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10.1 Terapia acuta dell'ictus ischemico

10.1.1 Terapia medica specifica

10.1.1.1 Trombolisi intravenosa

Gli studi clinici di trombolisi realizzati nella seconda metà degli anni '90 hanno portato ad accumulare dati su oltre 5·000 pazienti, così da consentire una valutazione delle possibilità offerte da tale trattamento.

10.1.1.1.1 Trombolisi con streptokinasi

I tre studi con streptokinasi (SK)[1, 2, 3] sono stati interrotti prima del termine previsto dal protocollo, a causa di un eccesso di trasformazioni emorragiche sintomatiche (OR 8,26; IC₉₅ 0,48-142,44) e di mortalità sia precoce (OR 1,90; IC₉₅ 1,37-2,63) che tardiva (OR 1,43; IC₉₅ 1,10-1,88); l'endpoint combinato morte/dipendenza al termine del follow-up era ridotto ma non in maniera significativa nei pazienti trattati (OR 0,94; IC₉₅ 0,72-1,24).[4] Le cause di questo sostanziale fallimento della SK vanno verosimilmente ricercate, più che nella molecola in sé, nei disegni degli studi e segnatamente nell'aver questi previsto il trattamento anche di pazienti gravi. Tutti e tre gli studi, infatti, hanno escluso dal trattamento pazienti molto lievi o con sintomi in rapido miglioramento, mentre hanno arruolato pazienti anche gravi, cioè in stupor o coma; solo nel MAST-I viene riportata l'esclusione di pazienti in "coma grave", termine non ulteriormente specificato ma che sottintende che pazienti in stupor o coma iniziale siano stati randomizzati.[2] Altro elemento chiamato in causa per rendere ragione dell'elevato rischio di danno iatrogeno correlato con la SK è l'uso concomitante di ASA.[2] Infatti, il confronto separato post-hoc del sottogruppo trattato con sola SK con quello trattato con SK ed ASA ha evidenziato che l'associazione comportava un aumento significativo dei decessi totali e di quelli da morte cerebrale conseguente a trasformazione emorragica grave.[5] Attualmente, quindi, non sussistono indicazioni all'uso di SK nell'ictus ischemico acuto.

10.1.1.1.2 Trombolisi con rt-PA

I principali studi con r-tPA [6, 7, 8, 9] hanno invece conseguito risultati più interessanti. Vanno ricordate alcune sostanziali differenze fra i protocolli di studio e segnatamente l'intervallo di tempo massimo consentito fra esordio dei sintomi e trattamento, posto a 3 ore nello studio NINDS,[6] a 6 ore negli studi ECASS I e II,[7, 8] e fra 3 e 5 ore nello studio ATLANTIS;[9] la dose di farmaco somministrata, che è stata di 0,9 mg/kg fino ad un massimo di 90 mg (10% infuso in bolo, il rimanente in 60 minuti) in tutti i casi,[6, 8, 9] tranne che nello studio ECASS I,[7] nel quale sono stati somministrati 1,1 mg/kg fino ad un massimo di 100 mg; l'esclusione di pazienti con sintomi lievi o in rapido miglioramento, prevista in tutti gli studi,[6, 7, 8, 9] mentre pazienti gravi (in stupor o coma) sono stati dichiaratamente esclusi solo negli studi ECASS I e II;[7, 8] infine i segni precoci dell'infarto in più di 1/3 del territorio dell'arteria cerebrale media (ACM) alla tomografia computerizzata (TC) cerebrale erano criterio di esclusione negli studi ECASS I e II e ATLANTIS,[7, 8, 9] ma non nel NINDS.[6]

Due metanalisi dei risultati dei quattro studi,[4, 10] dimostrano che, malgrado una maggiore incidenza di trasformazione emorragica sintomatica (OR 3,22; IC₉₅ 2,40-4,31), l'rt-PA ha ridotto in modo significativo l'incidenza dell'endpoint combinato morte/dipendenza e non solo nei pazienti trattati entro 3 ore (OR 0,55; IC₉₅ 0,42-0,72) ma anche in quelli trattati fra 3 e 6 ore e, quindi, in tutti i pazienti trattati entro le 6 ore (OR 0,79; IC₉₅ 0,68-0,92). Questo significa che per ogni 1·000 pazienti trattati con rt-PA, 57 (IC₉₅ da 20 a 93) di quelli trattati entro 6 ore e 140 (IC₉₅ da 77 a 203) di quelli trattati entro 3 ore evitano morte o dipendenza a 3 mesi, malgrado la comparsa di emorragia secondaria sintomatica in 77 (IC₉₅ da 55 a 99) pazienti in più (non fatale in 48 casi, fatale in 29 casi) quando trattati entro 6 ore. Infatti, tenendo in considerazione che le trasformazioni emorragiche sintomatiche comprendono anche quelle fatali che, a loro volta, sono già comprese nell'endpoint combinato morte/dipendenza a 3 mesi, ne consegue che, malgrado l'rt-PA abbia un indice terapeutico relativamente ridotto, il rapporto rischi/benefici è a favore di questi ultimi.

Tale dato è ulteriormente rafforzato dalla metanalisi dei dati individuali dei pazienti arruolati negli studi NINDS, ATLANTIS ed ECASS I e II.[11] Questa ha il vantaggio di aver inserito nell'analisi statistica una serie di parametri individuali (p.es. pressione arteriosa, valori glicemici ecc.) non disponibili nelle precedenti metanalisi, così da consentire una più accurata analisi delle variabili correlate con l'esito clinico. La metanalisi evidenzia che la maggior incidenza di trasformazioni emorragiche tipo PH2 (parenchymal hematoma type 2) fra i pazienti trattati (5,8% rt-PA vs. 1,1% placebo) è correlata con l'età e, appunto, col trattamento ma non con l'intervallo fra inizio sintomi e terapia. Inoltre evidenzia che l'OR per il raggiungimento di un punteggio Rankin 0-1 a favore dell'rt-PA è 2,8 (IC₉₅ 1,7-4,5) quando i pazienti sono trattati entro 90 minuti, ma diminuisce a 1,5 (IC₉₅ 1,1-2,1) nei pazienti trattati fra 91 e 180 minuti, a 1,4 (IC₉₅ 1,1-1,8) in quelli trattati fra i 181 ed i 270 minuti e, infine, a 1,16 (IC₉₅ 0,91-1,49) in quelli trattati fra i 271 ed i 360 minuti.

Questo significa che il trattamento è efficace fino a 270 minuti dall'esordio dei sintomi, mentre la somministrazione successiva presenta una efficacia tendenziale che sfiora la significatività statistica. Ma in particolar modo i dati sottolineano che quanto più precocemente l'rt-PA viene somministrato, tanto maggiori sono le probabilità di guarigione del paziente.

Una convincente conferma nel "mondo reale" dei risultati conseguiti negli studi randomizzati è quella che viene dagli studi con t-PA somministrato in aperto. Secondo quanto pubblicato in una revisione sistematica,[12] i dati dimostrano che la somministrazione del rt-PA entro 3 ore dall'esordio dei sintomi comporta un'incidenza di mortalità, di trasformazione emorragica sintomatica (fatale e non fatale) e di esito clinico positivo sovrapponibili a quelli conseguiti negli studi randomizzati. In particolare, due degli studi presi in esame nella revisione sistematica sono studi multicentrici di fase IV realizzati proprio allo scopo di valutare efficacia e sicurezza del trattamento con rt-TPA nella pratica clinica. Lo studio Standard Treatment with Activase Reverse Stroke (STARS)[13] ha trattato complessivamente 389 pazienti con gli stessi criteri dello studio NINDS con esito clinico eccellente (Rankin 0-1) nel 35% dei casi (contro il 39% dello studio NINDS), indipendenza funzionale (Rankin 0-2) nel 43% dei casi, mortalità nel 13% (contro il 17% dello studio NINDS) e trasformazione emorragica sintomatica nel 3% dei casi (contro il 6,4% dello studio NINDS). Il Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study (CASES)[14] ha trattato 1·135 pazienti, sempre secondo i criteri NINDS, con esito clinico favorevole nel 37% dei casi, indipendenza funzionale nel 46% dei casi, mortalità nel 22.3% dei pazienti e trasformazione emorragica sintomatica nel 4,6% dei casi.

La citata revisione sistematica [12] ha riportato anche dati sulle possibili violazioni di protocollo e sull'influenza di queste sull'esito clinico. Dall'analisi combinata dei dati dei singoli studi risulta evidente come le violazioni di protocollo quali il trattamento oltre le 3 ore, la somministrazione di farmaci antitrombotici entro 24 ore dalla trombolisi, la pressione arteriosa elevata o tempi di coagulazione anomali al momento del trattamento siano significativamente correlate con la trasformazione emorragica sintomatica. Questo dato sottolinea l'estrema importanza di attenersi anche nella pratica clinica di routine alle regole, in tema di selezione e gestione generale dei pazienti, codificate dagli studi farmacologici.

Per questo le linee guida canadesi [15] e quelle europee [16] raccomandano che la trombolisi e.v. sia utilizzata esclusivamente da medici con documentata esperienza nella diagnosi e nella gestione dell'ictus, che operano all'interno di strutture dove siano stati approvati specifici protocolli di trattamento. In base a quanto fin qui esposto, l'utilizzo della terapia trombolitica con rt-PA e.v. entro 3 ore dall'esordio dei sintomi di un ictus ischemico è stato approvato in maniera condizionale dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Product (EMEA) nel settembre 2002 e dal Ministero della Salute in Italia nel Luglio 2003 (G.U. N° 190, 18 Agosto 2003). L'approvazione condizionale e non definitiva derivava dal rilievo critico espresso dagli esperti dell'EMEA che dati veramente convincenti a favore del trattamento provenivano solo dallo studio NINDS, mentre gli studi ECASS I e II non avevano dato risultati altrettanto definitivi, così da far temere che in Europa soprattutto la sicurezza della terapia potesse non essere assicurata. Quindi la condizione posta dall'EMEA era che il trattamento venisse effettuato solo nel contesto di uno studio osservazionale post-marketing, denominato Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study (SITS-MOST) e che contestualmente venisse realizzato, in centri selezionati, anche un nuovo studio randomizzato controllato contro placebo nella finestra terapeutica 3-4,5 ore, denominato ECASS III.

Lo studio SITS-MOST, iniziato nel Dicembre 2002 è terminato nell'Aprile 2006, dopo il trattamento di 6·483 pazienti in 285 centri in 14 paesi europei. La trasformazione emorragica sintomatica, intesa come peggioramento clinico di almeno 1 punto alla NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento,[4, 6] è stata riscontrata nel 7,3% (IC₉₅ 6,7-7,9) dei pazienti, contro l'8,6% (IC₉₅ 6,3-11,.6) negli studi randomizzati controllati (RCT); la mortalità a 3 mesi è risultata dell'11,3% (IC₉₅ 10,5-12,1), contro il 17,3% (IC₉₅ 14,1-21,1) negli RCT, e indipendenza funzionale a 3 mesi è stata conseguita dal 54,8% (IC₉₅ 53,5-56,0) contro il 49,0% (IC₉₅ 44.4-53,6) negli RCT.[17]

Il Ministero della Salute, ponendo l'accento sulla sicurezza del trattamento, nel menzionato decreto di approvazione del SITS-MOST, ha pubblicato in dettaglio le caratteristiche organizzative che i centri clinici dovevano possedere per essere ammessi allo studio e che in generale debbono essere posseduti per poter essere autorizzati ad effettuare la terapia trombolitica (Tabella 10:I). Si tratta di caratteristiche che possono consentire di minimizzare l'intervallo di tempo fra arrivo del paziente e inizio trattamento, di assicurare una monitorizzazione accurata della pressione arteriosa e dello stato neurologico durante il trattamento e per le 24-48 ore successive a questo e di intervenire tempestivamente in caso di complicanze (Tabella 10:II).

La somministrazione sicura del trattamento richiede, inoltre, che la selezione dei pazienti sia accurata, secondo controindicazioni generali e specifiche, riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, atte ad ottimizzare il rapporto rischi/benefici del trattamento (Tabella 10:III).

Il rispetto rigoroso dei criteri di selezione dei centri e, in questi, dei criteri di selezione dei pazienti, ha permesso ai centri Italiani partecipanti allo studio SITS-MOST di conseguire risultati del tutto sovrapponibili a quelli dei rimanenti centri Europei, malgrado il 73% di essi non avesse mai effettuato trattamenti trombolitici prima del SITS-MOST (contro una media Europea di centri "non esperti" del 45%) e malgrado abbiano trattato pazienti mediamente più gravi.

L'insieme degli studi commentati porta ad una chiara indicazione alla trombolisi e.v. entro 3 ore dall'esordio dei sintomi di un ictus ischemico.

Va qui notato che per alcuni criteri di esclusione come, ad esempio l'età superiore ad 80 anni, non ci sono dati di evidenza. Infatti, l'età è stata considerata a priori un criterio di esclusione in quasi tutti gli studi randomizzati controllati sulla trombolisi sistemica, con la sola eccezione dello studio NINDS nel quale, però, il numero dei pazienti ultraottantenni era troppo esiguo per consentire conclusioni definitive. Pertanto sussiste incertezza in merito al trattamento di pazienti così anziani, nei quali l'incidenza di ictus è molto elevata, le conseguenze disabilitanti molto gravi e, di conseguenza, potenzialmente grande – ma non dimostrato – il beneficio della terapia. Questo ed altri motivi di incertezza (importanza dei segni precoci di lesione alla TC cerebrale, possibilità che la finestra terapeutica sia più ampia) espressi dal gruppo Cochrane [4] sono il presupposto dello studio randomizzato controllato IST 3, finalizzato a rivalutare su una casistica molto ampia il rapporto rischio/benefico del trattamento somministrato fino a 6 ore dall'esordio dei sintomi.

Infine, di un altro criterio di esclusione, cioè una crisi epilettica all'esordio dell'ictus, le ultime linee guida dell'AHA [18] suggeriscono la non valenza assoluta, affermando che il paziente è trattabile se il clinico è convinto che il deficit sia dovuto all'ictus e non un fenomeno post-critico.

10.1.1.1.3 Nota di dissenso metodologico

Alcune riserve metodologiche sulla principale fonte di evidenza relativa all'rt-PA (studio NINDS), apparse nella letteratura internazionale, hanno indotto alcuni componenti del gruppo di lavoro e del gruppo di metodologia ad una posizione di parziale dissenso sul grado della raccomandazione 10.2 che, in accordo con i criteri di classificazione del livello di evidenza e del grado di raccomandazioni riportati nel Capitolo 2, Tabella 2:I, sarebbe da definirsi di grado B anziché A. Tali riserve - che potrebbero essere completamente fugate da ulteriori studi randomizzati controllati adeguatamente progettati e condotti - possono essere riassunte come segue:

1. la pubblicazione dello studio NINDS [6] non era, come inizialmente affermato, una analisi intention to treat (presumibilmente meno soggetta a bias), ma invece una analisi on treatment (potenzialmente più soggetta a bias);
2. esisteva un notevole sbilanciamento per gravità dell'ictus all'ingresso tra i due gruppi, essendo complessivamente più grave (anche se non in maniera statisticamente significativa) il gruppo trattato con il placebo, sbilanciamento del quale l'analisi del NINDS non ha adeguatamente tenuto conto. Peraltro un'analisi post hoc pubblicata da un gruppo indipendente incaricato specificamente dal NINDS di chiarire il peso di questo bias di arruolamento ha evidenziato come lo sbilanciamento fosse presente solo tra i pazienti con punteggio NIHSS all'ingresso fra 0 e 5 (78% dei quali nel gruppo rt-PA, 22% nel gruppo placebo), che questi erano complessivamente solo 58 (9%) dei 620 pazienti arruolati nello studio, e che lo sbilanciamento non ha invalidato i risultati dello studio;[19]
3. ciascun centro aveva accesso alle buste di randomizzazione in aperto, e questa è una importante fonte potenziale di bias, il cui peso reale sui risultati, tuttavia, non è mai stato valutato da ri-analisi mirata;
4. alcuni centri hanno usato il trattamento sbagliato per errori di fornitura delle fiale (almeno 13 pazienti); tuttavia un errore di gestione, per quanto criticabile, verificatosi nel 2% dei pazienti (13/620) difficilmente può aver influenzato in modo sostanziale i risultati;
5. la distribuzione temporale della randomizzazione mostra un inatteso e inspiegato addensamento a 90 minuti che rende alquanto instabile l'analisi di relazione efficacia-tempo per le prime 3 ore, ma tale addensamento, per quanto non spiegato, può aver comportato una sovrastima della relazione efficacia-tempo nei primi 90 minuti ed una sottostima di quella fra i 91 e i 180 minuti,[20] che l'analisi combinata dei dati individuali dei pazienti arruolati negli studi NINDS, ATLANTIS, ECASS I e II [11] ha poi consentito di ri-bilanciare, piuttosto che una sovrastima assoluta dell'efficacia del rt-PA in generale nell'ambito della sua finestra di applicazione.
6. La metanalisi Cochrane [4] evidenzia una notevole eterogeneità statistica per l'effetto del rt-pA, che rende il risultato della stessa, favorevole al farmaco, non del tutto affidabile (I²=62%) sull'intero arco temporale fino a 6 ore, mentre non è rilevabile (chi quadrato=1,83 con 4 gradi di libertà; P=0,77; I²=0,0%) limitandosi al trattamento entro le 3 ore.

10.1.1.2 Trombolisi intrarteriosa

Per quanto concerne la trombolisi intrarteriosa in caso di occlusione dell'arteria cerebrale media, i dati disponibili provengono dagli studi con pro-urokinasi ricombinante (rpro-UK). Il PROACT I [21] era uno studio dose-finding eseguito su 40 pazienti, mentre il PROACT II [22] ha randomizzato 180 pazienti con occlusione angiograficamente dimostrata del tronco principale dell'arteria cerebrale media a ricevere o 9 mg di rpro-UK seguiti da eparina 2·000 IU in bolo e quindi 500 IU/ora per 4 ore oppure solo eparina in rapporto di 2:1. I pazienti sono stati trattati entro 6 ore dall'esordio dei sintomi e la loro gravità media era maggiore rispetto a quella dei pazienti trattati con r-tPA e.v. (NIH stroke scale media di 17 contro 14 nei pazienti r-tPA e 15 nei placebo dello studio NINDS).6 La metanalisi dei due studi dimostra che, malgrado un aumentato rischio di trasformazione emorragica nei pazienti trombolisati (OR 2,39; IC₉₅ 0,88-6,47), peraltro comparabile a quello conseguente a trombolisi e.v., il trattamento consente una riduzione assoluta del 15% (OR 0,55; IC₉₅ 0,31-1,00) dell'incidenza dell'endpoint combinato morte/dipendenza a 90 giorni,[4] il che significa che per ogni 1·000 pazienti trattati se ne salvano 150.

Approcci di rivascolarizzazione endovascolare meccanica sono stati effettuati tramite l'uso di dispositivi in grado di estrarre i trombi dalle arterie intracraniche occluse.[23, 24] Tra questi, il sistema di rimozione MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) Retrieval, commercializzato negli Stati Uniti dal 2004, è stato approvato dalla FDA ed ha ottenuto il marchio CE dell'Unione Europea sulla scorta dei dati, non controllati, del MERCI Trial in cui l'uso di tale dispositivo entro 8 ore dall'esordio dell'ictus in pazienti non elegibili alla trombolisi intravenosa era associato ad una rapida ricanalizzazione dell'arteria occlusa nel 46% dei pazienti arruolati.[25]. Dal confronto di tali risultati con le evidenze disponibili, ed in particolare con quelli dello studio PROACT II, non emerge un chiaro vantaggio che ne sostenga un uso privilegiato nella pratica clinica. Le recenti Linee Guida statunitensi [26] ne indicano l'utilizzo solo in pazienti accuratamente selezionati ed in Centri con provata esperienza.

I dati di letteratura relativi alla trombolisi in caso di ictus vertebrobasilare, sebbene siano divenuti più numerosi negli ultimi anni,[27, 28, 29, 30] non consentono tuttora di porre conclusioni univoche circa le indicazioni e le modalità di trattamento. Infatti, malgrado l'occlusione dell'arteria basilare sia gravata da una mortalità variabile dall'86% al 91%,[31] mancano ancora studi randomizzati controllati con trombolisi in questa patologia.

Una recente revisione sistematica di 13 lavori su coorti di pazienti con occlusione dell'arteria basilare sottoposti in aperto a trombolisi i.a. (N=344) o e.v. (N=76), evidenzia come il tasso di riperfusione sia superiore nei pazienti sottoposti a trattamento i.a. (65% vs 53%, p=0,05), mentre la mortalità (55% vs 53%), il tasso di trasformazione emorragica sintomatica (8% vs 11%) e quello di esito clinico favorevole (24% vs 22%), non sono significativamente differenti nei due gruppi.[32]

In definitiva, i dati disponibili non consentono di stabilire quale fra trombolisi e.v. ed i.a. sia l'approccio preferibile in termini di sicurezza ed efficacia, e studi randomizzati controllati che confrontino le due metodiche in casistiche numericamente adeguate, sia in pazienti con occlusione di cerebrale media che in quelli con occlusione di basilare, sono assolutamente necessari.

Nell'attesa di questi, al momento attuale in centri che dispongono di un team esperto di radiologia interventista, l'opzione trombolisi i.a. si prospetta per i pazienti con ictus emisferico che arrivino oltre le 3 ma entro 6 ore dall'esordio dei sintomi e che siano mediamente più gravi, e per quelli con occlusione dell'arteria basilare, con la possibilità in questi ultimi di estendere la finestra terapeutica anche oltre le 6 ore dall'esordio dell'evento.[27, 30]

Va comunque sottolineato che la trombolisi i.a. è un trattamento non approvato, che va effettuato in base a protocolli istituzionali approvati dai Comitati Etici locali.

Circa la trombolisi in corso di trombosi dei seni venosi, infine, i dati disponibili sono molto limitati, riferendosi complessivamente a circa 70 pazienti trattati in aperto.[33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41] Nel complesso viene segnalata l'efficacia del trattamento nel 70%-80% dei casi, sia in termini di ricanalizzazione dei seni venosi che sul piano clinico, con trasformazione emorragica sintomatica nello 0%-17% dei casi. Anche in questo caso, comunque, il principale elemento limitante tale approccio è la presenza di un team esperto di neuroradiologi interventisti, per cui la terapia di prima scelta resta quella anticoagulante discussa più avanti.

10.1.1.3 Il consenso alla terapia trombolitica

L'acquisizione del consenso informato è un momento cruciale del processo decisionale terapeutico poiché attraverso di esso il paziente viene informato sul rapporto rischio-beneficio della terapia che viene proposta e viene messo in luce il valore che il paziente attribuisce all'effetto della terapia e ai diversi esiti della malattia.

Il Gruppo di studio di Bioetica e Cure Palliative della Società Italiana di Neurologia (SIN) si è occupato negli anni scorsi di questo problema in due modi diversi. Esso ha promosso un sondaggio multicentrico tra pazienti ricoverati per ictus e i loro familiari allo scopo di valutare il loro orientamento sulle diverse opzioni divenute possibili dopo l'introduzione della terapia trombolitica e sui problemi legati al consenso informato [42] e successivamente ha prodotto un documento sul consenso alla trombolisi onde fornire al medico gli strumenti necessari per affrontare il problema dell'informazione al paziente e/o ai familiari e sulle circostanze in cui si deve richiedere il consenso o in cui questo può eventualmente essere evitato.[43] Vengono riassunti qui di seguito i punti fondamentali del documento.

In primo luogo esso afferma che, nel caso della trombolisi per l'ictus, è necessario ricercare sempre il consenso del paziente, dato che si tratta di una terapia rischiosa per il pericolo di emorragia cerebrale sintomatica che comporta la possibilità del peggioramento del deficit neurologico o addirittura della morte. Inoltre, sebbene non vi sia l'evidenza che l'informazione al paziente con ictus modifichi il suo esito,[44] è stato dimostrato che il coinvolgimento del paziente e dei familiari nel processo di cura è uno degli elementi fondamentali che giustificano il successo delle stroke unit rispetto ai reparti di cura non dedicati all'ictus.[45] Il consenso alla trombolisi può rappresentare quindi l'inizio del coinvolgimento del paziente e dei familiari nel processo di cura. Tuttavia la necessità del consenso si scontra con quello che accade nella realtà, dove il consenso del paziente spesso non può essere ottenuto, sia per le circostanze dell'emergenza, per l'angoscia e lo stress sperimentati da un paziente che da pochi attimi sta verificando su di sé che cosa significhi avere un ictus, sia per il deficit cognitivo o del linguaggio che può conseguire all'ictus stesso, sia infine per il poco tempo disponibile per maturare un consenso davvero informato.

Spesso ci si trova quindi a dover ricorrere a modelli di consenso alternativi a quello diretto del malato. È frequente in simili circostanze, nel nostro e in altri paesi dell'Unione Europea, richiedere il consenso ad una persona vicina al paziente, di solito un familiare (modello del consenso sostitutivo), per analogia con le procedure usate nella sperimentazione clinica. Anche questo modello però è soggetto a limiti pesanti. Da un lato il familiare, come il malato, si trova nella condizione difficile di dover recepire ed elaborare delle informazioni nel contesto di un'emergenza medica e, come è stato dimostrato empiricamente, non sempre è in grado di interpretare le volontà del proprio congiunto.[46] dall'altro non vi è chiarezza sul piano legale. Infatti la legge italiana in tema di sperimentazioni cliniche,[47] in accordo con la Dichiarazione di Helsinki, prevede, nel contesto dell'emergenza, la possibilità di ottenere il consenso da un "rappresentante legalmente riconosciuto" nel caso in cui il paziente sia incompetente, ma non definisce poi che cosa s'intenda con questa figura che nell'ordinamento italiano è prevista soltanto per i minori, per gli interdetti e per gli inabilitati riconosciuti giuridicamente come tali. Nonostante queste difficoltà, questo gruppo di lavoro di Bioetica e diritti del cittadino di SPREAD pensa che la prassi di ricorrere frequentemente ai familiari in queste circostanze nel nostro paese sia giustificata se questo è l'unico modo di cercare di capire le volontà del paziente e di ottenere il consenso alla terapia. Il consenso, infatti, non va inteso come una delega di responsabilità riguardo ad una situazione sulla quale il medico non ha le idee chiare, ma come il modo di considerare nella misura del possibile nel processo decisionale anche il punto di vista del paziente. Dal sondaggio effettuato dal Gruppo di studio della SIN su menzionato mediante oltre 600 interviste a pazienti e familiari si evince che vi è una certa indecisione da parte del familiare a farsi carico delle problematiche del paziente (il 41% non si ritiene in grado di prendere una decisione riguardante la trombolisi di un parente, mentre invece il 78% si sente in grado di decidere per sé); al tempo stesso dal sondaggio emerge il desiderio, espresso dall'84% degli intervistati, che nel caso un paziente sia incompetente vi sia la possibilità di informare e richiedere il consenso ad un familiare.

Un ulteriore dibattito si è aperto in proposito in seno al gruppo degli aderenti allo studio: se il consenso all'adesione al trattamento trombolitico (o qualsiasi altro trattamento) nel contesto di studi richiesti dalle autorità sanitarie italiane o europee (come era il SITS-MOST) sia da intendere unicamente come consenso al trattamento dei dati sensibili o anche consenso al trattamento. Questo gruppo di lavoro di SPREAD pensa che il fatto che un trattamento, nel caso specifico la trombolisi endovenosa, sia autorizzato in Italia non costituisce superamento della necessità di acquisire il consenso informato e che quindi tale consenso sia da intendere come un duplice consenso: alla terapia sempre, e al trattamento dei dati sensibili nel caso di studi o di registri.

Può essere interessante citare un recente studio sulla pratica clinica corrente condotto negli USA, dove la terapia non è vincolata all'adesione ad alcuno studio del tipo del SITS-MOST, nel quale è stato dimostrato che, su 63 pazienti sottoposti a trombolisi endovenosa, solo nell'84% era stato acquisito il consenso informato scritto (fornito rispettivamente dal malato nel 30% dei casi e dal decisore sostitutivo nel 70%) e che, fra i pazienti con documentato consenso, vi erano marcate discrepanze tra la capacità di decidere del paziente e la fonte del consenso: da un lato il consenso era stato dato dal sostituto in 5/8 casi in cui il paziente era competente, dall'altro era stato dato dal paziente stesso in 7/38 casi con riduzione della competenza.[48] Ciò significa che la dottrina del consenso informato non sempre viene correttamente intesa ed applicata e che probabilmente, come sostengono gli autori, sono necessari protocolli più stringenti sia per la valutazione della competenza che per la procedura di consenso.

Si può verificare, infine, la circostanza in cui il paziente non sia in grado di fornire il consenso e sia solo, senza familiari. Queste situazioni difficili sono state affrontate in dettaglio, limitatamente all'ambito della sperimentazione clinica, sia dalla Food and Drug Administration [49] sia dalle Linee guida europee di GCP,[47] ammettendo che il consenso possa essere evitato (modello del consenso evitabile), ma solo in condizioni di emergenza e limitatamente all'ambito sperimentale.[50] Mancano invece chiare indicazioni per il "consenso evitabile" in ambito della normale prassi clinica. In analogia con le situazioni sperimentali, si può ritenere che il criterio per applicare una terapia che, come la trombolisi, implichi un rischio non piccolo, in assenza di consenso diretto o sostitutivo, siano richiesti i requisiti di:

1. il paziente è ad elevato rischio obiettivo di morte o di grave danno permanente;
2. il trattamento considerato costituisce la migliore scelta terapeutica per quel paziente in quel momento;
3. non è possibile ottenere il consenso informato del paziente o perché la sua condizione clinica lo impedisce, o perché non è possibile acquisire il consenso di un fiduciario nell'ambito della finestra terapeutica;
4. il paziente non ha pubblicamente espresso il rifiuto di sottoporsi a trattamenti ad alto rischio in generale o al trattamento in esame in particolare, o questo rifiuto non è comunque accessibile al medico.

Un ultimo aspetto affrontato dal documento del Gruppo di studio della SIN è il problema di come fornire l'informazione. A questo proposito non si può proporre un modello rigido poiché il medico deve essere in grado di adattare il messaggio al livello culturale e alla situazione emotiva della persona che ha di fronte. È noto che il modo in cui si fornisce l'informazione e si esprimono i rischi ed i benefici di un'opzione terapeutica, può modificare significativamente la scelta del soggetto,[51] ragion per cui il medico deve essere il più chiaro ed esplicito possibile nell'esporre il rapporto rischio-beneficio della terapia trombolitica per l'ictus specificando che la terapia trombolitica con rt-PA endovena entro 3 ore dall'esordio di un ictus ischemico non è salva-vita, poiché non riduce la mortalità, ma è salva-disabilità in quanto riduce l'invalidità post-ictus in maniera statisticamente e clinicamente significativa.[4] A questo proposito una recente esperienza dell'Università di Edimburgo, che sta coordinando uno studio internazionale randomizzato e controllato sull'rt-PA e.v. contro placebo entro 6 ore dall'esordio dei sintomi,[52] ha documentato come il coinvolgimento dei consumers nel redigere opuscoli informativi possa avere un ruolo fondamentale nel rendere più comprensibile e indipendente l'informazione.[53] La realizzazione di una campagna informativa non potrà quindi prescindere dal coinvolgimento dei rappresentanti di coloro ai quali l'informazione è indirizzata.

Quanto sopra si applica comunque al trattamento dell'ictus con t-PA per via e.v. Altre vie di somministrazione rimangono per ora sperimentali; per esse il gruppo di lavoro su Bioetica e Diritti del Cittadino di SPREAD ha indicato una serie di criteri per la valutazione etica dei protocolli di ricerca nell'ictus acuto in emergenza, reperibile nell'Appendice 4 a questo volume.

10.1.1.4 Terapia antitrombotica come terapia specifica

L'uso di anticoagulanti e di ASA come terapia dell'infarto cerebrale è stato ampiamente sperimentato negli ultimi anni.

Lo studio Fraxiparine in Stroke Study (FISS)[54] ha randomizzato pazienti con ictus ischemico ad essere trattati, entro 48 ore dall'esordio dei sintomi e per 10 giorni, con nadroparina s.c. 4·000 UI/die o 4·000 UI´2 o con placebo. Lo studio ha evidenziato l'efficacia di entrambe le dosi di farmaco nel migliorare l'endpoint combinato morte/dipendenza al termine del follow-up, cioè a 6 mesi dall'esordio dei sintomi, ma non in fase acuta. Tuttavia i risultati del FISS non sono stati replicati dal FISS-bis, studio multicentrico europeo su una casistica di 767 pazienti trattati entro 24 ore e per 10 giorni con 86 UI/kg o con 86 UI/kg´2.[55] L'analisi combinata dei due studi nel complesso non evidenzia l'efficacia della nadroparina nel migliorare l'endpoint morte/dipendenza (OR 0,99; IC₉₅ 0,94-1,05).[56]

Lo International Stroke Trial (IST)[57] ha messo a confronto eparina non frazionata s.c. con ASA. In totale, 19·435 pazienti con sospetto ictus ischemico sono stati randomizzati in aperto a ricevere entro 48 ore dall'esordio dei sintomi e per 14 giorni per metà eparina non frazionata s.c. (il 25% 12·500 unità due volte al giorno ed il 25% 5·000 unità per due) o non-eparina e per metà ASA (300 mg al giorno) o non-ASA. Per il disegno fattoriale dello studio, comunque, metà dei pazienti randomizzati ad ASA ricevevano anche eparina e metà di quelli randomizzati ad eparina ricevevano anche ASA. Al termine del follow-up a sei mesi, l'endpoint morte/dipendenza non era migliorato nei pazienti trattati con eparina mentre nei pazienti trattati con ASA si riscontrava un modesto effetto positivo che, correggendo l'esito clinico in funzione della gravità all'ingresso, diveniva significativo con 14 eventi evitati per ogni 1·000 pazienti trattati.[57] La combinazione dei dati IST con quelli del Chinese Acute Stroke Trial (CAST),[58] che ha randomizzato 20·000 pazienti con ictus ischemico a ricevere ASA 160 mg o placebo entro 48 ore dall'esordio dei sintomi e per 4 settimane, conferma sostanzialmente il dato, con 12 pazienti salvati da morte/dipendenza ogni 1·000 trattati.[56, 59]

Il Trial of Org 10172 in Acute Stroke (TOAST)[60] ha randomizzato 1·281 pazienti con ictus ischemico a ricevere, entro 24 ore e per i primi 7 giorni dall'esordio dei sintomi, l'eparinoide danaparoide e.v. 1·500 U anti-Xa o placebo. Malgrado una risposta apparentemente positiva al trattamento entro la prima settimana, l'esito clinico a 3 mesi dei pazienti trattati è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti non trattati (esito favorevole, indicato da un punteggio alla Barthel Index da 12 a 20, rispettivamente nel 75,2% e 73,7% dei casi, OR 0,92; IC₉₅ 0,72-1,19) con in più una maggior frequenza di infarcimenti emorragici gravi nei pazienti trattati (1,7% vs. 0,6%).

Lo studio Heparin in Acute Embolic Stroke Trial (HAEST)[61] ha confrontato l'eparina a basso peso molecolare dalteparina 100 UI/kg´2 con l'ASA 160 mg in 449 pazienti con ictus e fibrillazione atriale trattati entro 30 ore e per 14 giorni dall'esordio dei sintomi. L'esito clinico a 3 mesi dei pazienti trattati con dalteparina non è risultato significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con ASA (morte/dipendenza nel 48,2% e 48,4% dei casi rispettivamente).

Lo studio Therapy of Patients with Acute Stroke (TOPAS)[62] ha confrontato quattro dosi diverse dell'eparina a basso peso molecolare certoparina, 3·000 U anti-Xa, 3·000 U´2, 5·000 U´2 e 8·000 U2, in pazienti trattati entro 12 ore dall'esordio dei sintomi e per 14 giorni. Lo studio non è contro placebo ed i dati suggeriscono solamente che per quanto concerne l'esito clinico positivo a 3 mesi, inteso come Barthel Index ≥90, non c'è differenza fra le diverse dosi di farmaco. Peraltro l'alta incidenza di esito clinico favorevole (dal 56% al 63% nei quattro sottogruppi) e la bassa mortalità complessiva del 7,5% derivano dall'essere stati randomizzati nello studio anche pazienti con ictus lieve.

Lo studio Tinzaparin in Acute Ischemic Stroke Trial (TAIST) ha randomizzato 1·484 pazienti al trattamento con tinzaparina 175 UI anti-Xa/kg, o con 100 UI anti-Xa/kg o con ASA 300 mg p.o entro 48 ore dall'esordio dell'ictus e per 10 giorni. L'esito clinico a 6 mesi è risultato sovrapponibile nei tre gruppi con rispettivamente il 3,9%, il 5,5% ed il 3,7% di mortalità e con esito clinico favorevole (Rankin ≤2) nel 41,5%, nel 42,4% e nel 42,5% di pazienti.[63]

Lo studio Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage (RAPID) ha randomizzato, entro 12 ore dall'esordio dei sintomi, 67 pazienti al trattamento con eparina non frazionata e.v. (N=32), con bolo iniziale, seguito da infusione con dose aggiustata in funzione dell'aPTT, o con ASA (N=35) 160-325 mg/die; entrambi i trattamenti sono stati somministrati per 5-7 giorni. Nessuna differenza fra i due gruppi è stata riportata in termini di esito clinico, recidiva di eventi, trasformazione emorragica sintomatica o mortalità.[64]

Infine, in uno studio monocentrico 418 pazienti con ictus ischemico sono stati randomizzati a trattamento con eparina non frazionata e.v. (N=208), a dose aggiustata in funzione dell'aPTT e senza bolo iniziale, o con soluzione fisiologica (N=210) entro 3 ore dall'esordio dei sintomi. La trasformazione emorragica sintomatica è stata evidenziata nel 6,2% dei pazienti trattati con eparina (fatale nel 53% dei casi) e nell'1,4% dei pazienti del gruppo controllo (P=0,008). L'esito clinico a 90 giorni è risultato favorevole nel 38,9% dei pazienti trattati con eparina e nel 28,6% dei pazienti del gruppo controllo (P=0,025).[65]

Si tratta di dati molto interessanti, che suggeriscono come l'intervento con eparina entro una finestra terapeutica appropriata possa conseguire risultati ben più favorevoli di quelli degli studi sopracitati nei quali, invece, il trattamento è stato iniziato fino a 24-48 ore dopo l'inizio dei sintomi, cioè ben oltre i più ottimistici limiti di sopravvivenza della penombra ischemica,[66, 67] Tuttavia, si tratta di risultati non definitivi, che richiedono conferma in uno studio adeguatamente progettato, nel quale siano contenuti i rischi di bias e su casistica numericamente adeguata.

Quindi, al momento attuale non sussistono indicazioni all'uso di eparina non frazionata o a basso peso molecolare, o di eparinoidi come terapia specifica dell'ictus ischemico, cioè finalizzata a limitare il danno cerebrale. Invece, il trattamento con ASA 160 o 300 mg/die (preferenzialmente 300 mg/die secondo il gruppo SPREAD) è indicato in tutti i pazienti con ictus ischemico acuto, tranne quelli candidati al trattamento trombolitico (nei quali può essere iniziato dopo 24 ore) o con indicazione al trattamento anticoagulante.

Le stenosi subocclusive carotidee o vertebrobasilari, le dissecazioni carotidee o vertebrali e le trombosi dei seni venosi cerebrali rappresentano un capitolo a parte della terapia anticoagulante d'emergenza. Si tratta di evenienze riportate in letteratura come eventi di frequenza relativamente bassa, così che i dati a disposizione provengono da casistiche numericamente limitate quando non da serie aneddotiche.

È pratica frequente ricorrere alla terapia anticoagulante con eparina e.v. in pazienti con stenosi serrata dei grossi tronchi arteriosi extracranici, nell'attesa di un eventuale intervento di ricanalizzazione, chirurgica o per via endovascolare, o in alternativa a questi quando controindicati.[68] L'analisi del sottogruppo dei pazienti dello studio TOAST con ictus secondario a stenosi marcata o ad occlusione della carotide interna, che rappresentano il 22% di quelli sottoposti a studio con ultrasuoni, ha evidenziato un esito clinico favorevole a 7 giorni nel 53,8% dei pazienti trattati e nel 38% dei placebo (P=0,023) e a 3 mesi rispettivamente nel 68,3% e nel 53,2% dei casi (P=0,021),[69] suggerendo l'utilità del trattamento anticoagulante d'emergenza in questi pazienti. Lo studio FISS-tris ha randomizzato 353 pazienti con ictus da patologia steno-occlusiva dei grossi vasi (solo intracranica nell'80% dei casi, intra-extra-cranica nel 12% dei casi e solo extra-cranica nel rimanente 8% dei casi) a trattamento con nadroparina s.c. 3·800 IU´2 (N=180) o ASA 160 mg/die (N=173), entro 48 ore dall'esordio dei sintomi e per i successivi 10 giorni; quindi tutti i pazienti sono stati trattati con ASA 80-300 mg/die per 6 mesi. Un esito favorevole, definito come Indice di Barthel ≥85 a 6 mesi, è stato riportato nel 73% dei pazienti trattati con nadroparina e nel 69% di quelli trattati con ASA (riduzione assoluta del rischio: 4%; IC₉₅ da -5% a +13%). La percentuale di pazienti con punteggio Rankin 0-1 al termine del follow-up, una delle misure secondarie di esito previste dal protocollo, è risultata significativamente più elevata nel gruppo nadroparina (OR: 1,55; IC₉₅: 1,02-2,35). L'incidenza di trasformazione emorragica dell'infarto e di eventi avversi gravi è risultata simile nei due gruppi.[70]

Va segnalato che l'ampia prevalenza di stenosi intracraniche, tipica delle popolazioni asiatiche, rende i dati dello studio FISS-tris non immediatamente comparabili a quelli dell'analisi post-hoc dello studio TOAST, in cui la patologia steno-occlusiva carotidea era prevalentemente extra-cranica.

La dissecazione arteriosa, spontanea o post-traumatica, è un'evenienza rara con un'incidenza annuale media di 2,6 (IC₉₅: 1,86-3,33) casi per 100·000 abitanti.[71]

Non essendo disponibili dati da studi randomizzati controllati, non è chiaro quale debba essere il trattamento antitrombotico di scelta. Secondo quanto riportato in una recente revisione sull'argomento,[72] dati a favore del trattamento anticoagulante sarebbero: il meccanismo arteroembolico dell'ictus (formazione di trombi nella sacca subintimale che poi possono rientrare nel circolo e quindi embolizzare attraverso una seconda breccia intimale a valle),[73] suggerito dal rilievo di segnali transitori ad alta intensità al doppler transcranico in pazienti con ischemia recidivante, possibile in corso di ricanalizzazione in caso di occlusione/pseudo-occlusione, ipotizzabile in caso di TIA/ictus multipli nello stesso territorio arterioso; la presenza di un trombo flottante. In questi casi è indicato il ricorso ad eparina non frazionata e.v. o ad eparine a basso peso molecolare, seguite poi da anticoagulanti orali.

L'indicazione è inoltre quella di proseguire il trattamento anticoagulante fino a riparazione del danno che in genere avviene entro 3-6 mesi; oltre questo limite una riparazione è estremamente improbabile ma se a 6 mesi persistono la dissecazione o irregolarità del lume vasale la terapia anticoagulante va proseguita così come il monitoraggio dello stato del vaso.

Dati contrari al trattamento anticoagulante e, quindi, a favore di quello antiaggregante sarebbero: la gravità dell'ictus (punteggio NIHSS ≥15), per il rischio più elevato di trasformazione emorragica sintomatica; la possibilità di una concomitante dissezione intracranica a potenziale maggior rischio di sanguinamento, in particolare in caso di coinvolgimento del circolo vertebrobasilare; la concomitanza di patologie generali a rischio di sanguinamenti.[72]

Le trombosi dei seni venosi sono un'evenienza clinica di diagnosi oggi più facile, per quanto relativamente infrequente, grazie alle neuroimmagini e segnatamente alla RM. L'evoluzione naturale è piuttosto imprevedibile, essendo possibile anche un recupero neurologico completo senza alcun trattamento. La terapia anticoagulante, il cui razionale è quello di prevenire l'estensione del trombo, è stata dimostrata come efficace in due studi [74, 75] che hanno complessivamente randomizzato 80 pazienti ad eparina non frazionata e.v. o ad eparina a basso peso molecolare s.c. contro placebo. L'analisi combinata dei dati dei due studi evidenzia una riduzione del 15% dell'incidenza dell'endpoint combinato morte/dipendenza nei pazienti trattati, ma con IC₉₅ fra -36% e +6% e, quindi, senza significatività statistica. Tuttavia, in attesa dell'identificazione di variabili che consentano di differenziare sottogruppi di pazienti con trombosi venose cerebrali a diverso rischio evolutivo, i dati di questi studi e quelli di casistiche non randomizzate [76, 77] indicano che l'approccio terapeutico più appropriato è attualmente quello con eparina, riservando la trombolisi locale (vedi § 10.1.1.2) ai casi che presentino un andamento peggiorativo malgrado una scoagulazione ottimale ed un adeguato trattamento delle possibili cause sottostanti.[78]

10.1.1.5 Neuroprotezione

Malgrado il notevole interesse derivante dal forte razionale fisiopatologico, i farmaci neuroprotettori che hanno dato risultati positivi nell'ischemia sperimentale (come gli antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato, i farmaci anti-radicali liberi, gli anticorpi anti-molecole di adesione, solo per citare i più interessanti), non hanno poi confermato la loro efficacia in studi clinici di fase III. Tutte le revisioni sistematiche fino ad oggi pubblicate non mostrano alcun vantaggio clinico dell'uso di calcio antagonisti, gangliosidi, lubeluzolo, GABA agonisti, tirilazad, antagonisti della glicina o dei recettori NMDA, rispetto al placebo.[79, 80, 81, 82, 83, 84, 85]

Potrebbero essere molte le possibili spiegazioni, fra cui il ritardo nell'inizio del trattamento (in alcuni studi fino a 24-48 ore), dosi inadeguate, un meccanismo d'azione non appropriato per tutti i tipi di ictus. Ad esempio, è improbabile che un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato, che agisce a livello sinaptico, possa essere efficace nel proteggere la sostanza bianca ischemica dove non ci sono sinapsi.[86] Altra possibile spiegazione è che se non si ristabilisce tempestivamente un adeguato flusso ematico nel tessuto ischemico, questo non può tornare a condizioni di normale funzionalità ed al massimo resterà "congelato" nella condizione determinata dal neuroprotettore fin quando questo sarà somministrato. Quindi, è verosimile che la sperimentazione combinata di un farmaco neuroprotettore con la rivascolarizzazione farmacologica potrebbe consentire di dimostrare l'efficacia clinica della neuroprotezione.[87]

Notevole interesse avevano suscitato i risultati dello studio Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT-I)[88] che, in 1·772 pazienti randomizzati, entro 6 ore dall'esordio dei sintomi, a infusione e.v. per 72 ore di un agente antiossidante (NXY-059) o a placebo, aveva riportato un miglioramento della distribuzione globale dei punteggi alla scala di Rankin modificata a 3 mesi a favore del farmaco. Inoltre, in un'analisi post-hoc dei pazienti trattati contemporaneamente con rt-PA (circa un terzo dell'intera casistica), quelli che avevano ricevuto anche l'agente antiossidante avevano presentato emorragia intracerebrale sintomatica nel 2,5% dei casi, contro il 6,4% di quelli trattati con rt-PA più placebo, a suggerire un effetto protettivo del farmaco anche sull'endotelio. Sfortunatamente, il successivo studio SAINT-II,[89] effettuato su 3·306 pazienti, non ha confermato nessuno dei risultati del SAINT-I.

La revisione sistematica effettuata nell'ambito della Cochrane Collaboration conclude per una mancanza di dati circa l'efficacia dell'uso dei corticosteroidi nel trattamento dell'ictus ischemico acuto.[90]

Conclusioni analoghe emergono dalle revisioni circa l'uso dei diuretici osmotici (mannitolo, glicerolo)[91, 92] che pertanto non sono indicati nel trattamento sistematico dell'ictus ischemico acuto, mentre si rimanda alla raccomandazione raccomandazione 11.31 b per quanto concerne il trattamento dell'edema cerebrale.

10.1.2 Terapia antitrombotica come terapia di prevenzione secondaria

Un'adeguata terapia di prevenzione secondaria deve essere mirata in funzione del sottostante meccanismo patogenetico cardioembolico, aterotrombotico o da patologia di piccole arterie. Questo va definito con le più appropriate indagini strumentali da eseguire entro un limite massimo di 48 ore dal ricovero.

10.1.2.1 Ictus cardioembolico

Che la terapia anticoagulante sia quella più efficace nella prevenzione dell'ictus in pazienti con cardiopatie emboligene, è stato chiaramente dimostrato dagli studi di prevenzione primaria [93] (vedi § 7.2.2.2) e da quelli di prevenzione secondaria in pazienti colpiti da TIA o ictus minori (vedi § 12.6.2).[94] Questi hanno anche permesso di delineare diversi profili di rischio, che pongono i pazienti con fibrillazione atriale già colpiti da TIA o ictus nel gruppo di quelli ad alto rischio di recidiva.[95] Ma studi randomizzati controllati con terapia anticoagulante in fase acuta non esistono, per cui il dilemma che si pone al clinico di fronte al paziente con ictus e cardiopatia emboligena è se iniziare una terapia anticoagulante d'emergenza e con che cosa, sapendo che questa comporta un rischio di trasformazione emorragica dell'infarto, che è tanto più elevato quanto più estesa è la lesione.[96] Studi con TC seriata hanno dimostrato una trasformazione emorragica spontanea fino al 40% dei casi di presumibile ictus cardioembolico, in particolare per gli infarti più estesi che, inoltre, si è visto essere prevedibili già ad una TC eseguita entro 6 ore dall'esordio dei sintomi grazie alla presenza di segni precoci estesi e di effetto massa.[97] Peraltro, la trasformazione emorragica più frequente è sotto forma di petecchie più o meno confluenti, tende a manifestarsi entro 5-7 giorni dall'esordio dei sintomi, per lo più consegue al ritorno di sangue nell'area infartuale attraverso i vasi collaterali piali inizialmente compressi dall'edema perilesionale,[97, 98] non ha alcuna conseguenza sul piano clinico [96, 97] e verosimilmente non è influenzata dall'uso di anticoagulanti.[97] Invece l'infarcimento secondario in forma di ematoma, più importante clinicamente, è meno frequente ma può verificarsi spontaneamente fino al 2% dei casi,[97] è più precoce verificandosi entro 48 ore [99] e consegue in genere alla riapertura del vaso occluso per lisi dell'embolo, pur essendo stato descritto anche in assenza di una tale ricanalizzazione.[100] Comunque il rischio potenziale che un trattamento anticoagulante precoce possa favorire questa seconda evenienza, va valutato alla luce del rischio di ricorrenza precoce (entro due settimane) ed ultraprecoce (nelle prime 48 ore). Una non recente revisione della letteratura da parte della Cerebral Embolism Task Force [101] stima il rischio di recidiva precoce intorno al 12% (dal 2% al 22%), mentre in una serie prospettica di 227 ictus cardioembolici la recidiva precoce è stata stimata del 13,7% e quella ultraprecoce del 4,8%.[102]

I già citati studi con terapia anticoagulante a base di eparina non frazionata o a basso peso molecolare o di eparinoidi somministrati entro 24-48 ore dall'esordio dell'ictus, forniscono dati di non univoca interpretazione. Nello studio FISS [54] la nadroparina ha consentito una riduzione del 39% del rischio relativo di recidiva durante il ricovero (2,9% con entrambi i dosaggi di nadroparina contro 4,8% dei pazienti placebo), non significativa per l'esiguità del campione studiato, e persino con una minore incidenza di trasformazioni emorragiche (48% in meno con la dose alta, e 27% in meno con quella bassa, cioè rispettivamente 4,9% e 6,9% contro 9,5% nei placebo). Non viene fornito il dato separato relativo agli ictus cardioembolici.

L'analisi del sottogruppo dei pazienti con fibrillazione atriale dello studio IST [57] (3·169 pazienti, cioè il 16% del totale) evidenzia una riduzione a 14 giorni di 21±7 eventi ogni 1·000 pazienti trattati (2,8% contro 4,9%), a fronte, però, di 16±4 infarcimenti emorragici in più (2,1% contro 0,4%). C'è da dire che nello studio non viene specificata la gravità di questi infarcimenti, per cui considerando la mortalità a 14 giorni come indice indiretto di complicanze emorragiche fatali, il trattamento anticoagulante previene 16±14 eventi di decesso/ictus non fatale (19,2% contro 20,7%). Per contro, il trattamento con ASA previene 13±7 recidive (3,3% contro 4,5%), provoca 3±4 infarcimenti emorragici in più (1,4% contro 1,1%) e complessivamente 2±3 eventi di decesso/ictus non fatale in più (19,8% contro 19,9%) per ogni 1·000 pazienti trattati.[57]

Nello studio TOAST [60] i pazienti con ictus cardioembolico trattati con danaparoide non presentavano recidive nei primi 7 giorni, contro l'1,6% di recidive nei placebo, ma a fronte di trasformazione emorragica grave nell'1,7% dei trattati contro lo 0,4% dei placebo (indipendentemente dal sottotipo patogenetico di ictus). Lo studio HAEST [61] riporta l'8,5% di recidive di ictus a 14 giorni nei pazienti trattati contro il 7,5% dei placebo e, rispettivamente, il 2,7% e l'1,8% di trasformazioni emorragiche sintomatiche. Infine, lo studio TAIST [63] riporta il 3,3% di recidive nel braccio ad alta dose di tinzaparina, il 4,7% in quello a dose media ed il 3,1% in quello con ASA con, rispettivamente, il 2,2%, l'1% e lo 0,6% di complicanze emorragiche intra- o extra-craniche.

Dall'analisi comparata di questi studi risulta evidente la non immediata confrontabilità dei risultati, vista la variabilità di recidiva precoce nei pazienti non trattati dall'1,6% [60] al 7,5%.[61] Questo si può spiegare ipotizzando diverse definizioni di recidiva adottate nei diversi studi, tenendo conto, peraltro, che tali definizioni non vengono mai fornite tranne che nello studio HAEST [61] che, però, ha considerato recidive anche il peggioramento dei sintomi verificatosi dopo 48 ore dall'esordio dell'ictus e, quindi, ha computato come recidive un buon numero di progressing stroke.[103]

Un elemento critico comune a questi studi è, comunque, il mancato monitoraggio dei livelli di scoagulazione, il che non è un dato di secondo piano considerando che, ad esempio, dai dati su tutta la popolazione studiata nello studio IST risulta che il sottogruppo trattato con la dose più elevata di eparina è quello che ha presentato il tasso più elevato di complicanze emorragiche,[57] mentre il sottogruppo trattato con la dose più bassa di eparina è quello che ha presentato il miglior rapporto rischio/beneficio, anche in confronto con l'ASA.[104, 105] Solo lo studio TOAST ha previsto un aggiustamento del dosaggio del farmaco in funzione dei livelli di scoagulazione raggiunti, ma gli autori non riportano il valore medio di attività anti-Xa effettivamente conseguito, né presentano il livello di anticoagulazione raggiunto nei pazienti con e senza complicanze emorragiche,[60] per cui non si può escludere che nei primi i valori conseguiti possano aver superato il range terapeutico. Infine, un limite specifico dello studio IST è che il 33% dei pazienti è stato sottoposto a TC cerebrale solo dopo la randomizzazione,[57] con il probabile arruolamento nello studio di almeno 600 pazienti con emorragia cerebrale, il che può avere comportato uno sbilanciamento delle complicanze emorragiche a sfavore dei gruppi sottoposti a terapia con eparina.[104] Tuttavia, nella successiva metanalisi dei dati combinati CAST e IST, si è rilevato che nei 9·000 pazienti (22%) randomizzati senza TC prima di iniziare il trattamento - ivi inclusi circa 800 soggetti poi identificati come colpiti da ictus emorragico - non si è osservato un particolare eccesso di trasformazioni emorragiche.[59]

Uno dei problemi originati da questi studi è la variabilità delle stime di trasformazione emorragica e quindi del potenziale rapporto tra benefici e rischi. Secondo una recente metanalisi [106] basata su 28 studi osservazionali e 19 RCT, purtroppo di valore limitato a causa di definizioni non omogenee degli eventi e di popolazioni piccole o affette da bias, il rischio spontaneo di trasformazione emorragica è 8,5% (IC₉₅ 7%-10%), incluso lo 1,5% (IC₉₅ 0,8%-2,2%) di emorragie gravi (accompagnate da deterioramento neurologico o ematoma parenchimale). La frequenza spontanea di trasformazione emorragica è quindi relativamente bassa, ma aumenta in maniera marcata con l'impiego di antitrombotici o trombolitici. I principali fattori di rischio, desumibili però da soli 8 studi, includono: infarti di grandi dimensioni, effetto di massa, ipodensità precoce, età >70 anni. Ipertensione o ictus cardioembolico non risultano essere, in questa analisi, fattori di rischio indipendenti per trasformazione emorragica.

Va inoltre sottolineato come il ricorso ad ecocardiografia transesofagea nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare arruolati nello studio SPAF-III abbia permesso di evidenziare che la presenza di trombi [107] e/o di ridotta velocità di flusso [107, 108] in auricola sinistra, di ecocontrasto spontaneo denso [107, 109] e di placche aortiche complicate [107] sono tutti fattori correlati con elevato rischio tromboembolico. Inoltre, ove possibile è utile prendere in considerazione anche la presenza ed estensione dei segni precoci dell'infarto alla TC cerebrale. Naturalmente criteri cardine nella scelta terapeutica restano la gravità clinica del paziente e la sua aderenza al trattamento, intendendo quest'ultima anche in relazione alla realtà territoriale nella quale il paziente vive e, quindi, alla presenza o meno di centri per il monitoraggio della terapia anticoagulante.

In conclusione, quindi, in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare è indicata la terapia anticoagulante orale (TAO) con INR da mantenere fra 2 e 3, mentre in pazienti con altra eziologia cardioembolica (valvulopatie con o senza FA, protesi valvolari) che hanno un elevato rischio di recidiva precoce, è indicata la terapia con eparina e.v. (PTT 1,5-2,5 volte il valore basale) seguita da TAO da embricare con l'eparina, con obiettivo INR fra 2 e 3 (valvulopatie con o senza FA), o fra 2,5 e 3,5 (protesi valvolari meccaniche). In pazienti con qualunque eziologia cardioembolica, in assenza delle controindicazioni elencate nel Capitolo 5, il trattamento anticoagulante orale va iniziato tra 48 ore e 14 giorni successivi all'evento tenendo conto di:

Comunque, i ricercatori dello studio IST concludono sostenendo che il ricorso ad ASA 300 mg al giorno entro 48 ore dall'esordio dei sintomi in pazienti con qualunque tipo patogenetico di ictus ischemico consente di ridurre del 30% il rischio relativo di recidiva precoce di ictus e che tale trattamento ha il miglior profilo rischio/beneficio.[57] Questa conclusione è rafforzata anche dalla già citata metanalisi degli studi CAST ed IST che evidenzia l'efficacia dell'ASA nel prevenire recidive di ictus, anche indipendentemente dal tipo patogenetico, con 7±1 recidive prevenute, a fronte di un aumento di 2±1 trasformazioni emorragiche, ogni 1·000 pazienti trattati.[59]

Quindi, dove sono disponibili una TC sufficientemente precoce e regolare monitoraggio dei tempi di coagulazione o iter diagnostico strumentale necessario per distinguere sottogruppi a diverso rischio di recidiva, la scelta terapeutica fra anticoagulante e ASA ed il timing della terapia saranno definiti in funzione del quoziente di rischio per ictus correlato alla sottostante cardiopatia, eventualmente ulteriormente quantizzato in base alle indagini strumentali eseguite in regime d'urgenza. Dove ciò non è disponibile, non vi sono ragioni sostanziali per ritardare o evitare il trattamento almeno con ASA nel sospetto di ictus ischemico di qualsiasi tipo.[59]

Nel caso specifico dell'ictus cardioembolico, viene raccomandato l'ASA come terapia di prevenzione secondaria precoce in tutti i casi nei quali la terapia anticoagulante è controindicata o non possa essere adeguatamente monitorata al momento della dimissione.[105] In analogia con quanto raccomandato in prevenzione primaria [110] (vedi anche raccomandazione 7.7 d) esiste un consenso generalizzato ad indicare l'impiego della dose di 325 mg/die. Per la prevenzione secondaria a lungo termine si veda il Capitolo 12.

Un discorso a parte meritano i pazienti con cardiopatie emboligene che vanno incontro ad ictus malgrado terapia anticoagulante. Nel caso della fibrillazione atriale questo avviene il più spesso perché i livelli di INR non sono nel range terapeutico,[111] ma comunque in emergenza la scelta ed il timing della terapia anticoagulante debbono seguire i criteri su riportati.

Nel caso dei pazienti portatori di protesi valvolari, invece, una volta escluso con TC cerebrale trattarsi di emorragia cerebrale, i provvedimenti da prendere sono i seguenti:

1. nei pazienti con protesi valvolari biologiche, che al momento dell'ictus sono in trattamento con ASA dopo i tre mesi iniziali con TAO, è indicata una TAO a lungo termine;
2. nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l'ictus si sia verificato in corso di TAO ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le protesi multiple);
3. nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è consigliabile l'associazione alla TAO di ASA 100 mg o in alternativa dipiridamolo 400 mg die. Queste raccomandazioni sono basate sulla estrapolazione di risultati ottenuti in prevenzione primaria in pazienti con protesi valvolari meccaniche ad elevato rischio cardioembolico;[112, 113, 114]
4. in tutti i pazienti con protesi in cui si è verificato un ictus è raccomandabile l'esecuzione dell'ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un'eventuale trombosi valvolare protesica.

Nei pazienti con trombosi valvolare protesica e ictus deve essere attuata una terapia anticoagulante.[115] Nei pazienti in cui persista una trombosi protesica e vi sia una ricorrenza di eventi nonostante il trattamento anticoagulante deve essere preso in considerazione un approccio cardiochirurgico.

Infine, per quanto riguarda i pazienti con ictus e forame ovale pervio le scelte terapeutiche di prevenzione secondaria sono le stesse proposte in ambito non d'emergenza (vedi § 12.6.2.4).

10.1.2.2 Ictus da patologia aterosclerotica dei tronchi arteriosi extra-cranici

L'ictus ischemico da patologia dell'asse carotideo o vertebrale extracranico è nella maggior parte dei casi artero-embolico, piuttosto che trombotico. Anche in caso di occlusione acuta della carotide interna al collo, infatti, in oltre la metà dei casi l'ictus è causato dalla concomitante occlusione artero-embolica dell'arteria cerebrale media omolaterale.[116] Pertanto la terapia di prevenzione secondaria in caso di ictus o TIA da patologia arteriosa, si può a pieno titolo considerare indirizzata al controllo di potenziali fonti emboligene. Un'ulteriore conferma di tale assunto è data dall'identificazione del ruolo di fattore di rischio per ictus giocato dalle placche aterosclerotiche in aorta ascendente ed arco aortico.[117, 118, 119, 120, 121, 122] Queste si riscontrano fin nel 60% di pazienti con ictus di età superiore ai 60 anni, come verosimile indice di una patologia aterosclerotica diffusa. Assumono un ruolo da protagoniste in casi di ictus criptogenetico, cioè quando mancano lesioni aterotrombotiche nelle sedi classiche,[117, 118, 120] e soprattutto quando sono protrudenti,[117, 119, 121] ed hanno un aspetto complicato.[118, 120, 122]

Le indicazioni di terapia di prevenzione secondaria nei pazienti con ictus artero-embolico ad origine carotidea sono ampiamente codificate, in particolare per quanto riguarda il trattamento di tromboendoarteriectomia (TEA) in caso di stenosi carotidee 70% e, tenendo conto di eventuali altri fattori di rischio per ictus e dei rischi operatori, anche per quelle fra il 50% ed il 69% (vedi Capitolo 13).[123, 124] Sono in via di studio approcci alternativi come angioplastica e stent carotidei. Tuttavia, va sottolineato che si tratta di trattamenti elettivi e che a tutt'oggi mancano stime del rischio di recidiva precoce in tali pazienti e, quindi, dell'opportunità di eseguire una TEA d'emergenza.

Nel caso di placche carotidee responsabili di stenosi <50% non c'è indicazione chirurgica ed il trattamento è farmacologico. Nel caso di pazienti che non assumevano terapia antitrombotica prima dell'ictus, la scelta terapeutica cade sugli antiaggreganti (Capitolo 12). L'unico antiaggregante studiato in fase acuta è l'ASA, nei già citati studi IST [57] e CAST [58], in base ai quali l'indicazione primaria è quella di somministrare ASA 160 o 300 mg/die. Il problema sorge quando i pazienti già prima dell'ictus assumevano antiaggreganti, in genere ASA. In questo caso non ci sono indicazioni che aumentare il dosaggio dell'ASA apporti qualche beneficio.[124] Quindi, il dilemma che si pone è se mantenere il trattamento in atto (che comunque potrebbe aver ridotto la gravità di un evento inevitabile), cambiare farmaco antiaggregante (ipotizzando che l'evento sia secondario a un suo fallimento) o iniziare terapia anticoagulante. Per la sostituzione, l'indicazione attuale è quella di ricorrere all'associazione dipiridamolo a lento rilascio 200 mg e ASA 25 mg ogni 12 ore [105, 125] o a ticlopidina 250 mg´2/die (eseguendo due controlli dell'emocromo al mese per i primi tre mesi)[105] o a clopidogrel 75 mg/die, quest'ultimo preferibile a ticlopidina per il miglior profilo di sicurezza.[123, 124]

Per quanto concerne la terapia anticoagulante in caso di ictus non cardioembolico, invece, lo studio Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT)[126] ha confrontato ASA 30 mg con warfarin in 1·316 pazienti con TIA o ictus minore di presunta genesi arteriosa (non cardiaca). Il trattamento ha comportato una crescita del rischio emorragico di un fattore 1,43 (IC₉₅ 0,96-2,13) per ogni aumento di 0,5 unità INR. Ma l'obiettivo di INR previsto nello studio era 3,0-4,5, cioè un livello di scoagulazione che non ha nessun razionale fisiopatologico in pazienti con ictus non cardioembolico. Il Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS),[127] ha messo a confronto warfarin (obiettivo INR 1,4-2,8) ed ASA 325 mg somministrate entro 30 giorni dall'ictus e per due anni in pazienti con ictus non cardioembolico. Lo studio non ha evidenziato differenze fra warfarin ed ASA nella prevenzione di recidive di ictus o di morte da qualunque causa, né nell'incidenza di emorragie maggiori. Gli autori concludono affermando che warfarin ed ASA sono ragionevoli alternative terapeutiche.

Un sotto-studio dello studio WARSS era lo studio Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis (WASID),[128] nel quale 569 pazienti con TIA o ictus da stenosi fra il 50% ed il 99% di un'arteria intracranica verificata angiograficamente, sono stati randomizzati a trattamento con warfarin (INR 2-3) o aspirna 1300 mg/die. L'endpoint primario composito (ictus ischemico, emorragia cerebrale o morte da cause vascolari diverse dall'ictus) si è verificato nel 22,1% dei pazienti trattati con ASA e nel 21,8% di quelli trattati con warfarin (HR: 1,04, IC₉₅: 0,73-1,48; P=0,83). Peraltro, la mortalità in generale, le complicanze emorragiche maggiori e l'incidenza di infarto miocardico o morte improvvisa sono risultati tutti significativamente più frequenti nei pazienti trattati con warfarin. Gli autori concludono che il trattamento con warfarin è risultato associato con incidenza significativamente maggiore di eventi avversi e non ha apportato alcun beneficio rispetto all'ASA, così che quest'ultima dovrebbe essere preferenzialmente utilizzata in caso di stenosi intracraniche. C'è da obiettare che megadosi di ASA come quelle utilizzate nello studio non sono ormai più di uso comune e che sarebbe stato molto più interessante testare la warfarin contro la dose di 325 mg di ASA utilizzato nello studio WARRS.

Lo studio European and Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT)[129] prevedeva la randomizzazione a warfarin (INR 2-3), dipiridamolo (200 mg´2) più ASA (30-325 mg), o ASA (30-325 mg) da solo, di 4·500 pazienti con TIA o ictus minore di origine arteriosa. Dopo la pubblicazione dei risultati del confronto dipiridamolo+ASA vs. ASA, favorevole alla combinazione, gli autori hanno deciso di interrompere prematuramente la randomizzazione dei pazienti nel braccio warfarin vs ASA. Un evento primario (combinazione di morte da qualunque causa vascolare, ictus non-fatale, infarto miocardico non-fatale, o complicanze emorragiche maggiori, qualunque si verificasse per primo), si è verificato nel 19% dei pazienti trattati con warfarin e nel 18% di quelli trattati con ASA (hazard ratio [HR] 1,02; IC₉₅: 0,77-1,35). Il rischio di eventi ischemici considerati separatamente era comunque ridotto al limite della significatività statistica nei pazienti trattati con warfarin (HR: 0,73; IC₉₅: 0,52-1,01), quello per complicanze emorragiche era invece quasi triplicato (HR: 2,56; IC₉₅: 1,48-4,43) ma il 68% delle complicanze emorragiche si era verificato con livelli di INR >3.[130]

Al momento attuale, quindi, non c'è indicazione all'uso di anticoagulanti come farmaci di prima scelta nella prevenzione secondaria di ictus non cardioembolici, ma warfarin può essere un'opzione in caso di recidive plurime malgrado terapia antiaggregante, posto che questa sia stata assunta correttamente e che i fattori di rischio concomitanti siano stati adeguatamente corretti.[123, 124]

Per quanto concerne i pazienti con placche nell'arco aortico, infine, ancora non c'è un'indicazione evidente sulla migliore terapia di prevenzione secondaria. Finora sono disponibili solo dati su piccole serie che indicano tanto una superiorità degli anticoagulanti,[131] quanto la sovrapponibile efficacia di antiaggreganti ed anticoagulanti.[119] Nel sottogruppo di pazienti dello studio SPAF III con fibrillazione atriale e placche in arco aortico, quelli trattati con warfarin con INR 2-3 hanno avuto il 5,9% di recidive per anno, contro il 17,3% di quelli trattati con ASA 325 mg più bassa dose di warfarin con INR <1,5.[132] In attesa di risultati più certi da studi randomizzati, la scelta attualmente prevalente è il trattamento anticoagulante,[133] mentre efficacia e sicurezza di un approccio chirurgico di TEA [134] sono tutte da definire.

10.1.2.3 Ictus lacunare

Una revisione della letteratura sugli ictus lacunari [135] ha posto in evidenza come, pur rimanendo l'ipertensione il più frequente fattore di rischio – anche se non in maniera significativamente diversa dai non lacunari [136] - e la patologia intrinseca delle piccole arterie il principale meccanismo patogenetico, tuttavia la fibrillazione atriale e altre cardiopatie ad elevato rischio emboligeno possono essere presenti fino al 18% dei casi, mentre stenosi carotidee >50% congrue con l'emisfero sintomatico si riscontrano fino al 20% dei casi. La tematica è certo complessa, poiché va chiarito se la presenza di potenziali fonti cardioemboliche o di patologia dei grossi vasi in pazienti con infarto lacunare sia semplicemente concomitante o possa avere importanza patogenetica. È stato comunque dimostrato che la recidiva di ictus in pazienti con iniziale ictus lacunare è un nuovo ictus lacunare solo nel 48% dei casi, mentre è un'emorragia nel 3,5% dei casi ed un ictus cardioembolico o aterotrombotico nel rimanente 48% dei casi.[137] Inoltre, un'analisi post-hoc della casistica arruolata nello studio NASCET ha evidenziato che su 1·158 pazienti con ictus emisferico, 210 (18%) avevano un infarto lacunare alla TC e, quando trattati con terapia medica, questi avevano un rischio di recidiva a 3 anni del 15,8% per ictus aterotrombotico, del 9,2% per ictus lacunare e dello 0,8% per ictus cardioembolico, contro rispettivamente il 17,1%, 2,9% e 2,3% per i pazienti con primo ictus non-lacunare.[138]

In base a tali considerazioni, anche in caso di ictus lacunare la terapia di prevenzione secondaria va definita solo a seguito di indagini diagnostiche sullo stato dei grossi tronchi arteriosi e del cuore.

10.1.3 Terapia antitrombotica come terapia di prevenzione delle complicanze

10.1.3.1 Trombosi venose profonde ed embolia polmonare

La trombosi venosa profonda (TVP) è descritta clinicamente nel 5% dei pazienti con ictus, mentre ricorrendo a tecniche diagnostiche come la scintigrafia con fibrinogeno marcato la prevalenza sale al 53% dei pazienti emiplegici non sottoposti a trattamento profilattico.[140, 141, 142] Il rischio di embolia polmonare in questi pazienti è del 10%-20%, con una mortalità globale di circa il 10%.[141, 142] Elemento di interesse è che il picco di esordio di TVP è fra il secondo ed il settimo giorno dopo l'ictus,[142] con un plateau intorno alla terza settimana, mentre il rischio di embolia polmonare cresce linearmente nello stesso periodo.[139]

Fra gli studi con anticoagulanti a dosi terapeutiche,[54, 57, 60, 61, 63] gli studi FISS [54] e TOAST [60] riportano un'incidenza di TVP diagnosticate clinicamente dello 0,48% [54] e dell'1% [60] nei pazienti non trattati, contro lo 0% [54, 60] nei pazienti trattati. Lo studio TOAST riporta anche lo 0,16% di embolie polmonari sintomatiche nei pazienti trattati contro lo 0,32% nei non trattati.[60] Negli studi HAEST [61] e TAIST [63] i pazienti trattati con ASA hanno presentato TVP rispettivamente nel 2,2% e nell'1,8% dei casi contro lo 0,4% di quelli trattati con dalteparina,[61] e lo 0% e lo 0,6% di quelli trattati con tinzaparina, rispettivamente ad alta o a media dose.[63] Nello studio TAIST vengono riportate anche le embolie polmonari sintomatiche che si sono verificate nello 0,8% dei pazienti trattati con ASA a nello 0,4% e 0,8% dei pazienti trattati con le due dosi di tinzaparina. Lo studio IST,[57] infine, non riporta dati sulle TVP ma solo sull'incidenza di embolie polmonari sintomatiche (fatali e non), che va dallo 0,9% nei pazienti placebo, allo 0,8% nei pazienti trattati con sola eparina a bassa dose, allo 0,7% in quelli trattati solo con ASA, allo 0,5% nei pazienti trattati con sola eparina ad alta dose. Tutto questo, però, al prezzo di un rischio di emorragie intra- ed extra-cerebrali più elevato nel gruppo eparina ad alta dose (ma valgono qui di nuovo le critiche già riportate alla mancata monitorizzazione della terapia anticoagulante nello studio IST).

Peraltro, va sottolineato che limitandosi alle sole emorragie fatali, paradossalmente il trattamento col miglior rapporto rischio beneficio nello studio IST è quello con eparina ad alta dose associata ad ASA, con lo 0,3% di embolie polmonari e lo 0,41% di emorragie fatali, seguito dall'associazione eparina a bassa dose più ASA, con lo 0,5% di embolie polmonari e lo 0,37% di emorragie fatali contro lo 0,7% di embolie polmonari e lo 0,27% di emorragie fatali con la sola ASA.

Sette studi randomizzati hanno valutato efficacia e sicurezza di eparina non frazionata s.c. (5·000 UI´3),[143, 144, 145] danaparoide,[145, 146, 147] dalteparina,[148, 149] in dosi profilattiche e non terapeutiche, cioè non attivamente scoagulanti, nella prevenzione delle TVP. In tutti gli studi il trattamento è stato mantenuto per i primi 14 giorni successivi all'esordio dell'ictus e la TVP è stata diagnosticata in maniera strumentale, con scintigrafia con fibrinogeno marcato, e non clinica. Nel complesso oltre 600 pazienti sono stati randomizzati, ed in media l'incidenza di TVP è scesa dal 63% (IC₉₅ 57%-69%) nei pazienti non trattati, al 23% (IC₉₅ 17%-29%) nei pazienti trattati con eparina s.c. a bassa dose e al 16% (IC₉₅ 10%-22%) nei pazienti trattati con eparine a basso peso molecolare, mentre il confronto diretto fra eparina non frazionata e danaparoide è risultato a favore della maggior efficacia di quest'ultimo.[146] Il rischio di trasformazione emorragica, non ulteriormente specificato se fatale, va dal 2% [148] al 2,8%.[144]

La metanalisi Cochrane [56] ha messo insieme gli studi sopra citati con anticoagulanti a dosi profilattiche,[143, 144, 146, 148, 149] con i dati di due studi non pubblicati e con quelli di uno studio comparativo di eparina standard e.v. con mezzi fisici di prevenzione,[150] per un totale di 916 pazienti. Il risultato è una netta efficacia della terapia anticoagulante con 281 (IC₉₅ 230-332) TVP prevenute ogni 1·000 pazienti trattati. Per quanto concerne la prevenzione dell'embolia polmonare, poi, la metanalisi mette insieme tredici studi fra i quali anche l'IST che, quindi, da solo rappresenta più dell'80% dei pazienti studiati. Il risultato è che la terapia anticoagulante (a qualunque dose) previene 4 embolie polmonari per ogni 1·000 pazienti trattati al prezzo di 9 emorragie sistemiche gravi in eccesso.

Un'altra metanalisi,[151] mettendo assieme tre degli studi con anticoagulanti a dosi profilattiche precedentemente considerati [146, 148, 149] e i sottogruppi "bassa dose" degli studi FISS [54] e FISS-bis,[55] evidenzia una riduzione non significativa di incidenza di TVP (OR 0,52; IC₉₅ 0,23-1,16) ed un aumento non significativo di trasformazioni emorragiche sintomatiche (OR 1,36; IC₉₅ 0,56-3,33). Incidentalmente, questo evidenzia come i risultati delle metanalisi ed il messaggio che se ne fa derivare, molto dipendono dalla scelta degli studi da includere in queste fatta dagli autori.

Lo studio Prophylaxis of Thrombotic and Embolic Events in Acute Ischemic Stroke With the Low-Molecular-Weight Heparin Certoparin (PROTECT) ha randomizzato 545 pazienti con paresi di un arto inferiore e punteggio NIHSS fra 4 e 30, a trattamento con certoparina 3·000 UI/die s.c o eparina non frazionata 5·000 UI´2 s.c., entro 24 ore dall'esordio dei sintomi e per 12-16 giorni. L'endpoint primario composito (trombosi venosa profonda prossimale, embolia polmonare o morte da tromboembolia venosa) è stato riportato nel 7% dei pazienti trattati con certoparina e nel 9,7% di quelli trattati con eparina (P=0,0011), dimostrando la non inferiorità della certoparina. Emorragie maggiori si sono verificate nell'1,1% dei pazienti trattati con certoparina e nell'1,8% di quelli trattati con eparina.[152]

Lo studio Prevention of Venous Thromboembolism After Acute Ischaemic Stroke (PREVAIL)[153] ha randomizzato 1·762 pazienti con ictus ischemico acuto a trattamento in aperto con enoxaparina 40 mg s.c./die o con eparina non frazionata s.c. 5·000 UI´2, entro 48 ore dall'esordio dei sintomi e per 10 giorni (range 6-14). Il trattamento con enoxaparina ha comportato una significativa riduzione di tromboembolie venose rispetto a quello con eparina (10% vs 18%, RR: 0,57; IC₉₅: 0,44-0,76). Tuttavia, la significatività è data dalla riduzione di trombosi venose profonde asintomatiche (10% vs 17%, RR 0,57; IC₉₅: 0,43-0,75), diagnosticate tramite venografia o ultrasonografia, e non di trombosi venose profonde sintomatiche (<1% vs 1%; RR 0,25; IC₉₅: 0,03-2,24), né di embolia polmonare (<1% vs 1%, RR 0,17; IC₉₅: 0,02-1,39). L'incidenza di eventi emorragici ed in particolare di emorragia cerebrale sintomatica (1% vs 1%, RR 0,66, IC₉₅: 0,19-2,34) è risultata sovrapponibile nei due gruppi, mentre l'incidenza di emorragie sistemiche maggiori è risultata maggiore con enoxaparina (1% vs 0%, P=0,015).

Alla luce di tutti i dati sopra riportati si può concludere che il trattamento anticoagulante con eparina non frazionata s.c. a bassa dose (5·000 UI´2) o con eparine a basso peso molecolare in dose profilattica è indicato nella prevenzione delle TVP nei pazienti a rischio elevato (pazienti plegici, con alterazione dello stato di coscienza, obesi, con pregressa patologia venosa degli arti inferiori). Per quanto riguarda, invece, la prevenzione dell'embolia polmonare i dati a disposizione non sono conclusivi e solo uno studio randomizzato che ricerchi sistematicamente gli emboli polmonari potrebbe dirimere il dubbio di quale trattamento, fra anticoagulanti ed ASA, abbia il miglior rapporto rischio/beneficio. Per il momento, quindi, dobbiamo limitarci all'evidenza che il trattamento più efficace nel prevenire il formarsi di fonti di emboli per il circolo polmonare sia il più indicato a prevenire l'embolia polmonare. D'altra parte l'ASA non si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di embolia polmonare negli studi CAST [58] (0,1% con ASA vs. 0,2% con placebo) ed IST [57] (0,6% con ASA vs. 0,8% senza ASA).

Infine, va ricordato che delle misure fisiche alternative di prevenzione solo la compressione pneumatica intermittente (CPI) e la stimolazione muscolare elettrica si sono dimostrate efficaci nel prevenire TVP tanto quanto l'eparina standard e.v. in uno studio su 360 pazienti con ictus.150 Invece le calze elastiche sono state studiate soprattutto in ambiente neurochirurgico, ed i due studi più ampi hanno dimostrato un'efficacia preventiva significativamente maggiore della combinazione delle calze elastiche con eparine a basso peso molecolare rispetto ai due trattamenti separati.[154, 155] È attualmente in corso la famiglia di studi CLOTS (Clots in Legs Or Teds after Stroke) che dovrebbe rispondere a due domande:

1. l'utilizzo precoce e routinario delle calze a compressione graduate riduce il rischio delle TVP prossimali nelle settimane successive all'ictus?
2. tra le calze a compressione graduate sono più efficaci e più pratiche quelle lunghe o quelle corte? I risultati sono attesi intorno al 2009 (http://www.dcn.ed.ac.uk/clots/).

10.1.3.2 Progressing stroke

Per progressing stroke si intende un peggioramento sensibile e misurabile di una o più funzioni neurologiche nei giorni successivi al ricovero ospedaliero.

Il razionale dell'uso dei farmaci anticoagulanti nei progressing stroke è basato sull'ipotesi che tale evenienza consegua alla progressione di una trombosi subocclusiva o occlusiva in un tronco arterioso extracranico.[156] Di fatto, questo meccanismo si può verificare in caso di stenosi subocclusiva della carotide interna o, soprattutto, della basilare, quando una progressione del trombo può determinare la progressiva occlusione dei rami arteriosi che dal tronco della basilare si dipartono.[157] In questi casi, dunque, come già detto in precedenza è indicato il ricorso a terapia anticoagulante o in alternativa, nel caso dell'occlusione della basilare, ha un senso la trombolisi. Ma si tratta di eventi poco frequenti, mentre studi condotti negli ultimi dieci anni hanno dimostrato che fino al 20%-40% dei pazienti con ictus ischemico possono presentare un peggioramento spontaneo nelle ore successive e fino ad una settimana dall'esordio dei sintomi.[158] Nel caso di pazienti con ictus in territorio carotideo, di gran lunga i più studiati, si è visto che il 90% di quelli che peggiorano spontaneamente hanno un'occlusione arteriosa completa già poche ore dopo l'esordio dei sintomi e prima che il peggioramento abbia luogo, e questa coinvolge il tratto intracranico della carotide interna o l'arteria cerebrale media nel 75% dei casi.[159] Inoltre, è stato evidenziato che questi pazienti presentano segni precoci estesi alla TC dell'infarto in atto nel 70% dei casi e, quindi, sviluppano lesioni estese con notevole edema perilesionale che esercita effetto massa.[159, 160, 161] Altri studi hanno poi evidenziato altre condizioni correlabili con il peggioramento spontaneo, come una storia clinica di diabete,[161, 162] elevati valori glicemici all'ingresso,[163] temperatura corporea elevata,[164] elevati livelli sierici di glutammato.[165] Una possibile ipotesi unificante vede nell'edema cerebrale, che viene accentuato dall'iperglicemia [146, 166] e dall'ipertermia,[144] il responsabile del guadagno di nuovo tessuto cerebrale all'ischemia, attraverso la compressione sui vasi collaterali. Questo porta nuovo tessuto cerebrale a non funzionare, con il conseguente peggioramento clinico, ed è solo su questo tessuto ischemico che le ondate di depolarizzazione generate dal glutammato liberato a livello del core ischemico possono agire con effetto necrotizzante.[66]

Alla luce di quanto detto, è facile comprendere il fallimento degli unici due studi randomizzati atti a valutare efficacia e sicurezza dei farmaci anticoagulanti nella prevenzione dell'ictus progressivo.[61, 167] In particolare lo studio HAEST ha evidenziato una progressione dei sintomi nel 10,7% dei pazienti trattati con dalteparina, contro il 7,6% di quelli trattati con ASA,[61] che rappresentano una prevalenza straordinariamente bassa di progressione rispetto alla letteratura se non si tiene in considerazione il fatto che, come già detto, una buona parte delle recidive di ictus in questo studio erano in realtà progressing stroke.[97]

Al momento attuale, quindi, non ci sono evidenze a favore dell'uso degli anticoagulanti nei progressing stroke, tranne che nei casi di stenosi subocclusiva carotidea o basilare o di occlusione di basilare. Per contro, non esiste una terapia dei progressing stroke a parte il controllo dei fattori che sembrano giocare un ruolo come l'edema cerebrale, l'iperglicemia e l'ipertermia.

10.1.3.3 La trombocitopenia da eparina [168]

La piastrinopenia da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT) è un evento avverso potenzialmente grave legato alla somministrazione di questo farmaco. Si tratta di una piastrinopenia immunologica, che compare durante o subito dopo il trattamento eparinico, in genere dal 5° al 15° giorno dopo l'inizio della terapia, ma che può insorgere anche in 2ª giornata se il paziente è stato già trattato con eparina negli ultimi 3 mesi, ed è causata da immunoglobuline IgG che attivano le piastrine attraverso i loro recettori Fc(RII). La sua incidenza varia tra lo 0,3% e il 4%, a seconda dei vari report, e non vi sono sostanziali differenze nel rischio di indurre HIT tra la somministrazione di eparina a dose terapeutica o profilattica.

L'origine immunologica della HIT è stata riconosciuta già 25 anni fa e recenti studi hanno dimostrato che l'antigene target è rappresentato dal complesso eparina-fattore piastrinico 4 (PF4). Il paradosso rappresentato da una piastrinopenia che si associa a complicanze trombotiche e non emorragiche è stato spiegato dalla scoperta che nella HIT le immunoglobuline interagiscono tramite il loro frammento Fc con il recettore piastrinico Fc (RII) (CD32). Questo diverso tipo di legame è in grado di attivare le piastrine in modo esplosivo, con generazione di microparticelle piastriniche ricche in fosfolipidi carichi negativamente e dotate di attività procoagulante. Questi anticorpi reagiscono anche con cellule endoteliali ricoperte da PF4, per la presenza di eparansolfato sulla superficie endoteliale ed è probabile che un danno endoteliale immuno-mediato contribuisca alla patogenesi delle trombosi associate a piastrinopenia da eparina.

La comparsa di piastrinopenia in corso di terapia eparinica deve far sospettare una piastrinopenia da eparina, specie se si tratta di un calo del 50% o più rispetto ai valori basali, intervenuto dopo almeno 5 giorni di terapia. Di fronte al sospetto clinico occorrerà da una parte escludere altre possibili cause, dall'altra confermare se possibile la diagnosi mediante test di laboratorio atti ad evidenziare nel siero del paziente la presenza di un fattore aggregante piastrinico eparina-dipendente. Il test più usato è l'immunoaggregometria piastrinica. Più sensibili, ma più complesse e meno utilizzate altre metodiche quali il test del rilascio della serotonina marcata o test citofluorimetrici. Recentemente è stato messo a punto un test ELISA utilizzante come antigene target il complesso eparina-PF4. La difficoltà di avere in tempi rapidi una conferma laboratoristica fa sì che nella pratica clinica sia spesso necessario prendere decisioni terapeutiche prima che (o senza che) sia dimostrata la presenza di anticorpi anti-piastrine eparina-dipendenti.

La HIT si associa frequentemente con trombosi arteriose o venose, con una incidenza compresa tra il 25% e l'89% dei casi di piastrinopenia. Recentemente è stata meglio caratterizzata la sindrome denominata gangrena venosa associata con la HIT, riconoscendo il ruolo patogenetico in questi pazienti della somministrazione di warfarina e della conseguente riduzione dei livelli plasmatici di proteina C. La gravità di questa pur rara sindrome, che sovente conduce all'amputazione dell'arto, ha portato a valutare con circospezione la somministrazione di anticoagulanti orali in alternativa all'eparina nei pazienti con HIT associata a trombosi. La gravità degli eventi trombotici che si possono associare alla piastrinopenia da eparina rende necessario un monitoraggio della conta piastrinica in tutti i pazienti che ricevono eparina sia a dosaggio terapeutico che profilattico. Per i pazienti ospedalizzati, è consigliabile un controllo basale e una successiva conta piastrinica ogni 3 giorni dal 5° al 15° giorno; per i pazienti trattati a domicilio, oltre al controllo basale sarà opportuno effettuare almeno un controllo in 7ª-8ª giornata. In caso di riduzione della conta piastrinica al 50% o più - in assenza di una probante causa alternativa - la somministrazione di eparina deve essere immediatamente sospesa.

Il comportamento clinico sarà diverso innanzitutto a seconda che si tratti di una semplice piastrinopenia (non accompagnata da alcun segno clinico o strumentale di trombosi) oppure di una HIT associata a trombosi, sia precedente che conseguente alla somministrazione di eparina. Nel primo caso la profilassi potrà essere proseguita con gli eparinoidi (dermatansolfato o danaparoid fiale) o con irudina. Tuttavia soltanto il dermatansolfato è oggi in commercio in Italia. Dovrà essere monitorata la conta piastrinica e la coagulazione del sangue per poter rilevare in tempo eventuali segni laboratoristici preoccupanti (ulteriore calo delle piastrine, attivazione della coagulazione). Le eparine a basso peso molecolare non sono raccomandabili in quanto può esservi immunizzazione crociata.

Il trattamento dei pazienti con piastrinopenia da eparina e trombosi è problematico. L'eparina deve essere immediatamente sospesa - evitando anche l'eparinizzazione dei cateteri venosi - e le opzioni terapeutiche alternative dipendono dalla gravità e dalla sede dell'occlusione. Le eparine a basso peso molecolare oggi si considerano controindicate in quanto hanno un'alta probabilità di indurre reazioni crociate (probabilità di reazioni crociate >90% in vitro, con un rischio di fallimento terapeutico clinico stimato tra il 25% e il 50%). Il trattamento d'elezione è rappresentato oggi dall'irudina ricombinante, che è stata impiegata con successo in numerosi casi, è completamente priva di reattività crociata, ed è già stata approvata per questa indicazione in vari paesi d'Europa e in USA. Lo schema posologico più usato prevede una dose d'attacco di 0,4 mg/kg in bolo endovenoso, seguito da una dose di mantenimento di 0,15 mg/kg/ora, con monitoraggio laboratoristico in modo da mantenere il PTT a livello di 1,5~3 volte il PTT normale. L'irudina può essere associata con i trombolitici. Tra gli eparinoidi, la maggiore esperienza è stata accumulata con il danaparoid, impiegato ad oggi in più di 700 casi, con un successo superiore al 90%. Anche il danaparoid non è scevro da reazioni crociate, che raggiungono il 10%-40% in vitro, ma che raramente si accompagnano ad evidenza clinica di immunità crociata. La dose d'attacco è di 2·250 U in bolo, seguita da 400 U/ora per 4 ore, poi 300 U/ora per 4 ore iniziando poi una dose di mantenimento di 150-200 U/ora. Questo schema posologico raggiunge di solito un livello di anticoagulazione terapeutico (0,5~0,8 U anti-Xa/ml) per cui non è necessario un monitoraggio laboratoristico. Il dermatansolfato va utilizzato per via endovenosa ad una dose iniziale di 0,6 mg/kg da monitorizzare con l'APTT in maniera analoga all'eparina standard e studi recenti dimostrano la sua efficacia. Ha comunque anch'esso una percentuale significativa di reattività crociata con gli anticorpi anti-eparina-PF4.

10.2 Terapia dell'ictus emorragico

10.2.1 Emorragia intracerebrale spontanea

10.2.1.1 Presentazione clinica

La classica presentazione consiste in un deficit neurologico focale, che progredisce in minuti od ore e si accompagna a cefalea, nausea, vomito, elevazione della pressione arteriosa e crisi epilettiche. Una riduzione più o meno grave dello stato di coscienza è in rapporto alle dimensioni ed alla localizzazione dell'ematoma. Circa il 51%-63% dei pazienti ha una lieve progressione dei deficit, mentre il 34%-38% ha un massimo di sintomi all'esordio, e solo il 5%-20% degli ictus ischemici hanno sintomi progressivi. La progressione clinica è dovuta al persistere del sanguinamento con allargamento dell'ematoma. La progressione clinica è dovuta al persistere del sanguinamento con allargamento dell'ematoma. Un aumento del volume dell'emorragia, calcolato in vari studi in modi e tempi diversi, si ha nel 14%-38% dei pazienti. L'incremento volumetrico aggrava la situazione clinica e peggiora la prognosi.[169, 170, 171] , , I pazienti in terapia anticoagulante con valori elevati di INR sono a rischio di maggiore espansione dell'ematoma (OR 6,2 IC₉₅: 1,7-22,9) poiché il sanguinamento continua più a lungo, in modo significativo (P<0,001).[172]

All'esordio circa il 50% dei pazienti ha disturbi della vigilanza ed il 30% è in coma.

10.2.1.2 Fisiopatologia

Il tipo più comune di emorragia intracerebrale è dovuto alla rottura di una arteriola perforante che causa, con la fuoriuscita di sangue, un immediato danno del parenchima cerebrale circostante. Le emorragie che originano da putamen, globo pallido, talamo, capsula interna, sostanza bianca periventricolare, ponte e cervelletto sono tipiche dei pazienti ipertesi ed attribuite a patologia dei piccoli vasi. In contrasto le emorragie lobari dei pazienti anziani sono spesso dovute ad angiopatia amiloide.[173] La angiopatia amiloide è responsabile del 15%-20% di emorragie dell'anziano.[174] Si stima che la presenza di angiopatia cerebrale amiloidea sia approssimativamente del 5%-8% nei pazienti di più di 70 anni di età e del 55%-60% nei pazienti di più di 90 anni.[175]

L'emorragia determina un aumento di volume intracranico. Questo crea un'ipertensione parenchimale, a bersaglio, con un massimo di Pressione Intracranica regionale (PICr) nella sede dell'ematoma, decrescente con la distanza dell'epicentro emorragico. Questo provocherà una diminuzione del flusso cerebrale regionale (rCBF) tanto maggiore quanto più alta sarà la PICr. Quindi potremo avere da minima diminuzione di rCBF in piccoli ematomi in encefali atrofici, fino ad arresti circolatori regionali quando la PPCr (Pressione di Perfusione Cerebrale regionale) sarà uguale a 0. Ciò accade quando la PAr (Pressione Arteriosa regionale) è eguale alla PICr. Ovviamente nei casi gravissimi il fenomeno sarà diffuso con compromissione della coscienza sino alla morte cerebrale per arresto di circolo (PPC=0).[176, 177]

Vi può essere, specialmente nel caso di ematomi cerebellari, lo sviluppo di un idrocefalo per la compressione del terzo ventricolo e dell'acquedotto di Silvio. A volte anche gli ematomi che si aprono all'interno del terzo ventricolo possono dare dilatazione dei ventricoli laterali per occlusione dei forami di Monro.[178] L'ischemia peri-ematoma sviluppa un edema, dapprima citotossico poi vasogenico, che è aggravato dall'ipotensione e dall'ipossia.[179]

La sede degli ematomi ha la seguente frequenza secondo Kase CS:[180]

10.2.1.3 Diagnostica

Nessun aspetto clinico è in grado di differenziare con sicurezza un'emorragia da una ischemia cerebrale. Prima dell'avvento della TC erano stati effettuati dei tentativi di identificare con punteggi di tipo clinico l'ictus ischemico e quello emorragico, sulla base del fatto che l'ictus emorragico, causato da emorragie intracerebrali, emorragie endoventricolari ed emorragie subaracnoidee, era più frequentemente associato ad obnubilamento del sensorio e cefalea. Con l'utilizzo della TC nella pratica clinica ci si rese poi conto che soprattutto le piccole emorragie sfuggivano a questi criteri e che la clinica non è sufficientemente accurata per distinguere un ictus ischemico da un'emorragia intracerebrale primaria.[181, 182] Al fine di porre questa diagnosi differenziale, e ciò deve essere effettuato nel più breve tempo possibile per i risvolti terapeutici che ne conseguono, occorre una TC o una RM dell'encefalo. La TC e la RM dell'encefalo, oltre a differenziare con sicurezza gli ictus ischemici da quelli emorragici, permettono la localizzazione dell'ematoma e possono documentare la presenza di aneurismi, malformazioni artero-venose, tumori, o complicanze come l'emorragia endoventricolare, l'ernia cerebrale, l'idrocefalo. In urgenza la TC del cranio è un esame più veloce e più semplice da interpretare rispetto alla RM. L'utilizzo del contrasto per la TC favorisce l'individuazione di neoplasie e malformazioni vascolari. Alcuni aspetti evidenziati da questo esame, come la presenza di emorragia subaracnoidea o endoventricolare, calcificazioni endocraniche anomale, strutture vascolari prominenti l'emorragia, o la localizzazione dell'emorragia stessa (sede perisilviana), suggeriscono la possibile origine da alterazioni strutturali del sanguinamento stesso.[183] Vi è un metodo rapido e validato per misurare il volume degli ematomi, proposto da Kothari, che consiste nel moltiplicare il diametro maggiore della lesione per il diametro ad esso perpendicolare per il numero di immagini nelle quali è visibile l'ematoma per lo spessore dei tagli TC stessi.[184]

L'angiografia si impone nel caso di ematomi in sede atipica, nel sospetto di una malformazione vascolare (aneurismi, malformazioni artero-venose, fistole durali), in questi casi, se eseguita a distanza è positiva in circa il 20% dei casi che erano risultati negativi alla TC in urgenza.[185]

L'angiografia è di poco rilievo nell'identificare anomalie vascolari nei pazienti anziani, ipertesi, con emorragie in sede tipica.[186] I tempi di esecuzione dell'angiografia dipendono dallo stato clinico del paziente e dalla decisione del neurochirurgo di operare o meno.

Le immagini in risonanza magnetica possono non dimostrare piccoli aneurismi o malformazioni vascolari, ma sono superiori alla TC nel diagnosticare malformazioni cavernomatose, specialmente se l'esame viene eseguito a distanza di settimane o mesi dall'emorragia, e possono rivelare la presenza di residui emosiderinici intracerebrali, segno di sanguinamenti pregressi come si verifica nell'amiloidosi cerebrale primaria (in T2 gradient-echo).[187]

È indicata la ripetizione di una TC cranio se le condizioni cliniche peggiorano, per accertare una progressione del sanguinamento, eventuale nuovo sanguinamento in altra sede o la formazione di un idrocefalo.

Ci sono alcuni lavori in letteratura riguardanti la prognosi dell'emorragia cerebrale, la maggioranza dei quali individuano fattori prognostici negativi: l'età, lo stato di coscienza, la pressione arteriosa, il diabete e l'estensione intraventricolare dell'emorragia, il volume dell'ematoma, la concomitante terapia con anticoagulanti o antiaggreganti, la formazione di idrocefalo, la glicemia elevata al momento del ricovero, l'iperpiressia.[173, 188, 189, 190, 191] Sono fattori prognostici negativi un volume dell'ematoma sopratentoriale >50 mL ed una estensione del sanguinamento intraventricolare >20 mL.

10.2.1.4 Trattamento medico

Trattamento antipertensivo

La pressione sanguigna è inizialmente sempre elevata, sia perché solitamente si tratta di pazienti ipertesi, sia perché l'aumento della pressione intracranica comporta un incremento della pressione sistemica. Teoricamente ha un fondamento razionale la proposta di ridurre la pressione di questi pazienti in fase acuta, nel tentativo di favorire la fine del sanguinamento in atto, è però altrettanto ragionevole pensare che la pressione sistemica elevata possa migliorare la perfusione delle zone peri-ematoma compresse ed ischemiche. È difficile stabilire se l'ipertensione in atto è all'origine dell'incremento volumentrico di una emorragia intraparenchimale, o ne è una conseguenza. Un recente studio con RM ha dimostrato solo una modesta riduzione della perfusione nella zona periematoma nelle emorragie di grosso volume e l'origine prevalentemente vasogenica dell'edema cerebrale,[192]. mentre per le emorragie di piccolo o medio volume uno studio PET ha dimostrato la conservazione della vasoregolazione e della perfusione per riduzione dei valori pressori del 15%.[193]

I dati esistenti sono così sintetizzabili:

1. in uno studio prospettico non viene riportata una relazione tra livelli pressori <210 mm Hg ed espansione dell'ematoma, ma l'uso di farmaci antipertensivi ha probabilmente reso difficile l'interpretazione dei risultati;[171, 186]
2. in un altro studio su 87 pazienti con emorragia intraparenchimale la mortalità era del 44% nei pazienti con pressione sistolica >196 mm Hg e del 18% nei pazienti con valori <196 mm Hg (P<0,005). La mortalità era del 41% per valori di pressione diastolica >115 mm Hg, e 25% per valori <115 mm Hg, ma il dato non era statisticamente significativo. Mortalità e morbosità aumentavano significativamente per valori di pressione media >125 mm Hg (P<0,005);[194]
3. la riduzione della pressione sotto la soglia 160/90 mm Hg entro 6 ore dall'esordio era associata ad un incremento del volume dell'emorragia solo nel 9% dei pazienti in uno studio su soli 27 pazienti con emorragia intracerebrale acuta;[195]
4. in uno studio su 76 pazienti la pressione sistolica massima era fattore indipendente associato all'espansione dell'emorragia (>140%). Valori >160 mm Hg erano significativamente associati all'espansione rispetto a valori <150 mm Hg (P=0,025);[196]
5. in uno studio prospettico finlandese è stata valutata la pressione media entro 24 dall'esordio in 425 emorragie intracerebrali. La sopravvivenza a 28 giorni in ogni quartile di pressione media era: 71% (<118 mm Hg), 65% (118-133 mm Hg), 60% (133-145 mm Hg), 33% (>145 mm Hg), con differenza statisticamente significativa tra 4° quartile e gli altri (P da <0.0001 a 0,001); [197]
6. in uno studio retrospettivo su 105 pazienti con emorragia intracranica spontanea ricoverati consecutivamente nell'arco di 3 anni la rapida riduzione dei valori pressori nella fase acuta era invece associata ad una aumento di mortalità.[198] Probabilmente la contraddizione tra i dati deriva dalla possibilità di avere sia un effetto dei valori pressori sull'allargamento dell'emorragia in fase acuta, sia un aumento dei valori pressori come conseguenza dell'ipertensione endocranica.[196]

Sono in corso due studi prospettici che dovrebbero portare nuove evidenze: lo studio Antihypertensive Treatment in Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) che prevede la valutazione di tollerabilità e sicurezza del trattamento dell'ipertensione in pazienti con emorragia intracerebrale acuta, con l'obiettivo di mantenere i valori pressori sistolici entro 3 range crescenti (110-140, 140-170 e 170-200 mm Hg) e lo studio Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage (INTERACT) che valuta, in termini di morte e disabilità, l'effetto del trattamento antipertensivo iniziato entro 6 ore dall'esordio di una emorragia intracerebrale in pazienti con almeno 2 riscontri di pressione sistolica compresa tra 151 mm Hg e 219 mm Hg.

In attesa dei risultati degli studi in corso, le raccomandazioni delle linee guida della American Heart Association/American Stroke Association del 2007 diversificano l'approccio terapeutico sulla base non solo dei valori pressori ma anche della situazione clinica:

1. se la pressione sistolica è >200 mm Hg o la pressione arteriosa media è >150 mm Hg, è utile un trattamento aggressivo dell'ipertensione mediante farmaci per via endovena e controllo dei valori pressori ogni 5 minuti;
2. se la pressione sistolica è >180 mm Hg o la pressione arteriosa media è >130 mm Hg, e vi è evidenza o sospetto clinico di elevati valori di pressione endocranica, è da considerare l'utilizzo del monitoraggio dell'ipertensione endocranica e la riduzione dei valori pressori, ma mantenendo i valori di perfusione cerebrale tra 60 e 80 mm Hg;
3. se la pressione sistolica è >180 mm Hg o la pressione arteriosa media è >130 mm Hg, ma non vi è sospetto di ipertensione endocranica, una modesta riduzione dei valori pressori (obiettivo 160/90 mm Hg, pressione arteriosa media di 110 mm Hg) mediante terapia e.v. in boli o somministrazione continua di antipertensivi, con rivalutazione clinica del paziente ogni 15 minuti.[199]

Nella Tabella 10:IV sono illustrati gli interventi farmacologici raccomandati. È invece dimostrata l'importanza del controllo della pressione, sia per gli eventi cardiovascolari in genere, che per il rischio di risanguinamento, nella fase post-acuta e in prevenzione secondaria.

Fattore VII

Uno studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco su 399 pazienti che utilizzava tre dosi di fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa; 40, 80 e 160 mcg/kg), somministrato entro 4 ore dall'esordio dell'emorragia cerebrale, ha mostrato una significativa efficacia complessiva nel limitare la progressione di volume degli ematomi intracerebrali, nel ridurre la mortalità e migliorare gli esiti. Apparentemente, gli effetti sono proporzionali alla dose somministrata, così come la frequenza di eventi avversi tromboembolici arteriosi (infarti miocardici e cerebrali) che, tuttavia, non hanno subito un aumento significativo.[200] Nell'aprile 2007 sono stati presentati a Boston, al Congresso annuale della American Academy of Neurology, i dati non ancora pubblicati del nuovo studio sul fattore VII nell'emorragia intraparenchimale spontanea. I risultati sono stati negativi; non si è dimostrata alcuna efficacia del trattamento sia per mortalità, che per disabilità.

Fluidi ed equilibrio elettrolitico

Lo scopo di questo tipo di trattamento è l'euvolemia. Il bilancio va calcolato monitorando la produzione giornaliera di urine ed aggiungendo 500 mL per le perdite insensibili e 300 mL per i pazienti febbrili. Gli elettroliti sodio, potassio, calcio e magnesio, vanno controllati assiduamente e mantenuti entro i limiti di normalità. L'acidosi e l'alcalosi vanno corrette in base ai dati dell'emogasanalisi.[186]

Terapia antiepilettica

In una serie clinica comprendente 761 pazienti sono state osservate crisi epilettiche precoci nel 4,2% dei pazienti, e crisi entro 30 giorni dall'esordio nell'8,1%. La localizzazione lobare dell'emorragia è più frequentemente associata ad epilessia.[201] In un gruppo di 63 pazienti sottoposti a monitoraggio EEG continuo per 72 ore dopo il ricovero per emorragia intraparenchimale, è stata osservata attività elettrica epilettica nel 28% dei casi, e questa era significativamente associata in modo indipendente ad un aumento dello shift della linea mediana e peggioramento clinico alla scala NIHSS. in modo significativo.[202] Questo dato è tuttora basato su un unico lavoro numericamente limitato e quindi da verificare. Non vi sono al momento sicure evidenze sull'opportunità di attuare una terapia antiepilettica preventiva in questi pazienti. Se intervengono crisi epilettiche, queste vanno trattate immediatamente, in quanto possono destabilizzare i pazienti in situazione critica. In questi pazienti può essere eseguita una terapia e.v. con fenitoina a 15-18 mg/kg con infusione a 50 mg/minuto, da passare appena possibile per os, e da interrompersi a distanza di circa 1 mese dalla crisi epilettica, in caso di silenzio clinico e dopo controllo EEG.[203]

Trattamento dell'ipertermia

È opportuno mantenere i livelli di temperatura entro valori normali utilizzando, se necessario, preferibilmente il paracetamolo. In caso di febbre è appropriato eseguire esami colturali su urine, escreato bronchiale e sangue, ed iniziare in tempi rapidi una adeguata terapia antibiotica in caso di infezione. I cateteri esterni di derivazione ventricolare non vanno mantenuti oltre i 7 giorni, per pericolo di infezioni.[186]

Trattamento dell'iperglicemia

Valori elevati di glicemia all'ingresso, sia dovuti ad un diabete noto o misconosciuto, che ad un'iperglicemia da stress, correlano con un aumento della mortalità, nei pazienti con ictus. In uno studio australiano su 992 pazienti con emorragia intraparenchimale, di cui 296 con iperglicemia all'ingresso, nei pazienti senza storia di diabete ma con glicemia all'ingresso >9,2 mmol/L è stato osservato un incremento di mortalità pari a 4 volte (P<0,0001) rispetto ai normoglicemici (glucosio <5,7 mmol/L).[204]

L'efficacia del trattamento intensivo dell'iperglicemia è stata dimostrata nei pazienti critici chirurgici, cardiologici e medici.[205] Per i pazienti con emorragia cerebrale non vi sono dati di efficacia del trattamento intensivo dell'iperglicemia, ma nell'ictus è dimostrato che la persistenza di valori glicemici >140 mg/dL durante le prime 24 ore è associata ad esiti negativi. Dai dati esistenti andrebbero trattati con insulina e.v. anche valori glicemici moderatamente elevati (>140 mg/dL), ma solo se vi è la sicurezza di una gestione clinica accurata in grado di evitare ipoglicemie.

Gestione dell'ipertensione endocranica

L'aumento della pressione endocranica è sicuramente rilevante in questi pazienti ed almeno teoricamente potrebbe essere importante monitorizzarne i valori, ma le metodiche per farlo sono invasive e non prive di possibili complicazioni. Al momento non vi sono studi clinici controllati che abbiamo dimostrato l'utilità del monitoraggio invasivo di questo parametro, nemmeno nei pazienti con riduzione del livello di coscienza, anche se il rischio di lesione emorragica da monitoraggio della Pressione IntraCranica (PIC) è inferiore all'1%, ed il rischio infettivo non arriva al 5%.[206, 207] L'opportunità di questo intervento deve essere valutata in base alla situazione clinica e strumentale dei singoli pazienti.

Gli agenti osmotici (mannitolo,[91] glicerolo [92]) possono ridurre l'edema circostante l'emorragia e ridurre l'ipertensione endocranica, hanno però effetti collaterali in quanto possono indurre ipotensione, ipokaliemia, insufficienza renale da iperosmolarità, emolisi, scompenso cardiaco. Studi clinici controllati su un piccolo numero di pazienti sembrano averne evidenziato l'efficacia nell'ictus acuto, ma questa non risultava nell'unico studio su 100 pazienti che includeva anche emorragie cerebrali.[208] Anche un nuovo studio su 128 pazienti non ha mostrato differenze per mortalità ed esiti nei trattati con mannitolo rispetto ai non trattati (OR: 1,04; IC₉₅ 1,00-1,08; P=0,80).[209] Tuttavia, questa terapia è generalmente utilizzata, eventualmente con aggiunta di furosemide 10 mg ogni 2-8 ore, è generalmente utilizzato nei pazienti con emorragia cerebrale che abbiano un deterioramento della coscienza.

Vi sono dati certi che dimostrano come l'iperventilazione sia in grado di ridurre la pressione intracranica. Uno studio con iperventilazione prolungata in pazienti con traumi cranici ha mostrato un esito peggiore nei trattati a 3 ed a 6 mesi, ma non ad 1 anno. Per i pazienti con emorragia cerebrale non vi sono evidenze in proposito. Può essere ragionevole riservare questo trattamento per breve periodo di tempo (<6 ore) nei pazienti più gravi ed in quelli che verranno sottoposti ad intervento di evacuazione.[210]

Non ci sono evidenze sul beneficio dell'uso dei corticosteroidi nell'emorragia cerebrale. Vi sono al riguardo solo due studi, uno eseguito in era pre-TC ed uno tailandese più recente, che riportano una OR=1, quindi inefficacia del trattamento.[211, 212]

Nei pazienti monitorizzati per ipertensione endocranica, valori di pressione intracranica ≥20 mm Hg per oltre 5 minuti ed una pressione di perfusione cerebrale >70 mm Hg sono considerati alterati.[206]

Alcuni pazienti richiedono sedazione con propofol, benzodiazepine o morfina. Se questo non basta si può ricorrere al coma barbiturico: il tiopental riduce rapidamente i valori di pressione endocranica, probabilmente riducendo il flusso ed il volume cerebrale. La complicazione delle alte dosi di barbiturico (massima dose 10 mg/kg al giorno) è l'ipotensione sistemica. Per le dosi di mantenimento si consigliano 0,3-0,6 mg/kg/giorno.[207]

Efficacia delle stroke unit

Anche per i pazienti con emorragia cerebrale è stata dimostrata l'efficacia del ricovero in stroke unit rispetto al ricovero in medicina generale, con riduzione significativa della mortalità a 30 giorni (dal 39% al 63%; P=0,007), che si manteneva ad un anno (P=0,013).[213] Il monitoraggio cardiaco continuo è indicato nelle prime 48-72 ore dall'esordio, in particolare nei pazienti cardiopatici, con storia di aritmie, valori pressori instabili, scompenso cardiaco.[214]

Prevenzione delle complicanze

I pazienti con emorragia cerebrale hanno un rischio di trombosi venosa tra il 30% ed il 70%, con rischio elevato di embolia polmonare. Ciò nonostante, si preferisce usare cautela nell'impiego di terapie anticoagulanti anche se a basse dosi che tuttavia, alle dosi raccomandate (5·000 UI di calciparina ´ 2 al giorno), sembrerebbe non aumentare il rischio di recidiva del sanguinamento arterioso cerebrale. Non vi sono dati da studi randomizzati dirimenti il comportamento da tenersi. In un lavoro che ha visto trattare 46 pazienti dopo 4 giorni o dopo 10 giorni dal sanguinamento, si sono verificate meno embolie polmonari nei trattati dopo 4 giorni, ma non era possibile una valutazione delle differenze di mortalità.[215] In un altro lavoro in aperto su 68 pazienti l'esito sembrava più favorevole nei pazienti trattati dopo 2 giorni rispetto a quelli trattati dopo 4 e 10 giorni, ma la randomizzazione non era stata casuale.[216] L'ASA è nota ridurre del 39% il rischio di trombosi venosa nei pazienti con patologia diversa dalla cerebrovascolare; ma la sua efficacia nei pazienti con emorragia cerebrale non è dimostrata, né è dimostrata una sua ipotetica maggiore sicurezza rispetto all'eparina non frazionata o alle eparine a basso peso molecolare. Rimane raccomandato l'uso di mezzi profilattici meccanici come le calze elastiche a compressione graduale. Un recente studio randomizzato ha confrontato in pazienti emorragici l'efficacia delle calze elastiche da sole od associate a compressione pneumatica intermittente. Trombosi venose asintomatiche sono state dimostrate mediante Doppler venoso nel 15,9% dei pazienti con calze elastiche e nel 4,7% di quelli trattati con entrambe le metodiche (RR: 0,29; IC₉₅: 0,08-1,00).[217]

In caso di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare è indicato il posizionamento di un filtro cavale a permanenza o temporaneo.[218] Come già indicato nel § 10.1.3.1, gli studi CLOTS dovrebbero identificare – anche nei pazienti con ictus emorragico – se l'utilizzo precoce e routinario delle calze a compressione graduate riduce il rischio delle TVP prossimali nelle settimane successive all'ictus e se, tra le calze a compressione graduate, sono più efficaci e più pratiche quelle lunghe o quelle corte. I risultati sono attesi intorno al 2009. (http://www.dcn.ed.ac.uk/clots/).

10.2.1.5 Trattamento in acuto delle emorragie intracerebrali in corso di terapia anticoagulante o fibrinolitica

Nello studio ISCOAT, su 2·745 pazienti trattati con anticoagulanti orali si è osservato l'1,1% di complicanze emorragiche cerebrali di cui lo 0,25% mortale. Il rischio è più elavato nei pazienti anziani (6% anno per età superiore ai 70 anni), nei pazienti con valore di INR elevato, nei pazienti con amiloidosi cerebrale e leucoaraiosi.

Emorragie cerebrali avvengono approssimativamente nello 0,3%-0,6% per anno nei pazienti trattati con anticoagulanti orali, ed il 6%-16% delle emorragie cerebrali avviene in corso di terapia anticoagulante.[219, 220, 221]

Il trattamento consiste nel rapido ripristino della coagulazione. In caso di terapia con anticoagulanti orali si utilizza sia la vitamina K (10 mg per infusione endovenosa lenta in 5 min, ripetibile dopo 12 ore in caso di mancata normalizzazione della coagulazione), sia plasma fresco o preparati protrombinici. Il plasma fresco è raccomandato a 15-20 mL per kg, e comporta l'infusione di importanti quantità di liquidi, non opportuna in pazienti con compenso cardiaco labile, ed ha un'azione neno rapida rispetto ai preparati protrombinici. I preparati protrombinici sono somministrati a dosaggio variabile in base ai valori di INR. Per INR 2-3, da 9 a 25 U/kg di fattore IX; per INR 4-6, 35 U/kg di fattore IX; per INR >6, 50 U/kg di fattore IX. Sia la somministrazione di plasma fresco che di preparati protrombinici va associata alla somministrazione di vitamina K.[222] I pazienti in trattamento con eparina endovena vengono riportati alla normale coagulazione mediante solfato di protamina a dosi veriabili in base ai tempi di interruzione della terapia (in genere 1 mg per 100 U di eparina somministrata).[223, 224, 225]

Emorragie intracerebrali avvengono anche nel 3%-9% dei pazienti trattati con r-TPA intravenoso, nel 6% dei pazienti trattati in sequenza per via intravenosa e poi intrarteriosa, nel 10,9% di quelli trattati per via intraarteriosa. Il trattamento consigliato è con 6-8 U di piastrine e crioprecipitati contenenti il fattore VIII. Può essere utile la somministrazione di plasma fresco congelato o di 6-10 U di concentrati di complesso protrombinico.[226, 227]

Se i pazienti avevano una chiara indicazione alla terapia antitrombotica, il problema immediato, in caso di evoluzione clinica favorevole, è la sua ripresa. In assenza di dati certi in letteratura, è ragionevole attendere una o due settimane, non essendo considerata mandatoria la completa scomparsa del sanguinamento alla TC, che abbisogna di molte settimane.[228]

Agli antiaggregganti piastrinici classici (ASA, ticlopidina e clopidogrel) si sono andati affiancando gli inibitori GP IIb/IIIa. Tutti questi farmaci aumentano potenzialmente il rischio di emorragia cerebrale. In particolare la terapia con antiaggreganti aumenta di 11,5 volte il rischio relativo di emorragia cerebrale spontanea.[229] Negli studi condotti con associazione GP IIb/IIIa ed eparina sono state descritte complicanze emorragiche cerebrali nell'1,1%-1,4% dei casi, mentre negli studi con sola eparina sono state descritte complicanze nello 0,9% dei pazienti trattati.[230] Non ci sono trattamenti farmacologici specifici per le complicanze emorragiche che avvengono con questa terapia. L'unico provvedimento utile può essere la trasfusione di concentrati piastrinici.

10.2.1.6 Trattamento chirurgico

Il razionale per proporre questo trattamento risiede nel concetto generale che la rimozione chirurgica dell'ematoma possa ridurre il danno sul parenchima cerebrale in quanto diminuisce l'effetto massa, blocca la cascata dei prodotti tossici derivanti dall'emorragia, previene il possibile ingrandimento dell'ematoma che può avvenire nelle prime ore dell'emorragia. La percentuale di emorragie cerebrali trattata chirurgicamente è molto variabile nei vari paesi, si va dal 2% dell'Ungheria al 30%~40% di UK, Spagna e Giappone, al 70% ed oltre di Svezia e Lituania, a testimonianza di una incertezza sul da farsi.[231]

Ci sono 10 studi controllati e randomizzati (RCT) ed una revisione Cochrane del 2000 sul trattamento chirurgico dell'emorragia intracerebrale.[208, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241] L'intervento di craniotomia tradizionale è stato valutato in 5 studi, uno di questi condotto in era pre-TC. Il risultato della metanalisi [241] mostra un incremento di morte e dipendenza nei trattati mediante craniotomia (OR 1,20; IC₉₅ 0,83-1,74); un risultato con tendenza negativa permane anche escludendo lo RCT di McKissock,[208] eseguito in era pre-TC; si osserva invece una tendenza verso la positività se si esclude anche lo RCT di Chen e coll.,[235] comprendente pazienti trattati in tempi diversi e con metodiche diverse. Non significativo il piccolo studio di Tan sia per mortalità che per disabilità.[240] Nello studio di Kanaya e Kuroda che metteva a confronto i risultati della evacuazione chirurgica, con tecniche diverse, in 3·638 pazienti rispetto al trattamento medico utilizzato in 3·372 pazienti con emorragia putaminale, la conclusione è che il trattamento chirurgico è raccomandato per ematomi di dimensioni superiori ai 30 ml ed in presenza di alterazioni lievi dello stato di coscienza; risultò anche che l'aspirazione stereotassica assicurava migliori risultati funzionali rispetto alla craniotomia, ma questo studio ha avuto numerose critiche metodologiche.[242] Risultati in tal senso si sono avuti anche da alcune casistiche in aperto.[243, 244, 245] Un lavoro multicentrico e randomizzato (SICHPA) su soli 71 pazienti, riguardante il trattamento stereotassico, entro 48 ore, previa infusione di urochinasi al centro della lesione emorragica, ha dimostrato una riduzione significativa delle dimensioni degli ematomi trattati rispetto ai controlli (dal 10% al 20% P<0,05), ma non è stato in grado di dimostrare una riduzione significativa della mortalità a 180 giorni (OR 0,23; IC₉₅ 0,02-1,20; P=0,08) né di mortalità e disabilità combinate.[239] Esiste un solo studio randomizzato sulla evacuazione endoscopica delle emorragie cerebrali, su 100 pazienti, che ha fornito risultati al limite della significatività statistica (RR 0,76, IC₉₅ 0,56-1,02) in termini di riduzione della mortalità e dei deficit permanenti. Il risultato è migliore nei pazienti di età inferiore ai 60 anni, con ematoma >50 mL ed iniziale riduzione della vigilanza.[233]

Recentemente sono stati pubblicati i dati dello studio International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH),[246] uno studio randomizzato per confrontare l'approccio chirurgico precoce di evacuazione dell'ematoma in pazienti con emorragia intracranica sopratentoriale spontanea, rispetto al trattamento inizialmente conservativo (fino ad eventuale deterioramento clinico). I pazienti erano eleggibili per la randomizzazione entro 72 ore dall'esordio ed operati entro 96 ore. Erano esclusi i pazienti con GCS <5 e con ematoma <2 cm di diametro. I risultati di questo studio, che ha arruolato 1·033 pazienti da 87 centri in 27 paesi diversi, non hanno mostrato un beneficio, in termini di mortalità e disabilità, del trattamento chirurgico precoce rispetto ad un approccio iniziale di tipo conservativo con qualsiasi tecnica chirurgica utilizzata. In questo studio i pazienti sottoposti a craniotomia erano 324, mentre altre tecniche d'intervento erano state usate in 144 pazienti; in 34 casi si trattava di tecnica stereotassica ed in 31 endoscopica, anche in questi gruppi senza beneficio dal trattamento (OR 1,3; IC₉₅: 0,78-2,35 per ogni approccio chirurgico diverso dalla craniotomia).

Sulla base dei dati disponibili solo in alcuni sottogruppi di pazienti vi è generale accordo sulla indicazione o meno all'approccio chirurgico. In particolare vengono considerati candidati all'intervento i pazienti con ematoma cerebellare di dimensioni superiori ai 3 cm, ed i pazienti giovani, con ematoma lobare e deterioramento progressivo delle condizioni neurologiche.[247] Al contrario i pazienti con piccoli ematomi e quelli con stato di coma profondo non vengono considerati candidati all'intervento. Una delle critiche avanzate allo studio è l'aver considerato come eseguito in acuto un intervento entro 96 ore. Vi sono dati in letteratura riguardanti piccoli studi nei quali l'intervento è stato eseguito entro 4 ore, 8 ore e 25 min, 24 ore e 48 ore, ma tutti con dati privi di significatività statistica sia per morte che per disabilità.[234, 240, 240, 248]

Per quanto riguarda le emorragie sottotentoriali cerebellari il trattamento chirurgico viene accettato da tutti come intervento salvavita, ma è certo che non tutti i pazienti debbono necessariamente essere trattati. Le controversie riguardano quali pazienti trattare e se provvedere solo ad un intervento di derivazione ventricolare in caso di idrocefalo, od ad un intervento sull'ematoma stesso. Buoni criteri per la decisione di intervenire chirurgicamente possono essere un deterioramento del livello di coscienza, dimensioni dell'ematoma maggiori di 3 o 4 cm di diametro, anche con coscienza conservata, per la possibilità di un rapido instaurarsi di uno stato di coma.[249] L'assenza dei riflessi troncoencefalici fa ritenere inutile l'intervento. In caso di idrocefalo, qualora non vi sia compressione sul tronco encefalico, si considera come prima scelta l'intervento di derivazione ventricolare, se invece vi è compressione viene privilegiata l'evacuazione dell'ematoma. Anche per queste situazioni vi sono dati preliminari, da confermare, in favore dell'aspirazione stereotassica.[250]

Due metanalisi di tutti gli studi osservazionali riguardanti il trattamento delle emorragie endoventricolari con trombolitici concludono sulla possibilità che il trattamento sia efficace sulla mortalità nei casi di grave emorragia, ma che non vi è chiarezza sulla dose ottimale, tempi di somministrazione, metodi e durata della somministrazione. Non essendovi studi randomizzati in merito, sarebbe opportuno valutarne la fattibilità.[251, 252]

10.2.2 Emorragia subaracnoidea da aneurisma

10.2.2.1 Elementi di epidemiologia

Nonostante gli indubbi miglioramenti nella gestione della patologia, questa rimane gravata da una mortalità di circa il 25%, e da una disabilità in circa il 50% dei pazienti sopravvissuti, per una incidenza tra 6 e 16 per 100·000 per anno nei paesi occidentali, con frequenza di malattia che aumenta con l'età ed è maggiore nel sesso femminile.[253, 254, 255, 256] In Italia sono state stimate le incidenze di 10 per 100·000 nel distretto umbro del Trasimeno e di 8 per 100·000 a L'Aquila.[257, 258] La frequenza di emorragia subaracnoidea al di sotto di 20 anni di età è rara; viene riportata intorno al 3% ed ha una prognosi nettamente migliore.[256]

Circa il 25% dei pazienti ai quali viene diagnosticata un'emorragia subaracnoidea (ESA) risulta aver sofferto di un precedente sanguinamento rimasto misconosciuto. In questi casi si è verificato un sanguinamento molto modesto per cui la cefalea ha rappresentato il solo sintomo non adeguatamente valorizzato dal paziente o dal medico curante e quindi genericamente classificata come emicrania o artrosi cervicale. In mancanza di una corretta diagnosi, nell'arco di giorni o settimane è estremamente frequente un risanguinamento "maggiore" con esiti molto spesso drammatici. Per questo è indicato effettuare una valutazione neurologica ed eventuali esami strumentali in tutti i pazienti con cefalea inabituale ad esordio acuto e/o con tipo ed intensità di dolore non comune per il paziente, in quanto una diagnosi precoce ed un corretto trattamento sono fondamentali per migliorarne la prognosi.[259, 260, 261]

10.2.2.2 Fattori di rischio

Vi sono dati ottenuti da buoni studi di coorte. La familiarità, il fumo di sigaretta attivo o passivo, l'ipertensione e l'abuso di alcol sono risultati fattori di rischio per emorragia subaracnoidea (ESA).[262, 263] L'ipertensione è stata dimostrata correlata alla ESA dagli studi di coorte, ed in un recente studio caso-controllo riguardante casi giovanili.[262] In studi degli anni '60, l'uso dei contraccettivi orali era risultato aumentare il rischio di ESA. Tale associazione non è stata riconfermata in studi recenti, probabilmente a causa della diversa composizione delle attuali "pillole" rispetto alle prime utilizzate. Ulteriori fattori di rischio riportati sono l'indice di massa corporea superiore alla norma e l'uso di droghe e di stimolanti a breve termine. In uno studio è stata riscontrata una significativa relazione con i farmaci contenenti caffeina e nicotina. Non è stato dimostrato come fattore di rischio il diabete.[264] Per una discussione più approfondita si veda il § 6.5.3.

Ipertensione

L'ipertensione è un sicuro e frequente fattore di rischio per emorragia cerebrale. Da una revisione di numerosi studi si è dimostrata una riduzione del 42% degli ictus ischemici ed emorragici per riduzione di 5~6 mm Hg di pressione diastolica e di 10~12 mm Hg di pressione sistolica, ma ci sono scarse informazioni sull'influenza della terapia antipertensiva nella riduzione dell'incidenza di emorragia subaracnoidea (ESA), anche in studi recenti.[265, 266, 267]

Fumo

In studi caso-controllo si è dimostrata riduzione del rischio di ESA tanto più rilevante, quanto più tempo è trascorso dalla cessazione del fumo, e minor rischio per chi ha smesso di fumare rispetto ai fumatori correnti.[268]

Aneurismi non rotti

Da studi angiografici ed angio-RM sembra realistico ritenere che gli aneurismi non rotti, possano avere una prevalenza nella popolazione del 2%-3%, il che significa che in Italia ci sono 1,5-2 milioni di persone in questa condizione.[269, 270] Si riscontra più frequentemente in persone giovani (massima incidenza fra 40 e 60 anni) in attività e senza altre patologie di rilievo.

Grazie ad uno studio internazionale, l'ISUIA (International Study Unruptured Intracranial Aneurysms) che ha coinvolto 60 centri in Nord-America ed Europa e che rappresenta lo studio sistematico più importante, ora si hanno conoscenze molto più precise sia sulla storia naturale degli aneurismi, sia sul rischio di rottura, sia sui parametri più importanti da considerare per decidere in ogni singolo caso il trattamento più adeguato (semplice osservazione con controllo dei fattori di rischio, trattamento chirurgico o endovascolare).[271] Su 5·662 pazienti si è visto che il loro riscontro è molto più frequente nelle donne (3 ad 1 rispetto ai maschi) ed in giovane età (età media 51,4 anni). Molto alta la percentuale di fumatrici o ex fumatrici (79%). Una familiarità per questa patologia è stata riscontrata nel 20% dei casi, con maggiore incidenza di aneurismi multipli e maggiore tendenza alla rottura.

Per quanto riguarda la sede, infrequente il riscontro di aneurismi intatti a livello della comunicante anteriore (15%), rispetto al riscontro di oltre il 30% di aneurismi rotti in questa sede in caso di ESA, ed al contrario il riscontro del 33% di aneurismi intatti a livello della arteria cerebrale media, rispetto al 13% di aneurismi rotti in questa localizzazione in caso di ESA. Nel 75% dei casi gli aneurismi intatti avevano un diametro inferiore ad 1 cm. Per quanto riguarda il rischio di una futura rottura esso è risultato strettamente correlato alle dimensioni dell'aneurisma, alla localizzazione e alla presenza o meno di una pregressa ESA da altro aneurisma.

Il rischio di rottura è risultato molto basso (circa 0,1% per anno) per aneurismi di dimensione inferiori a 7 mm, e aumenta progressivamente con l'aumentarne delle dimensioni. Maggior rischio di rottura si ha anche per gli aneurismi della linea mediana (arteria comunicante anteriore ed apice della basilare). Inoltre la probabilità di rottura risulta 11 volte superiore nei pazienti con pregressa ESA da rottura di altro aneurisma.

Per quanto riguarda le complicanze chirurgiche, queste sono risultate più elevate di quanto si pensasse in passato, specie se vengono valutati anche i deficit cognitivi. L'età è emersa come il fattore più importante: la percentuale di complicanze chirurgiche aumenta nettamente dopo i 60-70 anni. Altri fattori predittivi di risultati chirurgici negativi sono la localizzazione dell'aneurisma in fossa cranica posteriore, le ampie dimensioni dell'aneurisma, la presenza di sintomi compressivi, una storia di malattia cerebro-vascolare ischemica.[272, 273, 274]

10.2.2.3 Presentazione clinica

La presentazione tipica dell'ESA consiste in una cefalea ad esordio improvviso, solo a volte vi può essere un disturbo della coscienza e/o segni neurologici focali e/o vomito. Le emorragie più importanti determinano uno stato di sopore o coma. In alcuni casi si ha il deficit di un nervo cranico (più spesso del 3° nervo cranico) per sanguinamento in prossimità dello stesso o per compressione da parte della sacca aneurismatica. Il rigor nucale è incostante e quando presente compare dopo alcune ore. Poiché, come detto, è ancora oggi comune che ESA lievi non vengano diagnosticate, è importante mantenere un alto grado di sospetto clinico per questa patologia, che va in tutti i casi esclusa con diagnostica appropriata e non trascurata. La corretta diagnosi di piccoli sanguinamenti ed un opportuno trattamento sono in grado di evitare una recidiva dell'ESA, spesso mortale. La gravità dell'ESA viene espressa attraverso la scala di Hunt ed Hess oppure la scala della federazione mondiale dei Neurochirurghi WFNS (Tabella 10:V).[275, 276]

10.2.2.4 Diagnosi

La localizzazione e le caratteristiche morfologiche dell'emorragia variano a seconda della sede dell'aneurisma che ha sanguinato: ematomi frontali o fronto-basali negli aneurismi dell'arteria comunicante anteriore; ematomi temporali in caso di aneurisma dell'arteria cerebrale media.

La RM ha poca sensibilità per la diagnostica dell'ESA e non vi sono studi clinici controllati di raffronto tra TC e RM.[284, 285] L'angio-RM e l'angio-TC sono state proposte come alternative all'angiografia digitale, ma non forniscono ancora sufficienti dettagli e non hanno sufficiente sensibilità per le decisioni chirurgiche. Possono essere utilizzate nell'emergenza clinica, ed è possibile, che in futuro la MRA possa sostituire l'angiografia tradizionale.[286, 287, 288]

Dopo aver rilevato la presenza di ESA e/o di ematoma di probabile origine aneurismatica alla TC, è indicato eseguire uno studio angiografico per evidenziare o escludere la presenza di tale malformazione vascolare causa dell'emorragia. Se presente, il successivo trattamento (chirurgico o endovascolare) verrà deciso in base alla sede, dimensione e morfologia della malformazione stessa. Rimane in discussione l'utilità dell'angiografia in caso di quadro di emorragia perimesencefalica alla TC. Anche se occasionalmente (2,5%-5% dei casi) questo quadro è conseguente alla rottura di un aneurisma in fossa posteriore, va pesata la probabilità di riscontrare un aneurisma nel 5% dei pazienti, contro il rischio imposto dall'angiografia (con un tasso di complicanze transitorie o permanenti intorno all'1,8%) nel restante 95% dei pazienti. Una strategia in cui si esegua in questi soggetti un'angio-CT ma senza successiva angiografia se l'angio-CT risulta negativa, sembra massimizzare il rapporto tra benefici e rischi.[263]

L'angiografia è tuttora l'esame di riferimento per studiare gli aneurismi. Lo studio angiografico può risultare negativo e si parla allora di emorragia subaracnoidea sine materia, sebbene in questi casi sarebbe più corretto parlare di ESA con angiografia negativa. L'incidenza di tale condizione è stata riportata dal 7% al 33% ma è andata progressivamente diminuendo con l'affinamento delle tecniche diagnostiche fino a diventare molto rara.

Sono state avanzate varie teorie per spiegare la presenza di una emorragia subaracnoidea con angiografia negativa:

1. si tratterebbe di emorragie venose perimesencefaliche;
2. l'emorragia sarebbe dovuta ad un aneurisma che va incontro a trombosi immediata;
3. l'emorragia sarebbe dovuta a piccoli aneurismi che si distruggono al momento dell'emorragia (inferiori a 2 mm di diametro);
4. gli aneurismi sarebbero di dimensioni così piccole da non essere evidenziati allo studio angiografico;
5. la mancata evidenziazione dell'aneurisma sarebbe dovuta a vasospasmo generale o locale.[289]

Naturalmente per parlare di ESA con angiografia negativa è necessario aver eseguito uno studio angiografico completo (del circolo carotideo e vertebro-basilare) e con tecnica adeguata. In caso di ESA con angiografia negativa deve essere eseguita una angiografia di controllo dopo una settimana dall'esordio (evidenzia aneurismi nell'1%-2% dei casi)[290] e, se ancora negativa per aneurismi, bisogna eseguire una nuova angiografia dopo 1-3 mesi.[291] In fase acuta, in caso di angiografia negativa, può essere utile eseguire una RM cervicale per escludere patologie in tale sede, responsabili dell'ESA.[292, 293] Di recente è stata sottolineata l'importanza della presenza alla TC di sangue nelle cisterne perimesencefaliche, rilievo di frequente riscontro nelle ESA con angiografia negativa. Questi pazienti giungono al ricovero in migliori condizioni cliniche ed hanno una prognosi nettamente più favorevole rispetto a quelli con ESA ed angiografia positiva: sia la recidiva dell'emorragia che lo sviluppo di vasospasmo e di idrocefalo acuto e cronico sono molto minori.[294, 295, 296]

Per la diagnosi ed il monitoraggio del vasospasmo (vedi § 10.2.2.8) è raccomandato l'uso del Doppler transcranico che ha il vantaggio di essere una tecnica non invasiva, sebbene una possibile limitazione consista nella presenza di scarsa finestra acustica nel 10% dei pazienti.[297] L'angiografia può essere utilizzata per la diagnosi di vasospasmo qualora si utilizzino metodiche endovascolari di trattamento.

10.2.2.5 Trattamento endovascolare e chirurgico

Dopo rottura di un aneurisma cerebrale, se non vi è un trattamento (endovascolare o chirurgico) con esclusione dell'aneurisma, la probabilità di un nuovo sanguinamento è estremamente elevata: 20% entro 14 giorni, 30% entro 30 giorni, 40% entro 180 giorni ed in seguito la probabilità di recidiva di rottura è del 3% per anno. L'incidenza di recidiva di rottura è nettamente più elevata nei primi 2 giorni ed in particolare nelle prime 24 ore. Il risanguinamento è un'evenienza estremamente grave: lo studio cooperativo internazionale sull'ESA ha dimostrato che il risanguinamento è responsabile di circa il 30% delle prognosi sfavorevoli per mortalità e morbosità.[289, 298]

Risulta quindi necessario procedere all'esclusione di queste malformazioni con un adeguato trattamento (endovascolare o chirurgico).

Le indicazioni al trattamento endovascolare o chirurgico variano in rapporto alla presentazione clinica (aneurisma non sanguinante, emorragia subaracnoidea, effetto compressivo), età del paziente e caratteristiche dell'aneurisma (sue dimensioni, localizzazione, aspetto morfologico). Il trattamento endovascolare, in precedenza utilizzato prevalentemente nei casi ritenuti ad alto rischio operatorio dai neurochirurghi, negli aneurismi del circolo posteriore, nei pazienti anziani ed in generale in tutti i pazienti con importanti fattori di rischio, in base ai dati più recenti appare attualmente più sicuro dell'intervento chirurgico.[290, 299]

Esistono studi comparativi tra terapia chirurgica ed endovascolare - che hanno randomizzato al trattamento solo i soggetti senza chiara indicazione all'uno o all'altro trattamento – negli aneurismi con emorragia subaracnoidea.[300] Uno studio randomizzato su 109 pazienti che ha confrontato la chirurgia con la terapia endovascolare, con trattamento entro 72 ore dall'esordio, ha dimostrato risultati comparabili nei due gruppi di pazienti.[301] In questo studio la mortalità correlata alla tecnica è stata del 4% nel gruppo chirurgico contro il 2% del gruppo endovascolare. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio multicentrico randomizzato e controllato ISAT.[299, 302, 303]299, , Questo studio ha confrontato il trattamento chirurgico con il trattamento endovascolare con coil in 2·143 pazienti con aneurismi rotti considerati sia operabili chirurgicamente che embolizzabili, valutando morbosità e mortalità, prevenzione del risanguinamento e qualità della vita dei pazienti ad un anno dall'intervento. Da considerare che i pazienti arruolati nello studio erano solo il 22,4% di quelli considerati; per i non arruolati i due tipi di trattamento non erano stati giudicati equivalenti: il 39% è stato trattato chirurgicamente, il 29% per via endovascolare. Il 95% degli aneurismi era del circolo anteriore, ed il 90% aveva dimensioni inferiori a 10 mm, l'88% dei pazienti trattati era in buone condizioni cliniche.[304] Lo studio evidenzia che il trattamento endovascolare è risultato, in termini di sopravvivenza libera da morbosità ad un anno, significativamente migliore rispetto all'intervento chirurgico. Il tasso di mortalità o dipendenza a 1 anno era del 23% per i trattati per via endovascolare rispetto al 30,9% degli operati con riduzione del rischio assoluto pari al 7,4% (IC₉₅: 3,6%-11,2%; P=0,0001). La mortalità ad 1 anno era dell'8% nei trattati per via endovascolare e del 9,9% degli operati. Il vantaggio relativo alla sopravvivenza era ancora presente al follow-up a 7 anni, ma al momento il dato oltre il secondo anno è da ritenersi non conclusivo, in quanto il numero dei pazienti che hanno terminato l'osservazione a 7 anni è di soli 103 trattati per via endovascolare e 93 operati. Il vantaggio del trattamento endovascolare varia in base alla localizzazione degli aneurismi, ma tale trattamento risulta più favorevole per ogni localizzazione. Dopo trattamento endovascolare il 66% dei trattati aveva un'occlusione completa, il 26% subtotale o con parte del colletto rimanente, l'8% incompleta; negli operati si aveva una occlusione completa nel'82%, 12% avevano un colletto rimanente, ed il 6% era parzialmente chiuso.

Per quanto riguarda il rischio di risanguinamento è disponibile un follow-up medio di 4 anni: ad 1 anno 45 pazienti trattati per via endovascolare e 39 operati avevano risanguinato, e 7 rispetto a 2 negli anni sucessivi, differenze che non raggiungono la significatività statistica. Ma il lieve incremento sulla percentuale di risanguinamenti nel tempo per il trattamento endovascolare suggerisce di attendere il follow-up conclusivo dello studio a 7 anni.

Un nuovo trattamento dell'aneurisma, per una osservazione media di 20,7 mesi, è stato effettuato nel 17,4%, dei pazienti trattati per via endovascolare e nel 3,8% degli operati. I tempi del trattamento sono stati nell'8,8% entro 3 mesi e tardivamente nel 9% per il trattamento endovascolare, mentre per gli il trattamento chirurgico è stato necessario il reintervento precoce nel 2,9% e tardivo nello 0,3% dei casi. Il rischio complessivo di ri-trattamento era significativamente superiore per il trattamento endovascolare (HR: 6,9; IC₉₅: 3,4-14,1). L'età giovanile, la dimensione del lume e l'occlusione incompleta alla prima angiografia sono fattori favorenti il ritrattamento.[305]

Infine in gruppo trattato per via endovascolare aveva una significativa riduzione dell'insorgenza di epilessia, rischio relativo 0,52 (IC₉₅: 0,37-0,74). Il trattamento endovascolare risulta quindi più sicuro nell'immediato, ma più soggetto a recidive di sanguinamento ed a necessità di successivo trattamento. Mentre il dato sulla riduzione della mortalità e disabilità in acuto è significativo, i dati sulle percentuali di risanguinamento e nuovo trattamento necessitano del follow-up a 7 anni previsto dallo studio, ma non ancora disponibile, per essere conclusivi.

L'efficacia del trattamento chirurgico degli aneurismi cerebrali è nettamente migliorata negli ultimi anni grazie alla utilizzazione del microscopio operatorio, di una strumentazione microchirurgica sempre più sofisticata e degli avanzamenti delle tecniche anestesiologiche.

I risultati chirurgici sono strettamente correlati alle condizioni neurologiche, alla localizzazione e dimensioni della sacca aneurismatica, all'età del paziente, alle condizioni cliniche generali. La prognosi risulta migliore nel caso di aneurismi non rotti.[298, 306]

La chirurgia costituisce il trattamento alternativo al trattamento endovascolare nei pazienti giovani, portatori di aneurismi del circolo anteriore, non giganti, ed in generale in tutti i pazienti a basso rischio chirurgico. In questi casi il trattamento chirurgico assicura basse complicanze e consente, in circa l'85%~90% dei casi, di escludere con clip l'aneurisma in maniera completa e definitiva.[255]

Dati recenti indicano però che anche un aneurisma "clippato" completamente con intervento chirurgico ha una possibilità di circa l'1,5% di riapertura al follow-up di 4,4 anni, per cui anche la chirurgia non dà una protezione assoluta. Nell'1%-2% dei casi è stata anche riportata la formazione di nuovi aneurismi. Il fattore che più di ogni altro condiziona l'esito finale è costituito dalla gravità clinica del paziente al momento del ricovero e quindi dal danno diretto provocato dall'ESA. Ancora oggi troppi pazienti arrivano al ricovero in stato soporoso o comatoso al 2° o 3° risanguinamento, non essendo stata diagnosticata correttamente la prima ESA "minore".[259, 260, 261] Per questo, essendo la TC divenuta un esame di facile utilizzo, se ne raccomanda l'uso urgente in pronto soccorso nei pazienti con cefalea inusuale.

Interessante a questo proposito lo studio cooperativo internazionale sul timing chirurgico di Kassell,[297] che dimostra un buon risultato, valutato mediante la Scala di Glasgow (Tabella 10:VI), solo nel 58% dei casi. Le principali cause degli scarsi risultati (mortalità e morbosità) furono, in ordine decrescente, l'effetto diretto dell'emorragia, il vasospasmo, la recidiva dell'emorragia in attesa dell'intervento, le complicanze strettamente collegate all'atto chirurgico. Per quanto riguarda i tempi del trattamento, i risultati ottenuti con la chirurgia precoce (entro 3 giorni dall'ESA) o con la chirurgia dilazionata (dopo 7 giorni) furono simili anche se con una prevalenza di migliori risultati con la chirurgia precoce, soprattutto per la riduzione della recidiva dell'emorragia, con un minimo effetto negativo sui deficit neurologici ischemici. Nonostante questo fondamentale studio cooperativo non abbia evidenziato diversità significative nei risultati fra operati precocemente o tardivamente, la chirurgia precoce ha avuto sempre più diffusione tanto che oggi è utilizzata dalla maggior parte dei centri neurochirurgici.

Una recente metanalisi ha osservato, su 1·814 pazienti descritti in 268 studi osservazionali, un miglior esito nei pazienti operati precocemente (0-3 giorni) ed in tempi intermedi (4-7 giorni), rispetto a quelli operati tardivamente, soprattutto per interventi in pazienti in buone condizioni cliniche (precoce: OR 0,41; IC₉₅ 0,34-0,51; intermedia: OR 0,47: IC₉₅ 0,32-0,69), anche se gli autori concludono per la necessità di un nuovo studio osservazionale con metodologia appropriata.[289]

Un trattamento chirurgico in emergenza può essere indicato in presenza di un idrocefalo acuto con ipertensione endocranica (inserimento di un drenaggio ventricolare esterno) oppure quando la TC evidenzia un ematoma intracerebrale di dimensioni tali da mettere a rischio la vita del paziente. In questi casi si impone una craniotomia con evacuazione dell'ematoma. Nella stragrande maggioranza dei casi nello stesso intervento si provvede anche al clippaggio dell'aneurisma.

La chirurgia precoce viene preferita nei pazienti in buone condizioni cliniche in quanto ha il vantaggio di ridurre nettamente il rischio di un risanguinamento, assicurare una minore incidenza ed un miglior trattamento del vasospasmo, consentire una mobilizzazione più precoce del paziente con quindi minore incidenza di complicanze mediche.

Una serie non randomizzata e retrospettiva di 2·069 pazienti statunitensi con aneurismi non rotti - di cui solo 255 trattati per via endovascolare - ha mostrato esiti disabilitanti o morte nel 10% dei trattati per via endovascolare e nel 25% di quelli sottoposti a chirurgia (P=0,001); anche la mortalità era dello 0,5% nei trattati con spirali rispetto al 3,5% di quelli trattati chirurgicamente (P=0,001).[307] Questi risultati vanno interpretati con cautela anche perché non vi era stato alcun criterio di selezione dei pazienti per la scelta delle due tecniche di trattamento. Una relazione precedente su un sottoinsieme degli stessi casi, che comunque presentava in modo ancora più evidente le stesse carenze metodologiche, ha confermato una minore mortalità nei trattati per via endovascolare, ed un minor ricorso alla fisioterapia, ma non significativi.[308]

Una recente metanalisi riporta complicanze nel 3,7% dei casi trattati per via endovascolare, ma anche chiusura completa dell'aneurisma in solo il 54% dei casi, nel trattamento iniziale.[309] Nei casi di occlusione non completa vi sono alte percentuali di progressione delle dimensioni al follow-up angiografico, anche se non sono ben noti i rischi di emorragia in questi pazienti. La percentuale di risanguinamento sembra essere di circa il 4%.

Quindi il trattamento degli aneurismi intatti senza chiara indicazione chirurgica attraverso embolizzazione o coils sembra avere un più basso tasso di complicanze rispetto ad un clippaggio chirurgico, sono invece necessari ulteriori lavori per dimostrarne l'efficacia nel prevenire emorragie. I pazienti trattati per via endovascolare vanno seguiti nel tempo mediante esami angiografici e necessitano frequentemente - nel 10% circa dei casi per gli aneurismi medio-piccoli (piccoli sino a 0,5 cm diametro massimo, medi sino a 1,5 cm, grandi sino a 2,5 cm, giganti oltre 2,5 cm), e fino al 40% negli aneurismi giganti, specie se parzialmente trombizzati - di nuovi trattamenti di occlusione della sacca aneurismatica, che può riaprirsi od allargarsi anche nei casi di lesioni trattate con iniziale occlusione completa.[309, 310]

Non ci sono dati precisi che indichino una specifica tempistica per il follow-up. Se con la procedura endovascolare viene raggiunta una apparente occlusione completa della sacca, l'indicazione è di eseguire una angiografia di controllo dopo 6 mesi; i successivi controlli saranno programmati sulla base della stabilità del risultato raggiunto. Naturalmente se l'occlusione completa non può essere raggiunta i controlli saranno più frequenti. La possibilità che un aneurisma clippato completamente con tecnica chirurgica possa ricanalizzarsi e dare un risanguinamento è molto bassa per cui non sono necessari controlli angiografici seriati se non in casi particolari.

Attualmente la decisione sul tipo di intervento da adottare, chirurgico o endovascolare, va attuata nell'ambito di un team specialistico multidisciplinare.

10.2.2.6 Indicazioni alla chiusura del vaso afferente

La chiusura dell'arteria dalla quale l'aneurisma origina può rappresentare una opzione terapeutica. Naturalmente l'occlusione di un'arteria intracranica può portare all'ischemia del territorio a valle. Le conseguenze ischemiche dell'occlusione di un'arteria possono essere previste effettuando un test di occlusione attraverso l'occlusione temporanea del vaso mediante un palloncino e valutandone gli effetti sulla funzione cerebrale ed emodinamici sia dal punto di vista clinico che strumentale. Bisogna comunque tenere presente che conseguenze ischemiche si possono verificare anche se il paziente ha tollerato il test di occlusione.[311, 312] Il vaso viene di preferenza occluso per via endovascolare e tale procedura può essere eseguita subito dopo avere effettuato il test di occlusione. I sintomi compressivi dovuti all'aneurisma possono risolversi dopo tale procedura presumibilmente riducendo la pressione nella sacca per retrazione del trombo. Tale procedura viene riservata ai casi nei quali non sia possibile un trattamento elettivo endovascolare o chirurgico e che presentino un alto rischio di rottura.[255, 290]

10.2.2.7 La prevenzione dei risanguinamenti

Trattamento medico

Negli anni '80 vi era l'abitudine di tenere i pazienti a letto per 6 settimane dopo la rottura di un aneurisma. Negli studi randomizzati questo trattamento è risultato inferiore alla chirurgia precoce ed al trattamento anti-ipertensivo.[273]

Sulla terapia anti-ipertensiva vi sono dati diversi: in alcuni studi sembra favorire il risanguinamento, ma forse solo in quanto somministrata ai pazienti già ipertesi; in altri sembra ridurre il sanguinamento, che pare legato più agli sbalzi di pressione che a valori elevati ma stabili.[313, 314]

L'utilizzo degli agenti fibrinolitici appare efficace nel prevenire il risanguinamento nel 40% circa dei casi, tuttavia sembra anche indurre ischemie cerebrali nel 43% dei pazienti.[315]

Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico è il modo più efficace per prevenire il risanguinamento. La legatura dell'arteria carotide in aneurismi anteriori per i quali non è stato possibile un trattamento chirurgico diretto, si è dimostrata efficace nel prevenire risanguinamenti. [311]

Il trattamento degli aneurismi con spirali presenta, come già indicato, un rischio di sanguinamento lievemente maggiore rispetto alla chirurgia tradizionale, per la possibilità di riapertura dell'aneurisma ed espansione delle sue dimensioni. Molti studi su serie neuroradiologiche e chirurgiche presentano errori sistematici che non permettono una adeguata generalizzazione dei risultati. Le critiche principali si concentrano su follow-up non adeguato e mancata diagnosi dei casi di morte improvvisa, il che porta a sottostimare la reale prevalenza di rottura dopo trattamento. Nella storia naturale degli aneurismi il rischio di rottura di un aneurisma che ha sanguinato è del 20%-30% nel primo mese e del 3% per anno. Sicuramente il trattamento endovascolare o chirurgico, specie se effettuati entro 72 ore dalla rottura, riducono tale rischio anche se l'evidenza, al momento, non si basa su studi randomizzati e controllati. Anche la chirurgia tradizionale, tuttavia, non è completamente esente da questo rischio.[297, 301] Lo studio cooperativo sui tempi del trattamento chirurgico del 1974 ha valutato 979 pazienti trattati con chirurgia invasiva intracranica; 9 dei 453 pazienti (2%) hanno risanguinato dopo l'intervento, ma 4 di queste emorragie sono avvenute in pazienti con aneurismi multipli.[297] Nello studio di Johnston [307] si è dimostrata una maggiore efficacia della chirurgia tradizionale sui risanguinamenti a 3 mesi, rispetto alla permanenza a letto o al trattamento dell'ipertensione. Nella serie retrospettiva di Sundt del 1982, l'11% dei pazienti di grado 1-2 hanno risanguinato dopo la chirurgia, il 12,4% ha avuto un sanguinamento intraoperatorio e l'1,2% post-operatorio.[316] Queste percentuali sono comparabili a quelle di altre serie pubblicate. Maggiore è il rischio per gli aneurismi clippati in modo incompleto: Fuerberg in 715 aneurismi trattati ha osservato 26 aneurismi incompletamente chiusi (3,8%), un paziente di questi ha avuto un risanguinamento in 266 anni-paziente di follow-up.[317]

Una stima precisa del rischio di risanguinamento post-embolizzazione è difficile da ottenere in quanto molti studi non riportano un adeguato follow-up e non distinguono fra trattamento di aneurismi rotti e non rotti. In uno di tali studi la percentuale di rottura post-embolizzazione è 1,8%.[255]

Non è possibile per questo fornire dati di un'analisi cumulativa su studi tutti di aneurismi rotti (con differenti localizzazioni e dimensioni) nei quali si era verificata una nuova emorragia subaracnoidea dopo il trattamento. Si stima che la percentuale di risanguinamenti per aneurismi rotti e non rotti sia dello 0,9%-1,8% per anno.[275, 307, 317, 318, 319] Il rischio di risanguinamento di un aneurisma trattato è risultato dipendere da diversi fattori quali la sede e le dimensioni dell'aneurisma, il grado di obliterazione della sacca a fine procedura e le sue variazioni durante il follow-up. Combinando diversi studi per aneurismi localizzati in fossa cranica posteriore il tasso annuale di risanguinamento dopo embolizzazione può essere stimato pari a 1,4% specie per le localizzazioni distali dell'arteria basilare.[318, 319, 320] Molte serie hanno evidenziato che, più grande è l'aneurisma, maggiore è il rischio emorragico dopo trattamento.[320, 321] In uno studio di coorte di aneurismi precedentemente rotti di più di 2 cm di diametro, si verifica una rottura ogni 36,6 anni-paziente, con un tasso annuale di risanguinamento pari al 2,7%.[320] Le dimensioni dell'aneurisma sono di grande importanza per la stima del rischio di rottura post-embolizzazione, in quanto il rischio per aneurismi giganti è ritenuto essere del 33%, 4% per i "large" e 0,4% per aneurismi "small" a 3,5 anni di follow-up.[300, 320, 321]

Un altro predittore importante del rischio di risanguinamento dopo intervento endovascolare è la non completa chiusura della sacca.[322] Anche se alcuni case report mostrano come anche aneurismi completamente esclusi, sia per via endovascolare che per via chirurgica, possano rompersi,[316, 317, 318] il rischio di rottura è molto più alto se la sacca non è completamente occlusa, con un rischio di rottura stimato pari al 49% in una serie di 178 aneurismi non chiusi completamente.[322]

L'efficacia del trattamento con balloons o polimeri ha una casistica troppo limitata e solo in aperto per così da non poter permettere una stima affidabile. Sembra vi possa essere una occlusione completa nel 77% dei casi, con risanguinamenti nel 12%.[323]

Per gli aneurismi trattati con fasciatura esterna la percentuale di risanguinamenti non è diversa rispetto ai sottoposti a terapia medica conservativa, anche se i dati sono insufficienti per conclusioni definitive.[324]

10.2.2.8 Vasospasmo

Il vasospasmo si manifesta con stenosi delle arterie cerebrali e riduzione del flusso, documentata mediante esami angiografici o Doppler transcranico. Il fenomeno ha un esordio dopo 3-5 giorni dal sanguinamento, raggiunge il massimo fra il 5°-14° giorno ed ha una risoluzione graduale in 2-4 settimane. Nella metà dei casi si rende manifesto con la comparsa di deficit neurologici focali, che possono risolversi od esitare in ischemie cerebrali. Il 15%-20% di questi pazienti, nonostante l'attuazione di idonee terapie, muore per il vasospasmo ed il 50% dei casi sintomatici sviluppa ischemie cerebrali.[325] Il vasospasmo rappresenta quindi la seconda più grave complicanza della emorragia subaracnoidea da rottura di un aneurisma cerebrale.[326] La patogenesi del vasospasmo è complessa ma i disturbi clinici hanno caratteristiche peculiari per cui non è difficile una diagnosi precisa nella maggior parte dei casi. I coaguli ematici negli spazi subaracnoidei possono indurre e mantenere il restringimento dei vasi cerebrali causando una ischemia. Il vasospasmo può colpire le grosse arterie cerebrali ma è più frequente un interessamento delle piccole arterie e delle arteriole.[327] Vi è una significativa relazione fra la quantità di sangue depositatosi negli spazi subaracnoidei e lo sviluppo successivo di vasospasmo, sia clinico che strumentale, ed il risultato clinico finale. La TC in fase acuta dopo una emorragia subaracnoidea ha pertanto un enorme significato in quanto dà la possibilità di predire il vasospasmo e, nei pazienti a rischio, consente di instaurare un trattamento preventivo ed evitare lo studio angiografico nonché l'intervento chirurgico in tale fase, per non peggiorare le condizioni cliniche. Utizzando la scala di Fisher (Tabella 10:VII)[328] è possibile classificare alla TC la deposizione di sangue nelle cisterne in quattro categorie che indicano la gravità dell'ESA. Un altro studio propone l'utilizzo di un punteggio composito per il calcolo del rischio di vasospasmo (Tabella 10:VIII), più sensibile (AUC della receiver operating characteristic: 68%±8%) rispetto ai criteri dello spessore del sanguinamento (62%±8% P=0,08) o dell'accelerazione del flusso in cerebrale media entro la quinta giornata (45%±7% P<0,05).[329, 330]

Se il vasospasmo si prolunga nel tempo con importante riduzione del flusso, la TC potrà evidenziare aree ischemiche singole o multiple.

Nei pazienti di età inferiore ai 20 anni vi è bassa frequenza e minore gravità del vasospasmo e questo spiega i risultati nettamente migliori nel trattamento degli aneurismi in età pediatrica.[330, 331]

Trattamento del vasospasmo

Serie non controllate di casi hanno dimostrato la risoluzione del vasospasmo mediante l'elevazione della pressione, l'espansione del volume ematico e l'emodiluizione, ma nessuno di questi trattamenti è stato dimostrato efficace da studi adeguatamente condotti. Questi interventi, inoltre, sono potenzialmente pericolosi per scompenso cardiaco, disordini elettrolitici, sanguinamento di aneurismi non trattati.[331, 332]

Alcuni studi randomizzati su piccoli numeri di pazienti hanno esaminato altri possibili trattamenti.

In uno studio randomizzato su 283 pazienti con ESA il magnesio solfato per via endovenosa non ha avuto effetti significativi sull'insorgenza di vasospasmo ma era associato a un aumento significativo di pazienti senza esiti a tre mesi (Rankin=0: OR 3,4; IC₉₅ 1,3-8,9).[333] In un altro studio su 104 pazienti è stata osservata un'incidenza paragonabile di insorgenza del vasospasmo e delle ischemie a questo correlate (19% vs. 22% dei pazienti) sia con magnesio solfato (carico di 10 mg/kg seguito da 30 mg/kg/die) sia con nimodipina (48 mg/die).[334]

In uno studio randomizzato su 80 pazienti la pravastatina era associata ad una significativa riduzione della mortalità dovuta al vasospasmo rispetto a placebo (P=0,02);[335] confermando un precedente piccolo studio pilota con simvastatina, nel quale si era osservata una riduzione significativa dell'incidenza di vasospasmo rispetto a placebo (26%, 5/19 pazienti, vs. 60%, 12/20 pazienti; P=0,03).[336]

Allen fu il primo a proporre il trattamento con nimodipina per via endovenosa in quanto era stato dimostrato sperimentalmente che determinava una dilatazione delle arterie piali.[337] Da allora è emersa con sempre maggiore evidenza la possibile efficacia dei calcio-antagonisti diidropiridinici, quali nifedipina e nimodipina, sul fenomeno della vasocostrizione cerebrale in pazienti con ESA, con beneficio clinico riducendo la frequenza delle ischemie cerebrali, per cui vengono comunemente utilizzati per via endovenosa o per via orale.[337. 338] La nimodipina per via orale riduce gli esiti da vasospasmo in pazienti di ogni grado nei vari studi condotti, ma non ne previene l'insorgenza e non ne riduce l'entità negli esami angiografici. Il dosaggio consigliato è di 60 mg ogni 4 ore. [346]338 Vi sono serie non controllate di trattamento con nimodipina e.v. al dosaggio di 1-2 mg/ora che riportano basse percentuali di mortalità o di esiti permanenti nei trattati.[339] Anche uno studio con nicardipina ha mostrato una riduzione del vasospasmo all'angiografia nei trattati.[340] Una recente metanalisi conferma che i calcio antagonisti riducono il rischio di esito sfavorevole dopo ESA aneurismatica indipendentemente da considerazioni sul vasospasmo (RR 0,82; IC₉₅ 0,72-0,93) con riduzione assoluta del rischio pari a 5,17% e NNT=20. L'entità dell'effetto su questo endpoint calcolato per la sola nimodipina orale risulta RR 0,70; IC₉₅ 0,58-0,84. Diminuisce anche il rischio di ischemia secondaria sintomatica (RR 0,67; IC₉₅ 0,60-0,76), ma viene sottolineato anche che le definizioni di esito sono eterogenee e che le evidenze a favore di nimodipina non sono completamente al di là di ogni dubbio [341]

Evidenze cliniche e sperimentali supportano l'opportunità di rimuovere i coaguli perivasali durante il trattamento chirurgico per prevenire il vasospasmo. Non vi sono però studi adeguatamente condotti a sostegno di questi dati.[342]

Non vi sono dati provenienti da studi adeguatamente condotti sugli effetti dell'angioplastica intravasale. Le serie di casi riferiscono miglioramenti importanti (normalizzazione del calibro vasale e del flusso) nel 60%-80% dei pazienti, con il 5% di complicanze per rottura del vaso o di aneurismi non chiusi. Vi è l'indicazione a trattare vasi che risultino all'angiografia di calibro 1,5 mm. La somministrazione contemporanea di papaverina è efficace nell'aumentare le dimensioni del vaso ed il flusso, ma non è indicata nell'arteria cerebellare posteriore inferiore, poiché può causare depressione respiratoria, a meno che i pazienti siano in terapia intensiva. Si può avere anche un aumento della pressione endocranica, che andrebbe monitorata in questi pazienti. Il trattamento non è indicato nei pazienti nei quali non sia già stato trattato l'aneurisma rotto, per il rischio di sanguinamento, né nei pazienti con evidenti lesioni ischemiche alla TC, per il rischio di infarcimento emorragico delle lesioni.[343]

10.2.2.9 Altre complicanze dell'ESA

Idrocefalo

L'idrocefalo è un'altra possibile grave complicanza della emorragia subaracnoidea. Un allargamento acuto del volume dei ventricoli è comune nella fase acuta dopo l'ESA, per ostruzione meccanica da parte del sangue del flusso liquorale a livello delle cisterne o a livello ventricolare, si riscontra nel 20%-27% dei casi, specie in presenza di un sanguinamento endoventricolare. Il trattamento chirurgico di derivazione ventricolare nell'idrocefalo acuto è raccomandato se vi è una riduzione del livello di coscienza. In questi casi l'intervento è in grado di migliorare il quadro clinico nel 50%-80% dei casi, ma la procedura aumenta il rischio di risanguinamento e comporta complicanze infettive nel 5%-10% dei casi.[344, 345, 346]

Se non vi è la necessità di un trattamento chirurgico urgente, la permanenza alla TC della dilatazione ventricolare si osserva nel 14%-23% dei casi ed ha significato clinico incerto, in quanto dipende dai criteri di valutazione della dilatazione stessa alla TC. Una regressione spontanea della dilatazione ventricolare si verifica in circa il 20% dei casi. La necessità di una derivazione ventricolo-cardiaca o ventricolo-peritoneale si ha in circa il 10% dei pazienti con ESA.[347, 348, 349] L'idrocefalo cronico è dovuto ad aderenze aracnoidali con progressiva dilatazione ventricolare ed è caratterizzato clinicamente da disorientamento spazio-temporale, incontinenza urinaria, atassia e paraparesi spastica. Questi disturbi si verificano spesso dopo una fase di ripresa neurologica post-ictale. Si sviluppa più frequentemente nei pazienti che hanno avuto un'alterazione della coscienza in fase acuta, negli aneurismi dell'arteria comunicante anteriore o del circolo posteriore, nei pazienti più anziani. La sua frequenza raddoppia nei pazienti con spessa e consistente deposizione ematica cisternale alla TC e/o in presenza di sangue nel sistema ventricolare, rispetto a quelli che hanno un modesto sanguinamento. Anche il trattamento di derivazione ventricolare nei casi di idrocefalo cronico non è suffragato da evidenze da studi prospettici, ma può migliorare lo stato clinico di questi pazienti.[349]

In conclusione, i pazienti a maggior rischio di idrocefalo sono i pazienti anziani in cattive condizioni cliniche all'ingresso, portatori di aneurisma della comunicante anteriore o del circolo posteriore con alla TC una consistente deposizione ematica cisternale e/o ventricolare. L'intervento chirurgico precoce di clippaggio dell'aneurisma con asportazione di sangue dalle cisterne e apertura della lamina terminale del 3° ventricolo sembrano ridurre il rischio di idrocefalo.[344]

Iponatriemia

Iponatriemia si osserva nel 10%-34% dei pazienti con ESA, soprattutto se in condizioni critiche, con vasospasmo o idrocefalo. Può essere dovuta a sindrome da deplezione di sali o ad inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). L'iponatriemia in queste condizioni non va trattata con restrizione del volume ematico, che aggrava il vasospasmo, quanto piuttosto con terapia sostitutiva di soluzioni saline ipertoniche e.v. Si deve intervenire per valori di sodio <125 mEq/L.[350]

Diabete insipido

Dopo ESA e dopo trattamento chirurgico si può osservare diabete insipido. Si pone questa diagnosi per diuresi >300 mL/ora. La terapia consiste in una idratazione che compensi le perdite e terapia con desmopressina (DDAVP) sottocute.[351]

Crisi epilettiche

Crisi epilettiche sembra si presentino nel 25% dei pazienti, ma non è chiaro se si tratti di crisi epilettiche vere e proprie o di manifestazioni legate al brusco aumento della pressione intracranica. Si è osservato un aumentato rischio di risanguinamenti dovuto alle crisi. È stata proposta una terapia preventiva delle crisi in alcuni studi, ma in valutazioni retrospettive di casistiche non ne è stata dimostrata l'efficacia.[352]

10.3 La chirurgia carotidea in urgenza

Le evidenze sull'efficacia della chirurgia carotidea nel paziente con ictus acuto sono al momento limitate e non sempre concordanti. Tuttavia diversi autori hanno riportato risultati positivi del trattamento chirurgico precoce di pazienti con stenosi di grado elevato dell'arteria carotide interna e di gravità clinica variabile.[353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360].

Seguendo considerazioni patofisiologiche, l'intervento di tromboendoarteriectomia carotidea può trovare indicazione d'urgenza quando indagini angiografiche o ultrasonografiche mostrino la presenza:

1. da una stenosi critica, specie se subocclusiva;
2. da una trombosi acuta;
3. da un trombo o ateroma flottante nel lume vasale.

La rivascolarizzazione del territorio carotideo deve tener conto dello stato del parenchima cerebrale (alterazioni cerebrali ischemiche o emorragiche, e/o edema) e della gravità del quadro neurologico.

Non ci sono in letteratura studi controllati randomizzati sulla base dei quali stabilire le indicazioni e fornire raccomandazioni di un certo livello per un intervento chirurgico di rivascolarizzazione carotidea in urgenza o emergenza durante la fase iperacuta dell'ictus, diversamente dagli interventi su ictus stabilizzati (>24 h) discussi nel § 13.4.2.

Recenti serie non controllate, confrontate con serie precedenti, riportano risultati complessivamente migliori anche in termini di sicurezza (riduzione della morbosità e della mortalità perioperatoria).

Schneider [361] ha pubblicato 43 casi di endoarterectomia carotidea in emergenza per crescendo TIA o ictus in evoluzione senza gravi compromissioni anatomo funzionali cerebrali, riportando un tasso di mortalità e morbosità perioperatorio dello 0%. Eckstein [353] riferisce 71 casi di endoarterectomia carotidea in emergenza per ictus grave (16 casi), ictus in evoluzione (34 casi) o crescendo TIA (21 casi), in 5 dei quali è stata associata l'applicazione locale di trombolitici, confermando l'utilità dell'intervento chirurgico, considerato l'esito clinico dei pazienti, e ritenendo necessaria un'angiografia intraoperatoria. Lo stesso Eckstein [354] riporta un'altra esperienza di 14 casi di associazione tra endoarterectomia carotidea in emergenza e trombolisi intrarteriosa, in 3 casi dei quali la trombolisi ha preceduto l'endoarterectomia. I risultati sono stati 13/14 casi di ricanalizzazione di occlusioni emboliche intracraniche e 10/11 casi di ricanalizzazione di trombosi della carotide interna. In 4 pazienti il recupero neurologico è stato totale (Rankin 0), in 6 pazienti è residuato un deficit minore (Rankin 2~3), in 2 pazienti è residuato un deficit grave (Rankin 4~5), e in 2 pazienti si è verificato l'exitus.

Va peraltro considerato il possibile vizio da pubblicazione, per cui è verosimile che serie con complicanze ben maggiori non siano state pubblicate e neanche presentate a Congressi.