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9.1 Diagnostica clinica

9.1.1 Inquadramento diagnostico clinico

Gli obiettivi dell'assistenza nella fase precoce dell'ictus derivano dalla sua stessa definizione. Quella riportata dal Ministero della Sanità è: "l'ictus è una sindrome caratterizzata dall'improvviso e rapido sviluppo di sintomi e segni riferibili a deficit focale delle funzioni cerebrali senza altra causa apparente se non quella vascolare; la perdita della funzionalità cerebrale può essere globale (pazienti in coma profondo). I sintomi durano più di 24 ore o determinano il decesso".[1]

L'importanza dell'inquadramento clinico precoce non è esclusivamente connessa alla possibilità di intraprendere una terapia trombolitica e/o neuroprotettiva, ma anche, sostanzialmente, alla necessità di attuare una prevenzione precoce di un eventuale deterioramento del quadro neurologico, e delle complicanze neurologiche e/o mediche.[2]

Tutte le procedure cliniche devono essere effettuate il più rapidamente possibile per consentire la gestione ottimale del paziente o, quando possibile, il trattamento trombolitico entro i limiti temporali che identificano la finestra terapeutica.[2]

Le procedure cliniche devono essere effettuate da neurologi specializzati nella gestione dell'ictus,[6, 7, 8, 9, 10] o, in assenza di questi, da personale medico addestrato.

9.1.1.1 Anamnesi

Al momento dell'accettazione del paziente, dopo aver stabilizzato, se necessario, le condizioni cliniche, deve essere raccolta un'anamnesi precisa, mirata e succinta. Il tempo dedicato alla raccolta anamnestica deve essere contenuto entro 10-15 minuti.[7] Per questo motivo si suggerisce l'impiego di cartelle cliniche semi-strutturate.

9.1.1.2 Definizione delle caratteristiche temporali e topografiche dei sintomi

Indispensabile per la scelta del trattamento terapeutico è definire con buona approssimazione (±30 min) l'ora di esordio dei sintomi. Se i sintomi si sono manifestati al risveglio deve essere considerato il tempo trascorso da quando il paziente o i familiari riferiscono completo benessere.

La comparsa dei sintomi è solitamente acuta, ma può presentare più raramente un andamento fluttuante o progressivo. Un'evoluzione graduale dei sintomi in più giorni o settimane è inusuale, tranne che nel caso della trombosi dei seni venosi o in alcuni casi di ictus vertebrobasilare.

Circa il 20%-40% dei pazienti con ictus ischemico possono presentare un peggioramento spontaneo nelle ore successive e fino ad una settimana dall'esordio dei sintomi.[11] Circa il 10%-20% dei pazienti presenta un peggioramento del quadro neurologico entro le 24 ore.[12] Una progressione dei sintomi è più frequente nei soggetti con ischemia nel territorio vertebrobasilare.

L'insieme dei sintomi riflette il territorio cerebrale colpito. Raramente sono presenti sintomi riferibili a territori vascolari differenti. Al deficit neurologico focale possono accompagnarsi nausea, vomito, cefalea, crisi convulsive o alterazioni dello stato di coscienza.[13]

Nausea e vomito sono più comuni in presenza di emorragia intraparenchimale ma possono essere presenti anche nel caso di lesioni ischemiche nel territorio vertebrobasilare (cerebellari o del tronco dell'encefalo). Sono rari in caso di ictus emisferico. La cefalea di grado lieve-moderato è presente nel 16%-34% dei pazienti con ictus ischemico. La presenza di cefalea intensa è invece suggestiva di emorragia intraparenchimale o subaracnoidea.

Lo stato di coscienza può essere obnubilato o soporoso nei pazienti con ictus maggiore. Nell'ictus emisferico la depressione dello stato di coscienza compare solitamente dopo almeno 24 ore dall'esordio dei sintomi. La rapida comparsa di uno stato di coma è presente più frequentemente nei pazienti con emorragia intraparenchimale o ictus maggiore nel territorio vertebrobasilare.

Varie scale di valutazione sono state proposte per differenziare clinicamente l'ictus ischemico da quello emorragico.[14 15 16] Tuttavia, benché il rapporto fra ictus ischemico ed emorragico sia di circa 8:1 è improbabile che ciascuna di queste scale abbia un grado di affidabilità maggiore del 90%, mentre la differenziazione fra ictus ischemico ed emorragico è fondamentale per le ovvie differenze di trattamento, ivi compresa la inopportunità di somministrazione di terapie antitrombotiche a pazienti con emorragia cerebrale come accaduto negli studi IST [17] e CAST.[18]

Per quanto complessa, l'interazione fra valutazione clinica neurologica e dati strumentali di laboratorio, rappresenta un momento cruciale nella rapida definizione topografica, eziologica e patogenetica dell'ictus ischemico.

L'ictus ischemico deve essere sospettato allorché il paziente abbia presentato un esordio improvviso di segni neurologici focali (Tabella 9:I),[19] i quali poi possono stabilizzarsi rapidamente (in circa il 63% dei casi), o progredire nelle successive 1-24 ore (30% circa dei casi) o essere fluttuanti nella fase precoce (6% circa dei casi).[20] Esso inoltre comporta segni e sintomi che possono consentire con una elevata probabilità la definizione del territorio vascolare interessato anche quando, a causa della precocità di esecuzione, altre indagini non forniscono informazioni di rilievo.

9.1.1.3 Diagnosi di sede dell'ictus ischemico

L'identificazione clinica della sede dell'infarto e quindi del relativo territorio vascolare è indicata perché ha risvolti pratici importanti per quanto riguarda l'iter degli esami strumentali, la correlazione con le informazioni fornite dalle neuroimmagini, l'identificazione dei fattori patogenetici e prognostici (pazienti a maggior rischio di deterioramento neurologico precoce, di recidive e di complicanze mediche, previsione dei vantaggi offerti dal trattamento riabilitativo)[21, 22, 23, 24, 25] e le decisioni terapeutiche, soprattutto in senso chirurgico.

Una classificazione semplice che sembra prestarsi abbastanza allo scopo di un inquadramento rapido e sufficientemente preciso del paziente con ictus ischemico è quella proposta da Bamford e coll.[26] (criteri dello Oxfordshire Community Stroke Project, OCSP) e riportata in dettaglio in Tabella 9:II.

Numerose osservazioni effettuate dopo la sua pubblicazione ne hanno dimostrato la validità. In particolare recentemente è stata evidenziata la capacità di questo modello classificativo di predire la sede e le dimensioni della lesione infartuale alla TC (eseguita successivamente) nei due terzi degli ictus valutati [21] sia in caso di primo evento che di recidiva. Il grado di predittività è anche funzione della sindrome identificata; infatti varia, nelle differenti casistiche dal 79% al 91% al 79% nella TACS, dal 57% al 94% nella PACS, dal 59% al 98% nella LACS e dal 60% al 100% nella POCS.[21]

Nell'ottica di tale sistema classificativo, il primo obiettivo da porsi è la discriminazione tra patologia dei piccoli o dei grandi vasi. Tale obiettivo è raggiungibile con ragionevole approssimazione sulla sola base dell'approccio clinico. Indicative di coinvolgimento dei piccoli vasi sono le sindromi lacunari (lacunar syndromes o LACS). Le sindromi lacunari identificano un insieme di segni e/o sintomi legati a compromissione sensitiva e/o motoria più frequentemente correlata a lesioni causate dall'occlusione di una singola arteria perforante profonda, attribuita a lipoialinosi o degenerazione fibrinoide per lo più indotte dall'ipertensione, anche se fenomeni aterotrombotici del ramo di origine (p.e. il tronco comune della ACM) possono esserne anche la causa. Esse, infatti, si verificano anche in pazienti normotesi e non è indispensabile una storia di ipertensione per porre diagnosi di sindrome lacunare. Data la relativa frequenza di un buon esito spontaneo in questi casi,[27, 28] potrebbe essere del tutto illogico esporre questi pazienti a trattamenti potenzialmente pericolosi come la trombolisi. Tuttavia i risultati dello studio NINDS con r-tPA hanno suggerito che anche i pazienti con patologia dei piccoli vasi possono beneficiare della terapia con questo farmaco. [29]

La maggior parte delle lacune si verifica nel territorio delle arterie lenticolostriate e si ritiene siano spesso silenti. Altre, in punti strategici come la capsula interna o il ponte, producono deficit neurologici estesi. Classicamente individuate come ictus motorio puro, ictus sensitivo puro, emiparesi atassica, ictus sensitivo-motorio e "mano goffa-disartria", le sindromi lacunari possono presentarsi anche con TC negativa. [22, 30, 31, 32] Un'ipotesi clinica di sindrome lacunare può essere rafforzata dalla coesistenza di fattori di rischio come l'ipertensione,[23] o il diabete e dall'assenza di cause cardiache di emboli o di stenosi carotidee maggiori del 50%.[33] Tuttavia una recente metanalisi suggerisce che questa associazione possa derivare da un bias. Infatti, considerando la classificazione degli ictus senza tenere conto dei fattori di rischio noti, si riscontra un eccesso marginale di ipertensione negli ictus lacunari rispetto ai non lacunari (RR 1,11; IC₉₅ 1,04-1,19) e nessuna differenza per il diabete (RR 0,95; IC₉₅ 0,83-1,09). Di conseguenza, la classificazione di un ictus come lacunare o non lacunare dovrebbe essere fatta senza utilizzare i fattori di rischio per non introdurre un errore sistematico.[34, 35]

La presenza di lesioni sottocorticali emisferiche o del tronco dell'encefalo con un diametro di <1,5 cm o con reperti normali alla TC o alla RM dovrebbero confermare la diagnosi di ictus lacunare, mentre il rilievo di lesioni corticali o cerebellari o del tronco dell'encefalo o infarti sottocorticali >1,5 cm di diametro consentirebbe la diagnosi di ictus cardioembolico o aterosclerotico.[28]

Nell'ambito della patologia dei grandi vasi è utile distinguere fra circolo posteriore (Posterior Circulation Syndromes o POCS) e circolo anteriore (Total Anterior e Partial Anterior Circulation Syndromes o TACS e PACS, rispettivamente) perché solo nei pazienti con compromissione del circolo anteriore ha senso la ricerca di una stenosi carotidea sintomatica da proporre per l'intervento di endarterectomia carotidea (EC). La diagnosi sindromica di TACS verificata con la TC si è dimostrata avere una buona sensibilità, specificità e predittività.[36]

9.1.1.4 Sindromi cliniche e territori arteriosi

L'uso di un protocollo diagnostico nel Lausanne Stroke Registry ha permesso a Bogousslavsky e coll.[8] di classificare correttamente l'eziologia dell'ictus nel 70% dei pazienti esaminati entro le 12 ore. L'accuratezza di tale caratterizzazione eziologica è in funzione anche della definizione della sede dell'infarto dato il peculiare legame tra specifico territorio arterioso e meccanismo responsabile del danno ischemico.

9.1.1.4.1 Arteria cerebrale media (ACM)

I segni clinici riferibili all'ischemia nel territorio della ACM sono abbastanza costanti, anche se naturalmente, essi dipendono dall'estensione dell'infarto e dalla sua localizzazione (risultato della distribuzione anatomica dei rami dell'arteria e dei loro collaterali). Una modalità semplice e basata sulla localizzazione della lesione ischemica alla TC è stata recentemente proposta [39] per predire l'esito dell'ictus prima della terapia trombolitica in funzione di una standardizzazione di "gravità" della lesione nel circolo anteriore (Tabella 9.III).

9.1.1.4.2 Arteria Cerebrale Anteriore (ACA)

9.1.1.4.3 Arteria Cerebrale Posteriore (ACP)

9.1.1.4.4 Territori arteriosi cerebellari

L'infarto dell'area di confine anteriore può comportare una emiparesi a prevalente espressione crurale, mentre quello dell'area posteriore è associato con alterazioni campimetriche e neuropsicologiche.

9.1.1.4.5 Infarti del tronco dell'encefalo

Gli infarti del mesencefalo, del ponte e del bulbo hanno luogo in territori caratteristici in relazione a stereotipati sistemi di irrorazione. Tuttavia il capitolo relativo necessita di una evidente riscrittura alla luce delle evidenze ottenibili con la risonanza magnetica, che spesso mostra come presentazioni atipiche (isolati deficit dei nervi cranici, diplopia, atassia etc) non sono infrequenti e la relativa eziologia dovrebbe essere riconsiderata dato che lesioni vascolari prima considerate essere associate a lesioni infartuali gravi sono comunemente riscontrate in infarti con manifestazioni cliniche a carattere di maggiore benignità.

Nella Tabella 9:IV sono riassunte le sindromi da specifica lesione del tronco encefalico così come classicamente considerate.

9.1.1.5 Diagnosi di causa dell'ictus ischemico

Le cause note di ictus ischemico, riunite in tre gruppi in base alla loro frequenza, sono riportate in Tabella 9:V. Una classificazione dei sottotipi di ictus ischemico, in rapporto al loro meccanismo eziopatogenetico (Tabella 9:VI) è quella proposta, specie per lo svolgimento di studi multicentrici, dal Publication Committee dello studio Trial of ORG 10172 (danaparoid) in Acute Stroke Treatment (TOAST). L'accuratezza di tale classificazione è stata validata in uno studio prospettico dello stesso gruppo TOAST,[24] ma viene ora messa in discussione in quanto utilizzare il fattore di rischio che si presume sia tipico per la sindrome per definire la sindrome stessa come nel TOAST, introduce un bias (come già indicato in § 9.1.1.3 a proposito delle sindromi lacunari).[34, 35, 40] In effetti, nello studio di validazione dei criteri TOAST la definizione clinica iniziale dell'eziologia è stata confermata solo nel 62% dei casi sulla base della determinazione finale a tre mesi dall'evento acuto e dopo il completamento di tutte le indagini di laboratorio e strumentali.[24] Ogni sottotipo può essere identificato come probabile o possibile a seconda del maggiore o minore grado di certezza della diagnosi, basato sul grado di concordanza per la stessa dei dati clinico-strumentali (Tabella 9:VII).

Una serie di criteri per la diagnosi probabilistica dell'ictus ischemico è stata proposta dal Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study.[41] La classificazione proposta ha una buona riproducibilità, per quanto, essendo stata creata per un registro dell'ictus nel giovane, essa ha dato più enfasi alle alterazioni dell'emostasi (diagnosi ad elevata priorità) rispetto agli ictus lacunari (diagnosi a bassa priorità). Essendo stata disegnata per la definizione delle cause nell'ictus giovanile e per la possibilità di applicarla solo in fase subacuta, tale classificazione viene trattata per esteso nel Capitolo 5 (Inquadramento diagnostico clinico).

I principali meccanismi patogenetici dell'ictus ischemico sono rappresentati dall'embolismo, dall'aterotrombosi e dalla patologia dei piccoli vasi. Studi angiografici recenti, effettuati a poche ore dall'ictus hanno dimostrato come l'embolismo da una arteria prossimale o dal cuore rappresenti la causa di circa il 70%-80% degli infarti cerebrali acuti nell'ambito del circolo anteriore.[42, 43] Il meccanismo emodinamico legato alla trombosi della arteria carotide interna e la patologia delle piccole arterie sono nel complesso meno frequenti, nell'ordine del 20%-30%.

Va anche ricordato come spesso i fattori eziopatogenetici dell'ictus rimangano imprecisati.[44]

Una discussione più approfondita delle cause rare di ictus, soprattutto in relazione ad ictus pediatrico e giovanile, viene presentata nel Capitolo 17.

9.1.1.6 Identificazione di fattori di rischio e di patologie concomitanti che possono aiutare nella definizione del meccanismo fisiopatogenetico e/o nella previsione di complicanze mediche e/o neurologiche precoci

La raccolta dei dati anamnestici deve riguardare anche l'eventuale presenza di quei fattori di rischio di rilevanza per il trattamento nella fase acuta dell'ictus. L'anamnesi potrà essere arricchita successivamente con i dati necessari per impostare una prevenzione secondaria.

Dovrà quindi essere ricercata la presenza o meno di ipertensione arteriosa, diabete mellito, fibrillazione atriale, patologie valvolari cardiache, infarto miocardico pregresso, patologie broncopolmonari, trombosi venose profonde, pregressi TIA e/o ictus e patologie mediche multisistemiche. Inoltre, considerando le cause meno frequenti di ictus si dovranno ricercare eventuali fattori precipitanti quali traumi (dissecazione), esecuzione di manovra di Valsalva (embolia paradossa), o assunzione di sostanze stupefacenti.

Un'anamnesi positiva per patologia cardiaca e/o per sintomi riferibili ad ischemia miocardica o ad aritmia, così come per eventi precedenti in territori differenti possono indirizzare verso una patogenesi cardioembolica.

Andranno inoltre registrate tipo e posologia dei farmaci eventualmente assunti, come ad esempio i contraccettivi orali.

L'emorragia cerebrale, responsabile dell'8%-13% di tutti gli ictus, riconosce una molteplicità di cause (Tabella 9:VIII).

La causa più frequente è l'emorragia intraparenchimale nelle sedi anatomiche riconosciute come "tipiche" (nuclei della base, talamo, capsula interna, cervelletto, ponte) e correlata alla presenza di lipoialinosi e microaneurismi che colpiscono i vasi perforanti nei pazienti ipertesi. Le localizzazioni "atipiche", lobari, sono più frequentemente associate a cause diverse dall'ipertensione. Tuttavia nella maggior parte dei pazienti si registra una concomitanza di fattori di rischio che, sia pure singolarmente di minore importanza, possono nell'insieme essere decisivi in presenza di un fattore maggiore (Tabella 9:IX).

Tuttavia l'incidenza delle diverse cause e, quindi l'importanza dei diversi fattori, varia a seconda dell'età (Tabella 9:X). In linea di principio, le malformazioni arterovenose sono la causa primaria nel giovane; le patologie degenerative dei piccoli vasi (lipoialinosi e microaneurismi), correlate all'ipertensione arteriosa, rappresentano la causa principale nei soggetti di mezza età e negli anziani; l'angiopatia amiloide è una causa rilevante negli anziani.

9.1.1.7 Esame obiettivo generale

L'esame obiettivo generale deve essere focalizzato alla valutazione del sistema cardiocircolatorio al fine di identificare le possibili cause di ictus e le possibili complicanze cardiovascolari.

9.1.2 Fattori prognostici

Lo studio dei fattori prognostici dell'ictus in fase acuta rappresenta uno degli argomenti di maggiore rilevanza clinica e la letteratura più recente ha identificato molti elementi apparentemente in grado di predire l'esito anche in queste fasi.

Sono stati in particolare studiati l'età, la presenza di alterazioni dello stato di coscienza, la gravità dei deficit neurologici, la presenza di un deficit coniugato di sguardo, una coesistente patologia cardiaca, l'esistenza di alterazioni neuro-psicologiche, la presenza di diabete, il tipo stesso di ictus. [45, 46, 47, 48, 49, 50, 51]

Tuttavia, il valore predittivo di questi fattori rimane alquanto controverso. Allo stesso modo, scale cliniche quantitative, come lo Allen score,[52] la Canadian Neurological Scale,[53] la National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),[54] tra molte altre,[55] hanno documentato vari gradi di correlazione con differenti scale di esito.

9.1.2.1 Fattori demografici

L'età è risultata in vari studi come fattore prognostico indipendente,[56] sebbene non vi sia una completa concordanza sul suo effettivo peso.[47, 57] In alcuni studi, infatti, l'età si è dimostrata un fattore prognostico negativo,[42, 58, 59] in altri ininfluente, specie sugli esiti funzionali dell'ictus, ed in altri ancora clinicamente rilevante nelle fasi precoci, ma non a 3 mesi.[60] L'età sembra tuttavia influenzare significativamente l'esito, in particolare in termini di disabilità residua, valutata con la scala di Barthel, e non tanto di esito neurologico, misurato con la Scandinavian Stroke Scale.[61] Tali elementi suggeriscono una scarsa capacità di compenso nei pazienti anziani e ribadiscono l'importanza di orientare le attività assistenziali e riabilitative, e verificarne l'efficacia, sulla base della funzionalità nelle attività della vita quotidiana piuttosto che sui deficit neurologici residui.

L'esito peggiore può essere spiegato dall'elevata frequenza, nel paziente anziano, di complicazioni tardive, come anche dall'elevata incidenza di altre manifestazioni a carattere sistemico che possono comprometterne il recupero. Nello studio NINDS sull'r-tPA i pazienti anziani sembravano avere analoghi benefici dal trattamento rispetto ai giovani,[62] tuttavia l'esito dei pazienti con deficit neurologico più grave e di età superiore ai 75 anni era costantemente meno buono (NIHSS >20). Nel Copenhagen Stroke Study, nei casi di ictus grave, l'età si è dimostrata inversamente correlata ad un buon esito.[56] È stata anche osservata una significativa correlazione tra età, esiti, e complicanze emorragiche da trombolitici: i pazienti anziani sembrano avere meno probabilità di andare incontro ad un buon esito anche dopo la somministrazione di tPA.[63, 64] La frequenza di emorragie intraparenchimali era pari al 7% tra gli ultrasessantenni e dell'1,6% al di sotto dei 60 anni di età.[65] L'unica condizione nella quale l'età sembra svolgere un ruolo "favorevole" (quoad vitam) è rappresentata dall'infarto massivo nel territorio della ACM, in quanto l'atrofia legata all'età sembra talora ridurre l'effetto massa dovuto all'edema associato.[66]

Mentre alcuni studi hanno trovato un'associazione tra sesso maschile ed esito peggiore,[67] in altri non è stata documentata alcuna differenza significativa tra i due sessi. [63, 64, 68] Studi sperimentali hanno documentato infarti di minori dimensioni nel sesso femminile, verosimilmente per un effetto di neuroprotezione svolto dagli estrogeni.[69] Nessuna differenza significativa è stata inoltre osservata in rapporto alla razza in termini di esiti, anche se sono necessari studi dettagliati in proposito.[70]

9.1.2.2 Fattori di rischio vascolari

I due fattori di rischio considerati avere una sicura influenza sull'esito sono la storia di precedenti ictus e la fibrillazione atriale. Una storia di ictus pregressi è abitualmente associata ad una più alta probabilità di morte o dipendenza,[59, 71] mentre gli ictus in pazienti con fibrillazione atriale sono abitualmente più gravi,[72] più disabilitanti,[73] ed associati ad una più elevata mortalità.[74, 75] Inoltre negli ictus associati a fibrillazione atriale è stata dimostrata una durata maggiore della degenza ed una ridotta frequenza di dimissioni a domicilio.[76]

9.1.2.3 Fattori clinici e strumentali

Un importante fattore prognostico negativo è rappresentato dalla iniziale compromissione dello stato di coscienza.[51] Anche la deviazione coniugata di sguardo è risultata associata ad un esito peggiore.[77] Tuttavia la predittività di questo segno clinico sembra dipendere dall'emisfero colpito: essa è infatti associata per lo più a lesioni di piccole dimensioni a carico dell'emisfero destro, mentre se queste sono a carico dell'emisfero sinistro sono abitualmente di dimensioni maggiori e coinvolgono l'intera regione fronto-temporale.[78] Infine, la cefalea, la nausea, il vomito possono predire un esito peggiore nelle forme più gravi di ictus, essendo in relazione con l'estensione dell'edema cerebrale.[66]

Una rilevante correlazione fra valori di pressione arteriosa e dimensioni della lesione infartuale è stata dimostrata nell'animale da esperimento, nel quale la riduzione della pressione arteriosa comporta un incremento dell'area infartuale.[79] Studi clinici sugli effetti della riduzione della pressione arteriosa nella fase acuta dell'ictus hanno dimostrato un decremento del flusso ematico cerebrale a livello dell'area infartuata,[80] e, in uno studio di neuroprotezione con nimodipina, all'effetto ipotensivo di questo farmaco è stata attribuita un'elevata mortalità a tre mesi.[81] Al contrario, una pressione eccessivamente elevata può avere un effetto negativo a lungo termine sulla barriera emato-encefalica,[82] e favorisce la trasformazione emorragica della lesione infartuale, come anche dimostrato negli studi con trombolitici,[83, 84] e contribuisce a determinare lo sviluppo di un edema cerebrale fatale in presenza di lesioni a carico del circolo anteriore.[66]

Una bassa temperatura corporea nella fase acuta dell'ictus è risultata essere un fattore predittivo di buon recupero funzionale. In modelli sperimentali il trattamento post-ischemico con ipotermia è risultato neuroprotettivo ed in grado di migliorare l'esito,[85] mentre l'ipertermia peggiora l'ischemia cerebrale. In uno studio prospettico su 390 pazienti ammessi in ospedale entro le prime 6 ore dall'ictus, la temperatura corporea iniziale è stata considerata insieme alla gravità iniziale dell'ictus, alla dimensione dell'infarto, alla mortalità e all'esito funzionale nei sopravvissuti.[25] La mortalità era inferiore e l'esito migliore nei pazienti normotermici o con ipertermia lieve all'ingresso, rispetto a quelli con valori elevati di temperatura, indipendentemente dalla gravità dell'infarto: per incrementi di un grado di temperatura il rischio relativo di un esito peggiore saliva di circa 2 volte.

Le manifestazioni convulsive, relativamente frequenti in fase acuta (riportate in proporzione variabile dal 2,5% al 5,7% entro i primi 14 giorni dall'ictus), non appaiono correlate alla mortalità, e risultano essere un fattore predittivo di esito funzionale migliore.[86]

Usando la scala di Rankin per la valutazione dell'esito funzionale in tutti i primi ictus osservati tra il 1985 ed il 1989 nell'ambito del Rochester Epidemiology Project, Petty e coll.[87] hanno potuto osservare come la disabilità fosse diversa in fase acuta, a tre mesi e ad 1 anno dall'ictus a seconda dei sottotipi clinici considerati: i pazienti con infarto lacunare presentavano una disabilità di grado significativamente minore rispetto agli altri sottotipi di ictus (infarto cardioembolico, aterotrombotico o da causa incerta). In questo studio il sottotipo di ictus era un determinante indipendente di recidiva nei primi 30 giorni (ma non nel follow-up a 5 anni). La mortalità a 5 anni, ma non quella a 30 giorni, era significativamente più elevata tra gli ictus cardioembolici (80,4%) rispetto a quelli aterotrombotici (32,2%), ai lacunari (35,6%) e a quelli di eziologia incerta (48,6%) ed il sottotipo diagnostico rappresentava un determinante indipendente della sopravvivenza a lungo termine.

In uno studio condotto su 347 pazienti consecutivi con presumibile ictus cardioembolico, la frequenza delle recidive era del 6%. La latenza di recidiva era di 12,1 giorni. La mortalità globale intraospedaliera era del 70,3% nel gruppo di soggetti con recidiva di embolizzazione e del 24,4% nel gruppo dei pazienti in cui ciò non avveniva. Fattori predittivi della embolizzazione erano l'abuso di alcolici, la combinazione di fattori di rischio come l'ipertensione, patologia valvolare cardiaca, la fibrillazione atriale, la presenza di nausea e vomito e precedenti infarti cerebrali.[88]

Un capitolo di notevole interesse nello studio di predittori di esito è dato da evidenze recenti le quali hanno dimostrato come una buona aderenza alle linee guida diagnostico-terapeutiche formulate dall'American Heart Association adattate ad uno studio di fase acuta e postacuta migliora significativamente la prognosi a sei mesi non solo in termini di mortalità, ma anche di disabilità (misurata con la scala di Barthel), di costi diretti ed indiretti, in qualche modo modificando sostanzialmente i punteggi ottenuti con la scala di qualità della vita Short Form 36 (SF36).[89] Questo dato dimostrerebbe come un approccio uniformemente basato sulla "buona" pratica clinica sia di per sé in grado di migliorare sostanzialmente i parametri più difficilmente modificabili nel trattamento dell'ictus ischemico a prescindere dai suoi sottotipi diagnostici.

Il miglioramento neurologico nell'ambito delle prime 48 ore, come anche il deterioramento, sono stati ampiamente studiati alla ricerca dei meccanismi fisiopatogenetici e di eventuali fattori predittivi.[90, 91, 92, 93] L'incremento o il decremento, nel corso delle prime 48 ore, di uno o più punti alla Canadian Neurological Scale (CNS) definiva lo early improving o lo early progressing (o early deteriorating) stroke. Fattori predittivi indipendenti di miglioramento precoce erano, in una regressione logistica che teneva conto dei fattori di rischio vascolare, dei dati clinici e strumentali (TC) di base e delle terapie somministrate, l'età più giovane, il più basso punteggio alla CNS e l'assenza di ipodensità precoce alla TC. Tra quanti erano stati sottoposti all'esame angiografico in fase acuta, il miglioramento precoce era anche predetto dalla pervietà dei vasi studiati e dalla presenza di un buon circolo collaterale di compenso.[91] Definito da un decremento, nella Scandinavian Neurological Stroke Scale (SSS), di almeno 2 punti nella valutazione dello stato di coscienza o della capacità motoria, o di almeno 3 punti nel linguaggio, nel corso delle prime 24 ore, lo early progressing stroke aveva quali fattori prognostici favorenti: l'ipodensità focale alla TC, l'iperdensità della arteria cerebrale media, l'instaurazione tardiva del trattamento farmacologico, una anamnesi positiva per coronaropatia e diabete, una ipodensità alla TC (a 24 ore) maggiore del 33% nel territorio della arteria cerebrale media con relativa estensione dell'edema cerebrale. Definito dagli stessi criteri, rilevati tra le prime 24 ore e i primi 7 giorni dall'ictus, il late progressing stroke era osservabile nel 20,3% dei pazienti e si caratterizzava, invece, per un grave deficit neurologico all'ingresso, un importante edema cerebrale ed ancora per l'età più avanzata dei soggetti colpiti.[93]

Anche la gravità iniziale dei deficit neurologici, misurata tramite scale standardizzate (CNS, SSS o la National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS), presenta una buona correlazione con i dati di esito.[66] Valori basali di NIHSS di almeno 20 con lesione emisferica sinistra, o di almeno 15 con infarto emisferico destro entro le prime 6 ore, associati a sintomi come nausea e vomito e ad ipodensità nel territorio della ACM superiore al 50%, depongono per un esito sfavorevole per la sopravvivenza a causa della elevata frequenza di comparsa dei segni e sintomi di impegno cerebrale (essendo l'edema ischemico associato, nella cosiddetta "sindrome maligna della arteria cerebrale media", ad una mortalità pari all'80% dei casi).[94]

Di interesse, nella descrizione dei fattori prognostici, appaiono alcune indagini strumentali diverse dalla TC che presenta una scarsa sensibilità, nell'ambito delle prime 48 ore, nella valutazione prognostica precoce.[95] Uno studio comparativo condotto con SPECT con Tc-HMPAO (Tc-esametilpropilamina ossima), scale cliniche (Rankin, CNS) e sottotipi clinici di ictus (classificazione OCSP) ha dimostrato una significativa correlazione tra punteggio alla Rankin e grado e dimensioni della area di ipoperfusione alla SPECT (maggiori tra i soggetti con esito clinico peggiore). Le dimensioni dell'area di ipoperfusione rappresentavano un buon fattore predittivo dell'esito funzionale, mentre solo il punteggio alla CNS era significativamente predittivo della sopravvivenza. Effettuata, come in questo studio, tra le prime 12 e 36 ore, la SPECT mostrava una elevata sensibilità (67%) rispetto alla TC (29%) come fattore prognostico.[96]

L'accuratezza nella definizione precoce dei sottotipi diagnostici è accresciuta dall'approccio strumentale multimodale con RM e angio-RM. La Risonanza Magnetica in Diffusione (DWI), in particolare, ha notevolmente migliorato l'accuratezza diagnostica della fase acuta e, relativamente alla descrizione topografica dell'infarto, ha consentito di:

1. distinguere gli infarti lacunari classici (con lesioni di diametro inferiore a 1,5 cm) dagli infarti maggiori;
    
2. determinare quando sindromi lacunari non tipiche sono da attribuire a infarti piccoli e profondi più che a lesioni di maggiori dimensioni;
    
3. individuare lesioni acute multiple in più di un territorio vascolare in pazienti con una sola lesione sintomatica, ciò che può essere indicativo di cardioembolismo;
    
4. individuare la lesione acuta sintomatica fra numerose, croniche lesioni profonde o anche corticali.

La RM si è dimostrata in grado di migliorare le potenzialità delle due principali categorie diagnostiche rappresentate dal TOAST e dall'OCSP. In particolare, nella categoria TOAST dei grandi infarti atero-trombotici, la sensibilità ed il valore predittivo positivo iniziale passavano dal 56% e dall'83% all'89% e al 100% rispettivamente, con la sola angiografia mediante risonanza magnetica (angio-RM); al 56% e al 100% con la diffusione sola, e all'89% e al 100% con la combinazione di angio-RM e DWI. Nella categoria degli infarti nel territorio dei piccoli vasi questi valori con la sola classificazione TOAST erano pari al 35% e 73% e salivano al 35% e 80% con la sola angio-RM, al 96% e 92% con la DWI e al 100% e 96% con angio-RM e DWI insieme.[97] Questi dati aggiungono altre evidenze, sempre più convincenti, sulla utilità di queste metodiche nella valutazione dell'ictus ischemico acuto [98, 99] e nella utilità della DWI in fase acuta nella descrizione volumetrica della lesione come fattore predittivo dell'esito funzionale.[100, 101, 102]

9.1.2.4 Scale di valutazione neurologica in fase acuta

Tra i fattori clinici, la gravità dell'ictus rappresenta un importante fattore predittivo dell'esito funzionale.[59] Molte scale sono state sviluppate in questi anni con lo scopo di misurare tale gravità e di monitorarne l'evoluzione nel tempo anche ai fini della definizione prognostica.

La Barthel e la Rankin modificata rappresentano due tra le più usate scale di misurazione dell'autonomia e della dipendenza nello svolgimento delle attività quotidiane. Esse sono usate abitualmente per valutare gli esiti, ma possono essere applicate anche precocemente.

La Scala di Barthel (o Barthel Index: BI) rappresenta la misura universalmente accettata per la valutazione dell'autonomia; presenta una forte validità ed affidabilità ed è appropriata per lo screening, la valutazione formale, il monitoraggio. Richiede pochi minuti di osservazione del paziente da parte dell'operatore (medico o non) ed esplora 10 item pesati concernenti tutte le possibili attività quotidiane (mangiare, lavarsi, vestirsi, spostarsi dalla sedia al letto, mobilità, capacità di salire le scale etc). Nel complesso si tratta di una breve scala ordinale il cui punteggio totale esprime le richieste di assistenza nelle attività della vita quotidiana e varia da un punteggio 0 (totalmente dipendente) a un punteggio 100 (totalmente indipendente).[103]

La Scala di Rankin [104] rappresenta uno strumento di valutazione in 5 punti che categorizza i pazienti in base alla loro capacità di effettuare attività precedentemente svolte e la loro richiesta eventuale di assistenza. La sua forma modificata usa una scala a 6 punti (0-5), contemplando anche i pazienti con assenza di sintomi [105]. Nella sua versione modificata ha una discreta riproducibilità tra osservatori.

Relativamente agli studi clinici nei quali queste scale sono state applicate e successivamente valutate,[106] si sono osservate notevoli differenze nella definizione di esito favorevole sia nell'una che nell'altra scala. In generale sembra più appropriato parlare di esito sfavorevole, che generalmente viene riferito ad una delle seguenti evenienze: morte, istituzionalizzazione a causa dell'ictus, Rankin modificato maggiore o uguale a 3 e BI minore di 60.

Le più usate scale di valutazione del deficit neurologico, in genere molto più accurate nella valutazione degli ictus di gravità media rispetto a quelli di gravità maggiore, sono le seguenti.

Nel complesso appare che i gradi maggiori di affidabilità siano da attribuire alla NIHSS ed alla SSS, somministrabili in fase acuta non solo da parte del neurologo ma anche dal non neurologo e dal personale non medico. La validità dimostrata tra esaminatori ne fanno due scale proponibili nella valutazioni del deficit neurologico del paziente con ictus in fase acuta.

9.1.2.5 Modelli prognostici

Nel corso degli anni, soprattutto recenti, sono stati messi a punto e, spesso, validati dei modelli prognostici che fossero predittivi dell'esito di un ictus. I modelli più utili e più comunemente utilizzabili sono quelli che prescindono totalmente dai risultati di indagini strumentali che possono non essere ovunque disponibili (p.e. RM-DWI), anche se questi modelli possono avere sensibilità e specificità elevata (in questo campo, si considera per ora "elevata" una sensibilità e specificità nell'ordine del 75%-85%).[116, 117]

Tuttavia, anche modelli che utilizzano i predittori più semplici - il predittore ideale di un algoritmo clinico deve essere di facile raccolta, clinicamente rilevante ed affidabile [118, 119] - possono ottenere risultati ugualmente, se non più accurati (dato che i valori dei predittori sono più facilmente accessibili) rispetto a quelli più complessi. Un algoritmo (SSV - Six Simple Variables)[120] sviluppato a partire dai dati dello OCSP [121] e validato sui dati del SEPIVAC,[122] del Perth Community Stroke Study [123] e, successivamente, del FOOD [124] utilizza sei predittori per determinare la probabilità di sopravvivenza a 30 giorni e di sopravvivenza indipendente a 6 mesi (Tabella 9:XI; il modello può essere utilizzato on-line accedendo al sito http://www.dcn.ed.ac.uk/model/models.asp). Questo modello, derivato da variabili semplici e rilevabili con un buon accordo tra osservatori,[125] ha una curva ROC con AUC attorno a 0,85 per l'ictus non emorragico, e attorno a 0,80 per l'ictus emorragico, anche se fornisce predizioni eccessivamente ottimistiche verso l'estremo positivo e può non essere abbastanza accurato nei soggetti giovani. Altri modelli considerano anche i risultati delle scale neurologiche, ma senza miglioramenti sostanziali del profilo della curva ROC.[126]

Analoghi algoritmi sono stati sviluppati anche per stimare la prognosi dell'ictus emorragico, tra i quali uno relativamente semplice (punteggio ICH)[127] è costruito su:

Il rischio di morte a 30 giorni cresce linearmente con il punteggio totale. Questo algoritmo è disponibile con diverse varianti.[128]

Sono anche stati sviluppati modelli per stimare la sopravvivenza a 1 anno,[129] nonché per la stima del recupero funzionale,[130, 131] ma la loro affidabilità è ancora da valutare in maniera accurata.[132]

Va tuttavia sottolineato che l'uso di questi algoritmi, di notevole utilità negli studi epidemiologici e capaci di fornire un'informazione aggiuntiva al quadro clinico del malato, non può sostituire l'approccio clinico alla gestione del singolo malato finché il loro impatto sulla cura del paziente e sul successivo esito sia stato valutato accuratamente e riscontrato favorevole.[133]

9.2 Diagnostica di laboratorio e cardiovascolare

9.2.1 Diagnostica di laboratorio

All'arrivo in ospedale il paziente con sospetto ictus acuto deve essere sottoposto ad esami di laboratorio di screening.[7, 134, 135, 136]

Gli esami ematologici di routine permettono, in prima battuta, l'individuazione di alcuni degli stati patologici ormai ben definiti come fattori di rischio, più o meno forti, di malattia cerebrovascolare, (diabete, stati infettivo-infiammatori) nonché di alcune patologie (collagenopatie, coagulopatie) da indirizzare verso accertamenti specifici.

L'emocromo può orientare verso una patologia ematologica (anemie, poliglobulie, quadri oncoematologici, piastrinosi, piastrinopenie) talvolta da affrontare immediatamente.[137] Una leucocitosi può accompagnare un'infezione sottostante (ad esempio un'endocardite) ma è estremamente aspecifica e si trova frequentemente in corso di ictus emorragici (anche 15·000-20·000 per microlitro) e ischemici (meno intensa).

Iperglicemie e ipoglicemie nonché alterazioni del sodio, del magnesio e del calcio possono produrre quadri simili all'ictus e possono peggiorare l'esito di un ictus.

L'iperglicemia è un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con ictus acuto,[138] ed aumenta il rischio di emorragia cerebrale dopo trombolisi.[139] Già in dipartimento di emergenza può essere eseguita da parte del personale paramedico una glicemia con stick da sangue ottenuto con puntura di un polpastrello anche se va comunque eseguita una glicemia standard da parte del laboratorio. Livelli di glucosio inferiori a 50 mg/dL e superiori a 400 mg/dL possono mimare un quadro ictale e comunque richiedono un pronto trattamento. Alterazioni della sodiemia possono accompagnare sia emorragie che infarti cerebrali.

Un aumento della creatinina identifica un'insufficienza renale. Nella maggior parte dei pazienti cerebrovascolari un aumento della creatininemia è un indice di danno d'organo da ipertensione che può avere un significato prognostico negativo.

Nei pazienti critici il quadro elettrolitico insieme all'osmolalità plasmatica può essere fondamentale inoltre per un successivo monitoraggio dell'equilibrio idro-salino. L'osmolalità plasmatica viene considerata un marker dello stato di idratazione più utile rispetto a test usuali quali la natriemia o l'azotemia.[140] Recentemente è stato dimostrato che un'osmolalità elevata al momento del ricovero è un indice prognostico negativo per mortalità.[141]

Una formula per il calcolo dell'osmolalità plasmatica (mOsm/kg) è la seguente:[142]

I test dell'emostasi (piastrine, PT, APTT) sono di orientamento per alterazioni emorragiche congenite o acquisite (in particolare iatrogene). Un allungamento del PT marcato in un paziente in terapia con dicumarolici potrà indurre ad un sospetto fondato di emorragia intracranica. A tal riguardo va rilevato che l'effetto dei dicumarolici non è selettivo sul PT. Un iperdosaggio del farmaco spesso si associa ad un allungamento anche dell'APTT. Questo dipende in parte dalla diversa sensibilità dei vari reagenti per l'APTT alla riduzione dell'attività dei fattori vitamina K-dipendenti indotta dagli anticoagulanti orali. Il valore di INR è fondamentale non solo a scopo diagnostico ma anche per guidare la necessaria correzione dell'anticoagulazione (con vitamina K o concentrati di fattori del complesso protrombinico) laddove sia confermata un patogenesi emorragica dell'ictus. Sulla possibilità di un ictus emorragico potranno anche orientare alterazioni dell'APTT e una piastrinopenia marcata.

I test dell'emostasi poi sono fondamentali per avere un valore di base in caso di forme emboliche da sottoporre a terapia anticoagulante, per quei casi di ictus ischemico in cui sia presa in considerazione la trombolisi (in tal caso ai test va aggiunta la fibrinogenemia) e per le forme emorragiche da sottoporre ad intervento neurochirurgico. Va ricordato che il fibrinogeno è una proteina della fase acuta. Per questo motivo il ruolo di marker di rischio per eventi vascolari dimostrato da studi epidemiologici non ha valore pratico nella gestione del singolo paziente in fase acuta.

Un allungamento del PT associato ad alterazione degli altri test epatici suggerirà un quadro di epatopatia da considerare nella diagnosi differenziale (specie nei pazienti con alterazioni dello stato di coscienza). Inoltre, segni di compromissione epatica marcata aumentano la possibilità che l'ictus in esame sia di natura emorragica.

Una microematuria potrà porre il sospetto di embolie a livello renale, anche se si tratta di reperto del tutto aspecifico.

Esami tossicologici (oppiacei, alcool, etc) vanno eseguiti in soggetti in coma in cui il quadro clinico renda opportuno queste verifiche.

L'esame del liquido cerebrospinale è indicato in fase acuta solo se sussiste il sospetto clinico di emorragia subaracnoidea e la TC risulta negativa, o nel sospetto di un'infezione. È importante ricordare che ai soggetti con emorragia intracerebrale non andrebbe effettuata la puntura lombare per l'elevato rischio di erniazione del tessuto cerebrale dovuto a brusche modificazioni del gradiente di pressione sotto il tentorio.[143] Va ricordato che questa procedura esclude un successivo trattamento trombolitico.

Non viene raccomandata la valutazione, in fase di accettazione, del quadro lipidico plasmatico in quanto i risultati, oltre a poter essere influenzati dalla fase di acuzie, non sono necessari per la gestione del paziente nelle prime fasi. Anche se, per avere una valutazione accurata dei parametri lipidici reali del paziente, sarebbe necessario attendere alcune settimane (in analogia con quanto dimostrato per i pazienti con infarto miocardico acuto) è ragionevole procedere alla determinazione di tali test nella fase di stato per acquisire comunque un dato utile per impostare una profilassi secondaria nelle forme ischemiche.

9.2.2 Diagnostica cardiovascolare

9.2.2.1 Rx Torace

La radiografia del torace è utile nelle prime ore dopo l'ingresso in ospedale per valutare la presenza di scompenso cardiaco, polmonite ab ingestis o altre patologie cardiache o polmonari che possono complicare il decorso e condizionare il trattamento.[134]

9.2.2.2 ECG

L'elettrocardiogramma è uno degli esami necessari per la valutazione iniziale dei pazienti con ictus o TIA nell'ambito del work-up per la diagnosi patogenetica, e risulta pertanto indicato sin dalla fase acuta in tutti i suddetti pazienti.[7, 134, 135, 136]

Un ECG a 12 derivazioni può mostrare turbe del ritmo e della ripolarizzazione (slivellamenti del tratto ST-T e allungamento del QT) nonché altre patologie cardiache rilevanti. Le anomalie elettrocardiografiche possono essere chiamate in causa nella genesi dell'ictus (ad esempio la fibrillazione atriale) o essere sua conseguenza, specialmente in caso di emorragia intracranica. Il monitoraggio ECG in Dipartimento di Emergenza o in stroke unit nelle prime ore di degenza è raccomandabile in tutti i pazienti con ictus cerebrale perché alcune alterazioni possono non essere rilevabili su un unico tracciato.

Il monitoraggio ECG delle 24 ore secondo Holter trova comunque indicazione nella diagnostica d'elezione per quei pazienti in cui si sospetti la natura cardioembolica dell'ictus o del TIA (vedi § 5.5.2).

9.2.2.3 Ecocardiogramma

Al momento non ci sono indicazioni ad eseguire di routine un ecocardiogramma in emergenza a tutti i pazienti con ictus in quanto non serve a guidare le scelte terapeutiche immediate. Tale indagine fa parte invece della diagnostica d'elezione soprattutto dei pazienti con ictus ischemico dove è talvolta indispensabile per indirizzare le terapie di prevenzione secondaria (vedi § 5.5.3), mentre va limitato in fase acuta a situazioni particolari.

9.3 Diagnostica neuroradiologica

La diagnostica strumentale nella valutazione dell'ictus in fase acuta riveste un ruolo fondamentale per un corretto inquadramento sia nosografico che terapeutico, ancor più in considerazione dell'attuale impegno nello sviluppo e nell'applicazione di trattamenti fibrinolitici, intra-arteriosi o sistemici, atti a ricanalizzare segmenti arteriosi occlusi in una fase molto precoce nella quale il danno parenchimale dell'encefalo non si è ancora verificato.[144] Saper riconoscere precocemente e mediante l'utilizzo di tecniche non invasive, quali la TC e la RM, segni iniziali di danno cerebrale, in una fase ancora potenzialmente reversibile, riveste un ruolo fondamentale per le importanti implicazioni terapeutiche.

9.3.1 Tomografia computerizzata

La TC rappresenta la metodica di elezione perché facilmente eseguibile e ampiamente disponibile. Il mezzo di contrasto non è indicato in fase acuta, a meno che esistano dei dubbi di diagnosi differenziale, per esempio nei confronti di un processo flogistico o di un tumore. Con la TC, una volta esclusa l'evenienza di una emorragia o di una lesione occupante spazio, è possibile valutare la presenza di alcuni aspetti talvolta presenti nella fase acuta dell'ictus ed importanti ai fini prognostici e terapeutici.[145]

9.3.1.1 Segno dell'iperdensità dell'arteria cerebrale media

Si tratta di uno spot iperdenso lungo il decorso delle principali afferenze arteriose intracraniche, ed in particolare lungo il decorso dell'arteria cerebrale media, evidente alla TC basale ed indicativo di occlusione trombo-embolica del vaso.[146, 147] Tale segno è presente con percentuale variabile dal 40% al 60% dei pazienti con ictus osservati in fase acuta; falsi positivi sono rappresentati dalle calcificazioni parietali che possono mimare tale aspetto.[148, 149] Attualmente, la ricerca e l'evidenza del segno dell'iperdensità dell'arteria cerebrale media ha ridimensionato il suo valore grazie al sempre più frequente impiego dell'angio-RM e dell'angio-TC.

9.3.1.2 Ipodensità precoce

Tenue ipodensità a carico dei nuclei della base e/o delle strutture lobari cortico-sottocorticali, indicativa di edema citotossico (aumento del contenuto idrico intracellulare) e di danno parenchimale,[150, 151] è riscontrabile nel 50%-70% dei pazienti con ictus in fase acuta.[144, 152] La presenza di tale reperto, legato ad un aumento del contenuto idrico con relativa ipodensità delle strutture interessate, ed in particolare la sua estensione, rivestono un ruolo di notevole importanza sia nella scelta del trattamento terapeutico da adottare sia quale indicatore dell'evoluzione e del recupero clinico. Numerosi studi hanno documentato come la presenza di una estesa ipodensità precoce, che interessi più del 33% di un emisfero cerebrale, riscontrata entro 6 ore dall'insorgenza dell'ictus, rivesta un significato prognostico negativo sia per mortalità ad un mese che per successiva disabilità residua. Inoltre, segni precoci estesi sono predittivi di successivo infarcimento emorragico sia spontaneo [153] che iatrogeno.[154, 155, 156] Pazienti con ipodensità inferiore al 33% presentano un ottimo recupero clinico e bassa mortalità.[144, 152] Nonostante l'ipodensità TC precoce, unitamente alla presenza dell'iperdensità dell'arteria cerebrale media,[157] rappresentino importanti parametri TC nella valutazione dell'ictus in fase acuta, il danno parenchimale iniziale viene attualmente valutato meglio e con più attendibilità mediante l'impiego della RM, specie con l'utilizzo delle tecniche di diffusione e perfusione.[158]

La presenza di ipodensità precoce potrebbe anche essere indicazione di un esordio della sintomatologia precedente rispetto a quanto ipotizzato o raccolto in prima anamnesi. Quindi, un riscontro di ipodensità precoce dovrebbe suggerire un approfondimento dell’anamnesi, eventualmente coinvolgendo altri testimoni (parente o altro) capaci di fornire informazioni quanto più accurate possibili sul reale tempo d'inizio del disturbo.

9.3.1.3 Segni indiretti

Gli effetti compressivi sul sistema ventricolare o sugli spazi subaracnoidei, considerati in passato indicativi di iniziale edema citotossico, non rappresentano, al momento attuale, parametri utili ai fini diagnostici.

9.3.2 Risonanza magnetica convenzionale

Le tecniche comunemente impiegate nella diagnostica per immagini dell'encefalo (SE, TSE, FLASH, FLAIR), risultano insensibili alla valutazione dell'ictus in fase acuta in quanto non sono in grado di valutare l'edema citotossico, intracellulare. Solo con l'impiego della tecnica di diffusione (DWI) si è in grado di valutare la presenza di alterazioni di segnale in fase precocissima ed entro pochi minuti dall'ictus. Nella fase acuta la RM può essere utile nel sospetto clinico di trombosi dei seni venosi mediante l'utilizzo dell'angio-RM.

La RM si è dimostrata più sensibile della TC nella valutazione dell'ictus in fase subacuta. È proprio in questa fase che è possibile evidenziare meglio anche piccole lesioni tronco-encefaliche o lesioni lacunari.

9.3.3 Risonanza magnetica di diffusione, di perfusione, RM-spettroscopia

Nella diagnosi dell'ictus ischemico TC e RM sono tecniche ormai standardizzate ed indispensabili per valutare la presenza o l'estensione di un infarto nelle prime 12-24 ore. Tuttavia si delinea sempre più chiaramente la necessità di ottenere immagini specifiche delle prime 3-12 ore, anche alla luce delle terapie trombolitiche e di nuovi trattamenti con farmaci neuroprotettivi.

Le attuali procedure terapeutiche sono infatti condizionate da almeno due fattori: il tempo ed i limiti delle tecniche diagnostiche. La negatività delle immagini tradizionali non consente di desumere precocemente se il tessuto danneggiato lo è già in maniera irreversibile; se è presente un grave deficit di flusso ematico o al contrario il tessuto è altamente perfuso; ed infine se si siano instaurati gravi danni metabolici.

I recenti sviluppi delle tecniche di Risonanza Magnetica quali la RM Diffusionale (DWI), Perfusionale (PWI) e Spettroscopica (MRS) suscitano grande interesse per la possibilità di visualizzare e seguire lo sviluppo delle lesioni focali ischemiche già delle primissime ore e dare concrete risposte ai quesiti sopraelencati.[159]

9.3.3.1 RM-spettroscopia (MRS)

Nella spettroscopia il segnale derivante da un dato elemento viene separato in funzione delle sue varie forme chimiche. La base di questo processo risiede nel fatto che il campo magnetico che agisce sul nucleo atomico viene minimamente ma in maniera significativa modificato dai campi prodotti dagli elettroni presenti nella stessa molecola. Ne consegue il cosiddetto "chemical shift" o spostamento chimico, cioè uno spostamento della frequenza di risonanza del nucleo dipendente dalla conformazione molecolare. Uno spettro non è altro che la rappresentazione dell'intensità dell'energia assorbita in funzione della frequenza di risonanza, in cui le varie forme chimiche di un elemento determinano un picco in posizioni caratteristiche diverse fra loro.

Tale tecnica consente di monitorare in vivo, in modo non invasivo, in un singolo volume (VOI) o in più volumi contemporaneamente (spettroscopia per immagini) alcuni metaboliti cerebrali ed ottenere informazioni di natura metabolica. Si possono ottenere informazioni da più nuclei (P, C, H, F, Na) ma le principali applicazioni cliniche hanno riguardato i nuclei del fosforo e soprattutto il protone (¹H-MRS).

Le tecniche di spettroscopia per immagini sembrano essere superiori in quanto consentono di ottenere una mappa della distribuzione dei metaboliti con lo stesso tempo utile per ottenere informazioni da un singolo volume di interesse; ciò permette una valutazione coordinata con quella delle lesioni in DWI.

La ¹H-MRS fornisce sicure informazioni di alcuni metaboliti quali: composti contenenti colina, creatina-fosfocreatina, N-acetilaspartato, e, in condizioni patologiche, lattato.

Il segnale della colina viene considerato un indice della degenerazione e/o del ricambio delle membrane cellulari. Il segnale della creatinina-fosfocreatina può fornire una misura indiretta del metabolismo cellulare legato ai fosfati. Il segnale da N-acetilaspartato si considera correlato alla vitalità o funzionalità neuronale. Studi recenti indicano come l'entità della riduzione dell'N-acetilaspartato sia correlabile anche ad una peggiore prognosi a distanza.[160] Il lattato è rilevabile solo quando la cellula è in carenza di ossigeno e quindi attiva il percorso anaerobico della glicolisi; il suo segnale è perciò di particolare interesse in processi ischemici od infiammatori.

L'uso combinato con la DWI può rappresentare un ulteriore ausilio nel predire l'esito e utilità nella selezione dei pazienti per interventi terapeutici della fase acuta e cronica.[161] L'utilità clinica della MRS è però molto limitata dalla lunga durata dell'esame e dalle difficoltà legate ad una quantificazione della concentrazione assoluta dei metaboliti.

9.3.3.2 Risonanza magnetica di diffusione (DWI)

Dai risultati su modelli animali e dalle informazioni ottenute da pazienti con ictus, tale tecnica ha le premesse per rivoluzionare la attuale diagnostica per immagini.

La RM di diffusione è una tecnica sensibile ai movimenti Browniani di translazione delle molecole d'acqua su piccole distanze (diffusione). Il crescente interesse per tale tecnica è legato al fatto che le immagini di DWI evidenziano le variazioni della mobilità dei protoni dell'acqua indotte dall'ischemia entro pochi minuti dall'insulto ischemico.[162]

È stato largamente documentato come la RM di diffusione sia un eccellente metodo per visualizzare aree di sofferenza cellulare su base ischemica acuta, prima che il danno sia evidente nelle immagini T2-pesate.[163, 164] Il danno ischemico visualizzato in DWI, legato a molteplici fattori tra cui il più importante sembra essere l'edema citotossico, è in realtà nella maggioranza dei casi irreversibile e preannuncia lo sviluppo dell'infarto ischemico.[165]

Nell'ictus acuto la diffusibilità dell'acqua è ridotta per l'intervento di fenomeni diversi, tra cui lo spostamento di acqua dal compartimento extra- a quello intra-cellulare per l'alterazione della pompa Na⁺/K⁺ di membrana. Lo spazio intra-cellulare contiene organelli e macromolecole (barriere biologiche) che limitano i movimenti dell'acqua. Inoltre, il rigonfiamento cellulare riduce lo spazio interstiziale ed ostacola anche i movimenti dell'acqua extracellulare. Questo determina un aumento focale dell'intensità del segnale per cui in DWI le aree di infarto acuto si differenziano chiaramente, in quanto iperintense, dal tessuto normale.

Poiché le immagini pesate in diffusione sono molto sensibili al movimento, sono essenziali sequenze ultraveloci per generare immagini diagnostiche. L'uso di tecniche ecoplanari (EPI) ha permesso di eseguire una singola slice in meno di 150 ms, con la possibilità di eseguire uno studio completo del cervello in circa due minuti.[166] Per ottenere una sequenza in diffusione è necessario poter applicare dei potenti gradienti di diffusione. Il primo gradiente pone fuori fase i protoni e viene detto "dephasing gradient", il secondo li ripone in fase se non vi è stato movimento delle molecole dell'acqua. A ragione di ciò, spin che si muovono in maniera casuale possono essere defasati dagli impulsi di gradiente posti prima di un impulso a 180° e possono essere rifasati perfettamente dal campo magnetico posto dopo l'impulso a 180°. Se il tempo di osservazione è breve le molecole non hanno il tempo di raggiungere le barriere e si comportano come se diffondessero liberamente. Il principio basilare della misurazione sta nel fatto che ogni movimento delle molecole dell'acqua nel tempo di osservazione risulta in una perdita di segnale e, quindi, in una diminuita intensità delle immagini.

In una immagine di diffusione, strutture con veloce diffusione appariranno più scure in quanto soggette ad una più alta attenuazione del segnale, mentre strutture con una minore velocità di diffusione appariranno più chiare.

Inoltre, nello studio dell'ischemia cerebrale, di particolare importanza risulta la valutazione delle mappe del coefficiente apparente di diffusione (ADC).[167] In questo caso strutture con una più veloce diffusione saranno chiare e brillanti mentre quelle a bassa diffusione più scure.

L'ADC va incontro ad una transitoria e precoce riduzione nelle primissime fasi dell'ischemia.

Questa forma di basso ADC è per definizione reversibile. Un più spiccato decremento nella diffusibilità avviene nel tessuto ischemico quando i livelli di ATP si riducono ulteriormente con un blocco delle pompe ioniche che porta ad un netto influsso di acqua dallo spazio extracellulare a quello intracellulare (edema citotossico). Tali modificazioni, che rappresentano le prime fasi dei processi ischemici, possono essere individuate dalla DWI entro 15-30 minuti dall'ischemia ed in tali fasi le regioni con minore riduzione di ADC possono essere salvate con una precoce riperfusione.

Lesioni recenti su base ischemica possono essere facilmente differenziate da pregressi infarti in DWI mentre tale diagnosi differenziale è praticamente impossibile se si utilizzano solo le sequenze di RM convenzionale. Nelle immagini T2 pesate l'area di iperintensità relativa all'ischemia può essere apprezzata solo dopo parecchie ore, quando compare l'edema vasogenico. L'area di iperintensità in T2, compatibile con una lesione cerebrovascolare ischemica, non fornisce indicazioni sul tempo di insorgenza della lesione. L'iperintensità in DWI, al contrario, è già apprezzabile dopo minuti dall'ischemia e non è più apprezzabile dopo circa due settimane dall'evento ischemico. Inoltre, una riduzione dell'ADC è documentabile solo nei primi giorni dall'ictus, mentre successivamente, con il verificarsi della necrosi massiva che comporta un aumento dell'acqua extracellulare, l'ADC tende ad aumentare fino ad essere superiore a quella del tessuto sano.

Le immagini in DWI forniscono quindi una "fotografia" immediata dell'entità del danno indotto dall'ischemia in una fase estremamente precoce. Tuttavia da sole non sono in grado di predire l'estensione finale della lesione. È noto, infatti, che mentre alcune lesioni rimangono relativamente stabili come estensione nel tempo, altre tendono ad aumentare di volume.[168, 169]

9.3.3.3 Risonanza magnetica di perfusione (PWI)

Le immagini di perfusione consentono di utilizzare le modificazioni di segnale che avvengono durante il rapido passaggio di un mezzo di contrasto paramagnetico attraverso il letto vascolare fornendo informazioni sul flusso ematico cerebrale.[159] L'uso di sequenze ultrarapide (nell'ordine dei millisecondi) consente di acquisire immagini e monitorare il primo passaggio del mezzo di contrasto poiché esiste una correlazione lineare tra riduzione dell'intensità del segnale in T2 e concentrazione del contrasto che viene persa in pazienti con flusso ematico cerebrale alterato.

Due tipi di RM perfusione hanno trovato applicazione clinica utilizzando i mezzi di contrasto paramagnetici (gadolinio, Gd) o i cambiamenti endogeni in deossiemoglobina (tecnica bold).

Il mezzo di contrasto, se la barriera emato-encefalica è intatta, rimane nel compartimento vascolare e induce un campo magnetico locale nel letto vascolare decrescente dal centro del vaso fino ad una breve distanza fuori di esso. Se il tessuto è perfuso, ci sarà una transitoria perdita di segnale nelle immagini T2*.[170] Aree non perfuse produrranno quindi un segnale più intenso rispetto alle aree perfuse. Con le tecniche ultraveloci il bolo può essere seguito eseguendo delle sequenze seriali ogni 1-2 sec sino ad ogni 1-2 min.

Le immagini ottenute con la tecnica "bold" valutano i cambiamenti nella concentrazione in deossiemoglobina che avviene in condizioni di flusso alterato.

Alcuni limiti della perfusione con l'uso di mezzi di contrasto stanno nel fatto che essi richiedono un valido accesso venoso e possono essere presenti artefatti dovuti ai seni paranasali. Inoltre la necessità di tempo per l'elaborazione dei dati limita l'uso della RM di perfusione nella valutazione immediata dell'ictus acuto. Mancano infine dei parametri ottimali di perfusione per valutare le lesioni ischemiche. Comunque tali limiti sono progressivamente superati dal continuo sviluppo di tali metodiche.

9.3.3.4 Studi sull'uomo

Gli studi finora effettuati in vivo mostrano come le tecniche di RM funzionale possano essere in grado di identificare pazienti con ictus acuto, determinare se il tessuto cerebrale ischemico può essere salvato dalla riperfusione e/o dalla terapia neuroprotettiva, predire quali pazienti hanno un tessuto così compromesso da essere ad alto rischio di emorragia se trattati con r-tPA, ed infine stabilire se il flusso ematico cerebrale si è ripristinato.[98, 166]

I primi risultati suggeriscono che l'evoluzione delle lesioni ischemiche nell'uomo è più prolungata e più eterogenea di quanto visto in modelli di ictus sperimentali.

In pazienti studiati in fase iperacuta, è stato dimostrato un aumento del volume delle lesioni in studi seriati di DWI durante le prime 54 ore. Nei casi in cui è stata anche misurata la perfusione, le lesioni ischemiche sono risultate più ampie laddove il deficit perfusivo era maggiore rispetto alle alterazioni in DWI, ma non in quei casi in cui le anomalie della perfusione erano equivalenti o più piccole di quelle in DWI. Diversi studi hanno cercato di determinare il potenziale meccanismo alla base dell'ingrandimento delle lesioni ed i pattern di perfusione predittivi di infarto e di potenziale reversibilità (Tabella 9:XII, Tabella 9:XIII).

Il tipo I è quello che viene definito mismatch fra diffusione e perfusione, e l'area perfusa ma non ancora danneggiata rappresenta la penombra ischemica [102] a rischio di evolvere verso l'infarto nei giorni successivi, con lesione definitiva di volume maggiore rispetto a quella inizialmente visibile in DWI.[168, 171]

Tuttavia il destino finale di queste aree di mismatch non è segnato. Nella maggioranza dei casi è presente un'occlusione delle arterie intracraniche, più frequentemente dell'arteria cerebrale media, come documentato da precedenti studi angiografici,[42] o da più recenti studi di angio-RM.[99] Da un punto di vista teorico, quindi, il destino delle aree di mismatch fra DWI e PWI dipende dalla possibilità che questo tessuto possa essere riperfuso, spontaneamente o per effetto di terapie specifiche, in tempi brevi, prima cioè che il danno coinvolga i meccanismi vitali delle cellule.

L'uso di tecniche di risonanza a diffusione e perfusione in ambito diagnostico per l'ictus acuto potrebbe quindi essere in grado di guidare gli interventi terapeutici p.e. secondo lo schema di Tabella 9:XIV, anche per un intervallo maggiore delle tre ore.

Attualmente, quindi, attraverso l'uso multimodale della RM possiamo essere in grado di verificare la presenza di un'occlusione arteriosa (MRA) o di riperfusione e dell'eventuale gravità del deficit perfusivo (PWI), e possiamo identificare la proporzione di tessuto vitale e non vitale (DWI e PWI). Può anche essere possibile la distinzione fra un tessuto ipoperfuso e sintomatico ed un tessuto ipoperfuso e asintomatico dalla caratterizzazione dello stato biochimico della lesione con MRS. Molte di queste informazioni attualmente possono essere ottenute in meno di 20 minuti, e nell'immediato futuro è prevedibile un ulteriore sviluppo e perfezionamento di tali potenzialità.

9.3.4 Angiografia cerebrale

L'angiografia cerebrale, non scevra da rischi ed attuabile in strutture altamente qualificate, è difficilmente praticabile nella fase iperacuta dell'ictus ad eccezione dei casi selezionati di pazienti candidati a trattamento fibrinolitico intra-arterioso. L'angio-RM e l'angio-TC rappresentano le metodiche attualmente utilizzate per lo studio dei tronchi epiaortici e dei distretti intracranici anche se presentano ancora alcune limitazioni, specie nella corretta identificazione del grado di stenosi arteriosa e nella valutazione delle alterazioni della parete vasale.

Lo studio delle afferenze vascolari arteriose eso- ed intra-craniche viene generalmente effettuato mediante cateterismo per via transfemorale ed iniezione selettiva di mezzo di contrasto iodato a livello dell'arco aortico e di vasi epiaortici.

Deve mirare ad ottenere, attraverso un'indagine di tutti i territori vascolari, un'analisi topografica della estensione dell'area infartuale in considerazione del fatto che la zona di massima ischemia viene modificata dalla circolazione collaterale con spostamento della sofferenza ischemica verso territori di confine o profondi.[172]

L'interessamento nell'area infartuale di territori profondi determina la gravità dell'insulto ischemico parenchimale ed endoteliale (cosiddetta densità di ischemia) riducendo da un lato le possibilità di recupero del territorio in penombra ischemica e dall'altro determinando la possibilità della insorgenza di complicanze emorragiche dovute a riperfusione di un letto vascolare danneggiato.

Il tempo utile per eseguire un intervento di disostruzione vascolare (cosiddetta finestra terapeutica) appare anch'esso influenzato dalla sede della occlusione e risulta ridotto a meno di 6 ore per lesioni interessanti i territori profondi mentre è di 12 ore per lesioni corticali.[174]

La valutazione del grado di flusso ematico cerebrale residuo è un altro fattore importante nel valutare il rischio della riperfusione e viene angiograficamente effettuato mediante lo studio dell'estensione dell'area di vuoto vascolare (parenchimografia capillare) nella seriografia digitale.

9.3.4.1 Angio-TC

Ottima per la valutazione dei vasi esocranici può essere utilizzata per i vasi intracranici anche se necessita di tecnologia "spirale" e impiego di elevate quantità di contrasto.[174, 175] Per quanto riguarda i vasi esocranici, oltre a fornire indicazioni sul grado di stenosi, l'angio-TC fornisce importanti informazioni sulla parete vasale, specie per quanto riguarda la presenza di calcificazioni subintimali, informazioni utili ai fini della programmazione chirurgica.

9.3.4.2 Angio-RM

L'angio-RM è impiegata per lo studio sia delle afferenze arteriose intracraniche che di quelle esocraniche. Le sequenze più utilizzate per entrambi i distretti sono quelle definite a tempo di volo (TOF). Tuttavia, mentre queste restano le sequenze più valide per il circolo intracranico, quelle più efficaci per il circolo extra-cranico sembrano ora essere quelle che prevedono l'impiego di mezzo di contrasto in bolo e.v. con tecniche di acquisizione ultraveloci (CE), che in poche decine di secondi consentono di valutare con buona attendibilità la biforcazione carotidea ed i principali tronchi epiaortici.[176, 177]

9.3.5 Fase subacuta

Al di fuori della fase acuta, è utile ripetere la TC o la RM per meglio valutare l'estensione del danno parenchimale e l'eventuale comparsa di infarcimento emorragico; un controllo TC senza mezzo di contrasto, entro 48 ore, è comunque indispensabile nei casi di ictus gravi, progressivi e qualora sia necessario un chiarimento diagnostico-prognostico. Il controllo strumentale al di fuori della fase acuta può essere effettuato indifferentemente con TC (Tabella 9:XV) o RM convenzionale, risultando la RM più utile nel caso di ictus lacunari o con lesioni del tronco encefalico.

9.4 Diagnostica neurosonologica

L'eco-color Doppler dei tronchi sopraortici (TSA) rappresenta una metodica semplice, a basso costo, riproducibile, non invasiva in grado di documentare con sufficiente accuratezza in pazienti con ictus anche acuto una patologia stenosante od occlusiva a carico dell'arteria carotide interna (ACI).[178] In particolare, in presenza di processi trombotici "alti" a carico dell'ACI, di utilità è la valutazione della direzione del flusso in ambito oftalmico (Doppler Ophthalmic Test), la cui inversione è indicativa di stenosi grave o di trombosi a carico della ACI.

L'introduzione delle metodiche basate sull'uso del colore potenziano le capacità diagnostiche di questo strumento, come pure l'applicazione più recente del Power Energy System, in grado di rilevare anche aree a bassa velocità di flusso (pur non discriminandone la direzionalità).

L'estrema facilità di esecuzione delle indagini Doppler consente di individuare in pochi minuti stenosi o trombosi a carico dell'ACI alla sua origine o anche sorgenti emboliche a monte della stessa (ad esempio a carico della stessa arteria carotide comune o anche delle arterie vertebrali).

Un esame eco-Doppler precoce può identificare un'eventuale dissecazione della carotide o dell'arteria vertebrale (evento patogenetico non infrequente nell'ictus ischemico giovanile). In tal caso l'atteggiamento terapeutico può essere influenzato significativamente dalla diagnostica precoce ed uno studio di follow-up può documentare agevolmente l'eventuale regressione del processo occlusivo o stenosante attribuibile all'aneurisma dissecante.[179, 180]

Effettuato appena dopo un ictus, l'eco-color Doppler TSA fornisce informazioni anche a carattere prognostico. I pazienti con ictus a livello del circolo anteriore che presentino una stenosi grave (90%) a carico dell'arteria carotide omolaterale oppure la occlusione trombotica del vaso hanno una mortalità nettamente più elevata (del 5,6%) rispetto a quelli senza stenosi ipsilaterale (2,8%). La presenza poi, di una occlusione arteriosa alla valutazione combinata eco-Doppler e Doppler transcranico (TCD) caratterizza un esito infausto.[181] Nel TOAST l'analisi del gruppo con aterosclerosi a carico dei grossi vasi ha fatto osservare una importante correlazione tra reperto Doppler, esito clinico, e trattamento. I pazienti inclusi nello studio e diagnosticati attraverso il Duplex Scan come aventi una occlusione carotidea presentavano un esito meno favorevole rispetto a quelli nei quali era stata posta diagnosi di stenosi dello stesso vaso. [182]

Informazioni ancora più utili sulle condizioni del circolo intracranico provengono dal Doppler transcranico, in grado di valutare, con gradi anche elevati di affidabilità rispetto al gold standard rappresentato dall'angiografia, le modificazioni della velocità di flusso che possono aver luogo a livello dei segmenti del sifone, della ACM, dell'arteria basilare, dell'ACA, della ACP e delle comunicanti.[183]

Anche con questa metodica, l'introduzione del colore e del power energy ha notevolmente migliorato le possibilità diagnostiche anche nella fase acuta, allorché questo strumento si è proposto [184] quale alternativa alla RM (che richiede una organizzazione maggiore delle strutture di emergenza) nella individuazione di quelle condizioni (p.e. occlusione della ACM) candidabili alla trombolisi, come peraltro suggerito da numerosi autori,[185, 186, 187, 188, 189, 190] o anche nel follow-up dei quadri patologici caratterizzati da rischio di deterioramento clinico anche in tempi brevi rispetto all'esordio.[191]