso corporeo è fondamentale: in caso di sovrappeso una moderata restrizione dell'apporto calorico giornaliero ed un aumento dell'esercizio fisico devono essere perseguiti giorno per giorno con regolarità con l'obiettivo di raggiungere un peso corporeo normale (BMI <25).[279] Occorre aver presente che il fabbisogno calorico giornaliero, nella maggior parte dei casi, è compreso tra 2000 e 2500 Calorie per gli uomini e 1500-2000 Calorie per le donne.

Si deve prevedere, inoltre, il passaggio dalla monoterapia ad una terapia di associazione se gli obiettivi terapeutici non siano stati raggiunti considerando il cambio di terapia per valori di HbA1c tra 7%-7,5%.[282]

La Tabella 7:IV mostra le strategie terapeutiche generali e quelle per diverse tipologie di pazienti con diabete di tipo 2.[283]

Il controllo glicemico sembra essere fondamentale anche per la prevenzione delle complicanze macrovascolari e dell'ictus in particolare. Infatti dati sulla post-analisi dell'UKPDS mostrano che una riduzione di 1 punto percentuale dei valori dell'emoglobina glicosilata possono far prevedere una riduzione di circa il 40% dell'incidenza dell'ictus.[285, 284, 287] È però chiaro che il controllo glicemico costituisce solo uno dei pezzi del complesso puzzle del rischio cardiovascolare del paziente diabetico. A questo scopo vale ricordare come sia essenziale anche il controllo degli altri fattori di rischio correlati al diabete. Gli obiettivi da realizzare in questo caso sono riportati in Tabella 7:V.

Questo concetto è suffragato proprio dai risultati dell'UKPDS, che ha mostrato come il controllo della pressione arteriosa sia essenziale per prevenire le complicanze cardiovascolari del diabete, compreso l'ictus.[281] Una successiva analisi sugli stessi dati, focalizzata sul rischio specifico di ictus, conferma che la hazard ratio (HR) per ictus nei soggetti ipertesi è 2,47 (IC₉₅ 1,64-3,74), ed è uno dei quatto predittori indipendenti di ictus identificati insieme a età (HR per età ³60 anni: 4,78); sesso (HR per maschi: 1,63) e fibrillazione atriale (HR 8,05).281 Successivamente è stato pubblicato lo studio MICRO-HOPE,[288] che ha analizzato il sottogruppo di 3·577 pazienti diabetici dello studio HOPE.[220] Nonostante i soggetti presentassero una pressione basale sostanzialmente ben controllata (142/80 mm Hg), l’aggiunta di ramipril (10 mg/die) ha ridotto, rispetto ai controlli in trattamento usuale, il rischio assoluto di ictus dal 6,1% al 4,2% (pari ad una riduzione relativa del 33%; IC₉₅ 10%-50%; P=0,074). Questa riduzione si associa ad una riduzione relativa del rischio dell’endpoint primario combinato (infarto, ictus, morte cardiovascolare) del 25% (IC₉₅ 12%-36%; P=0,0004). Come già nello studio HOPE nel suo complesso, anche nel sottogruppo dei diabetici l’effetto persiste anche dopo aggiustamento per la piccola riduzione di pressione osservata nei trattati. Questo sottogruppo può essere considerato in prevenzione primaria agli effetti dell’ictus, in quanto solo il 7% presentava precedenti cerebrovascolari.

La prevenzione dell'ictus nel soggetto diabetico deve però avvalersi anche di altre strategie terapeutiche, essenzialmente di tipo antitrombotico.[289] È quanto emerge da una analisi critica degli studi sull'uso di ASA nel paziente diabetico,[290] che ha portato ad un Position Statement da parte della American Diabetes Association[291]. In questo Position Statement si raccomanda, proprio considerando l'alta incidenza di ictus nei pazienti diabetici, di usare l'ASA come strategia di prevenzione secondaria in pazienti diabetici di entrambi i sessi con manifesta macroangiopatia (pazienti con infarto miocardico o interessati da cardiopatia ischemica, soggetti sottoposti a by-pass vascolari, pazienti colpiti da ictus o TIA, da arteriopatia periferica).

Inoltre, si consiglia di usare l'ASA come strategia di prevenzione primaria in soggetti con diabete mellito tipo 1 e 2 di entrambi i sessi con alto rischio aterosclerotico. Si intendono compresi in questa definizione i soggetti aventi anche uno solo dei seguenti fattori di rischio: anamnesi familiare positiva per cardiopatia ischemica, fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa, obesità (BMI >28 nelle donne, >27,3 nell'uomo), presenza di micro- o macro-albuminuria, colesterolo totale >200 mg/dL, LDL-colesterolo >130 mg/dL, HDL-colesterolo <40 mg/dL, trigliceridi >250 mg/dL.

7.2.5 Trattamento della sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Data l'eterogeneità degli Ab-aPL e la non completa conoscenza dei loro meccanismi d'azione, ogni decisione clinica in riferimento alla profilassi e alla terapia delle complicanze trombotiche non può essere standardizzata in base ai soli dati laboratoristici. In altri termini, la scelta della condotta da assumere di fronte ad un soggetto Ab-aPL/positivo deve essere ponderata in base alle caratteristiche individuali del caso in esame.

I soggetti Ab-aPL-positivi ed asintomatici non richiedono nessun trattamento. È opportuno che essi vengano sottoposti a periodica osservazione e, in caso di esposizione ad altri fattori di rischio trombotico, quali gli interventi chirurgici, i lunghi periodi di immobilizzazione e la gravidanza, ad una profilassi farmacologica antitrombotica.[293, 294]

È sconsigliabile l'assunzione di contraccettivi orali.

Nei soggetti Ab-aPL-positivi che presentano in anamnesi pregressi episodi trombotici esiste l'indicazione ad una terapia antitrombotica, ma non vi sono evidenze conclusive sulla scelta tra anticoagulanti orali o antiaggreganti piastrinici.[295]

Studi retrospettivi indicano come nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi e trombosi spontanee, sia arteriose sia venose, debba essere attuata profilassi secondaria con TAO, a lungo termine e con INR superiore a 3. Non sono efficaci i range inferiori a 3 e l'ASA. Tuttavia recenti osservazioni (vedi § 17.3.2 e § 18.1.2.5) hanno messo in dubbio tali conclusioni per cui, al momento, non esiste un accordo sul livello ottimale dell'INR. È certo che tutti i pazienti che non hanno avuto trombosi, non necessitano di TAO.[296]

Ulteriori studi controllati randomizzati sono comunque necessari allo scopo di chiarire il ruolo della terapia nella storia naturale della malattia.[297]

7.2.6 Trattamento delle placche dell'arco aortico

Mancano studi che dimostrino l'utilità di un trattamento antitrombotico o chirurgico in presenza di placche dell'arco aortico ai fini della prevenzione dell'ictus embolico. Pur in assenza di prove taluni autori suggeriscono un trattamento antipiastrinico o, in casi selezionati con trombi mobili, la terapia anticoagulante orale.[298, 299] Tuttavia la mancanza di studi clinici non permette di formulare una raccomandazione per la prevenzione primaria dell'ictus in questi pazienti. Un aspetto importante da considerare a parte è il ruolo delle placche aortiche nel favorire l'ictus intraoperatorio (ad esempio in chirurgia cardio-toracica). Numerosi tentativi di modifica delle tecniche chirurgiche sono stati descritti allo scopo di minimizzare il trauma all'aorta aterosclerotica onde evitare il rischio di embolie intraoperatorie. Nessuna di queste è stata testata metodicamente. L'ETE è di fondamentale importanza nell'identificazione preoperatoria dei pazienti con placche mobili.

7.2.7 Terapia ormonale sostitutiva

In passato studi sperimentali avevano dimostrato che gli estrogeni svolgono un’azione benefica a livello cardio e cerebrovascolare.[300] Tuttavia, recentemente, studi clinici randomizzati non hanno confermato i risultati degli studi epidemiologici. Gli studi HERS,[301, 302] WEST,[303] e WHI,[304] con un totale di 18·035 donne randomizzate non hanno mostrato alcuna riduzione degli eventi cardio- e cerebrovascolari nei soggetti trattati con terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa. Una recente revisione sistematica di 11 studi randomizzati controllati su 23·310 donne ha mostrato che la terapia ormonale aumenta il rischio di ictus (OR 1,30; IC₉₅ 1,09-1,54) e di ictus fatale o disabilitante (OR 1,56; IC₉₅ 1,11-2,20).[305] Gli effetti negativi non riguardano l’ictus emorragico e si verificano indipendentemente dall’associazione di progestinici agli estrogeni.

La terapia ormonale sostitutiva nelle donne dopo menopausa non è quindi efficace nella riduzione del rischio di ictus cerebrale e può addirittura aumentare l’occorrenza di ictus ischemico. La terapia ormonale sostitutiva non è perciò attualmente indicata per la prevenzione dell’ictus cerebrale nelle donne dopo la menopausa.[306, 307]

Sono stati recentemente sviluppati farmaci in grado di stimolare selettivamente i recettori estrogenici. Lo studio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation)[308] ha valutato in 7·705 donne l’effetto del modulatore selettivo dei recettori estrogenici sull’osteoporosi (endpoint primario). L’analisi su un sottogruppo di 1·035 donne classificate come ad alto rischio cardiovascolare ha mostrato una riduzione di ictus cerebrale. Lo studio RUTH (Raloxifene Use for the Heart)[309] ha valutato gli effetti dei modulatori selettivi dei recettori estrogenici rispetto al placebo sugli eventi coronarici (endpoint primario) e sull’ictus cerebrale (endpoint secondario) in oltre 10·000 donne in fase postmenopausale con età media di 67,5 anni e cardiopatia ischemica o fattori di rischio cardiovascolari multipli. L’incidenza di eventi coronarici, ictus cerebrale e mortalità totale non era diversa nel gruppo trattato con raloxifene rispetto al placebo. Tuttavia il trattamento con raloxifene era associato ad un aumento del rischio di ictus fatale (hazard ratio [HR] 1,49; IC₉₅ 1,00-2,24) e trombosi venosa profonda (HR 1,44; IC₉₅ 1,06-1,95).

7.2.8 Trattamenti farmacologici di prevenzione primaria

Uno studio recentemente pubblicato condotto in Italia con il coinvolgimento di medici di medicina generale ha valutato l'effetto dell'ASA e della vitamina E nella prevenzione primaria in soggetti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Anche se lo studio non può essere considerato esente da critiche metodologiche, i risultati indicano che la vitamina E non è efficace nella prevenzione dell'ictus (RR 1,24; IC₉₅ 0,66-2,31), mentre l'ASA riduce gli eventi cardiovascolari totali (RR 0,77; IC₉₅ 0,62-0,95) e sembrerebbe ridurre il rischio totale di ictus, sia pure in modo non significativo (RR 0,67; IC₉₅ 0,36-1,27).[310]

La picotamide, un antiaggregante piastrinico a duplice azione inibitoria sulla tromboxano-sintetasi e sul recettore del tromboxano A2, si è dimostrata efficace nel prevenire la mortalità in pazienti con diabete mellito di tipo II ed arteriopatia periferica, definibili ad alto rischio di eventi cardiovascolari e morte. Tale evidenza è risultata dall’analisi condotta in un primo studio in doppio cieco contro placebo (studio ADEP) [311] su 2·300 pazienti con arteriopatia obliterante periferica; il trattamento prolungato con picotamide per os si associava ad una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari combinati, maggiori e minori. Un’analisi “post hoc” suggeriva peraltro una più marcata riduzione degli eventi in un sottogruppo di pazienti con arteriopatia periferica e diabete.[312] Allo scopo di saggiare direttamente l’ipotesi che la picotamide potesse esercitare una particolare efficacia nel diabetico ad alto rischio di eventi cardiovascolari, è stato recentemente condotto lo studio DAVID,[313] in cui circa 1·200 pazienti con diabete mellito di tipo II e arteriopatia periferica sono stati trattati in doppio cieco per 2 anni con picotamide (1200 mg/ die) o ASA (320 mg/die). DAVID era essenzialmente uno studio di sopravvivenza, nel quale la picotamide è risultata superiore all’ASA nel ridurre la mortalità totale (RR di picotamide vs ASA: 0,55; IC₉₅ 0,31-0,98), con risultato statisticamente significativo, ma di entità reale ancora da valutare adeguatamente, vista la dimensione dell’intervallo di confidenza. Questa differenza rispetto all’ASA potrebbe essere attribuita ad una più efficace e diretta azione inibitoria del farmaco rispetto alle condizioni di aumentata produzione di tromboxano A2 proprie del diabete di tipo 2 [314] e potrebbe essere particolarmente rilevante nella genesi degli eventi vascolari più gravi, e quindi fatali. Anche l’alta frequenza di casi di resistenza “ex vivo” osservata nel diabetico [315] può rientrare nei meccanismi sopra citati. Sia nello studio DAVID che in studi precedenti il profilo di tollerabilità di picotamide è risultato soddisfacente.

Alcuni recenti pubblicazioni [316, 317] hanno discusso la possibilità di effettuare la prevenzione primaria dell’ictus mediante la prescrizione di ASA a basse dosi in tutta la popolazione oltre una determinata età.

Poiché non ci sono al momento studi che dimostrino l’efficacia (calcolata secondo il rapporto rischio/beneficio) di un tale comportamento terapeutico preventivo, l’approccio ad una prevenzione primaria “personalizzata”, basata cioè sulla valutazione di ogni caso e la presenza di fattori di rischio vascolari, resta il gold standard per un corretto approccio preventivo. Infatti il beneficio dell’ASA aumenta con l’aumentare del rischio cardiocerebrovascolare. Ad esempio, per pazienti con rischio di infarto cardiaco pari all’1% a 5 anni, l’ASA previene da 1 a 4 eventi cardiovascolari con rischio, però, di emorragia cerebrale da 0 a 2 ed intestinale da 2 a 4. Se il paziente ha un rischio iniziale del 5% a 5 anni, il beneficio nella prevenzione va da 6 a 20 con rischio di ictus emorragici ed emorragie maggiori intestinali invariati. Quindi, nei soggetti con rischio iniziale per eventi cardiovascolari cinque volte maggiore, si ottiene con ASA un beneficio cinque volte superiore, mantenendo costante il rischio di eventi avversi.

Questo esempio illustra come, in campo di prevenzione primaria, quando si affrontano problemi di prevenzione di tipo farmacologico vengono in evidenza i problemi di bilanciamento tra rischi e benefici che rendono la valutazione complessa, aleatoria e di difficile soluzione, se non identificando sottogruppi sempre meglio definiti (e quindi ristretti, con necessità di accurata valutazione medica caso per caso) nei quali i benefici superano ampiamente i rischi. Questo dovrebbe anche suggerire di fare molta attenzione alle promesse miracolistiche presentate dalla stampa in maniera semplicistica, seguendo le quali, anziché aumentare la protezione contro certe patologie, si rischia di aumentare la probabilità di incorrere in altre, ugualmente pericolose.