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12.1 Considerazioni generali

12.1.1 Considerazioni bioetiche sull'impiego di trattamenti farmacologici

Un aspetto della prevenzione (primaria e secondaria) sulla quale gli studi epidemiologici hanno fatto oggi chiarezza è la possibilità di prevenire l'ictus ischemico con la terapia anticoagulante nei pazienti con fibrillazione atriale. Questo trattamento, benché altamente efficace, pone problemi a volte non facili di rapporto rischio/beneficio e soprattutto impone un monitoraggio clinico e laboratoristico che non sempre è disponibile. L'indicazione a questo trattamento deve essere posta solo dopo un'attenta e rigorosa analisi del caso; in secondo luogo è indispensabile che esso venga istituito previa acquisizione del consenso informato del paziente. Non intendiamo con questo raccomandare che il paziente sottoscriva un documento di consenso, come si suole fare per gli interventi chirurgici e per le terapie o per le manovre diagnostiche ad alto rischio, ma semplicemente che debba conoscere i rischi cui si espone, le possibili interazioni farmacologiche, i segnali di allarme di un'anticoagulazione eccessiva. In alcuni casi, ove siano disponibili dati attendibili sulla prevenzione secondaria dell'ictus con farmaci antitrombotici diversi dagli anticoagulanti dicumarolici, per esempio con l'ASA o l'indobufene, i pazienti devono , ricevere informazioni sulla relativa efficacia, e devono poter essere in grado, se lo desiderano, di scegliere un trattamento magari meno efficace, ma gravato da minori rischi . Qualora il paziente stesso non sia più attendibile, il consenso deve essere dato da un familiare che si faccia carico della somministrazione e del monitoraggio della terapia Possono essere utili, sia per il malato, sia per i familiari, opuscoli informativi sui vari aspetti del trattamento.

È raccomandata l'organizzazione e la diffusione capillare sul territorio di centri o ambulatori per l'emostasi e la trombosi in cui sia assicurato il monitoraggio e la supervisione della terapia da parte di medici competenti o in alternativa, è utile che i medici di medicina generale si organizzino in modo da assicurare comunque una risposta competente alle richieste dei numerosi pazienti che sono attualmente e ancor più saranno in futuro sottoposti a queste terapie.

12.1.2 Interventi per migliorare la pratica clinica

In Italia le misure di prevenzione secondaria sono ampiamente sotto utilizzate.[1] Sono pertanto necessarie iniziative che migliorino la pratica clinica. Gli interventi in tal senso devono essere multifattoriali e riferirsi alle necessità delle diverse realtà locali.[2] Tra questi interventi sono da privilegiarsi, nell'ambito delle cure primarie, l'audit e il feed-back.[3] Per facilitare l'audit sono stati recentemente elaborati indicatori e standard di qualità (Tabella 12:I) per la medicina generale italiana.[4] Anche l'utilizzo di reminders si è dimostrato utile, durante la degenza oltre che nell'ambito delle cure primarie, per migliorare l'utilizzo di provvedimenti anche semplici, quali vaccinazioni e prescrizioni farmacologiche appropriate.[5, 6]

12.1.3 La valutazione cardiologica nella prevenzione delle recidive

L'ictus e l'infarto miocardico condividono un processo fisiopatologico in gran parte comune, l'aterotrombosi, e questo concetto è rinforzato dal fatto che entrambe le patologie condividono fattori di rischio in gran parte simili.[7] Tra l'altro la cardiopatia ischemica rappresenta la più frequente causa di morte dei pazienti con patologia cerebrovascolare, non tanto nell'immediato periodo dopo l'evento cerebrale quanto piuttosto a distanza.[7] Pertanto un punto chiave nel percorso del paziente con patologia cerebrovascolare (TIA, ictus o stenosi carotidea asintomatica) è rappresentato da un'accurata valutazione cardiologica per identificare od escludere la presenza di una cardiopatia ischemica associata, magari silente, visto lo sfavorevole significato prognostico che ne consegue.[8]

I principali studi evidenziano che il 20%-30% dei pazienti con ictus ha già una diagnosi di cardiopatia ischemica al momento del ricovero ed anche tra i rimanenti questa patologia è individuabile in un altro 20%-30% dei casi con l'impiego di indagini non invasive.[7] Per questo in gran parte dei pazienti con patologia cerebrovascolare è fondamentale effettuare un'attenta valutazione cardiologica (esame clinico, ECG, test non invasivi di ischemia) a questo scopo. Nei pazienti in grado di eseguire un esercizio fisico l'indagine di scelta è rappresentata dal test ergometrico, quando l'ECG sia ben interpretabile (p.e., in assenza di blocco di branca), o dalla scintigrafia miocardica da sforzo negli altri casi. Quando queste metodiche sono utilizzate in modo complementare per incrementarne il potere predittivo, esse possono identificare una cardiopatia ischemica silente in circa il 25%-40% dei pazienti con patologie cerebrovascolari.[9, 10, 11, 12]

Qualora i pazienti non siano in grado di eseguire un esercizio fisico, essi possono essere studiati con altri esami quali l'Holter o meglio con la scintigrafia miocardica con stress farmacologico (dipiridamolo od adenosina) o con l'ecocardiografia da stress (dipiridamolo, adenosina, o dobutamina).[7, 13] La coronarografia invece è indicata nei pazienti con caratteristiche cliniche di alto rischio (sintomatici per angina o che abbiano sviluppato una sindrome coronarica acuta durante la convalescenza per la patologia cerebrovascolare) o quando i test strumentali indichino una grave patologia coronarica, in particolare quando vi è ischemia per bassi carichi di lavoro, oppure quando l'area ischemica è estesa, coinvolge territori importanti quali la parete anteriore od il setto interventricolare, o interessa più distretti. Alla coronarografia lesioni significative sono presenti nel 65% dei pazienti con malattia cerebrovascolare extracranica e nel 40% di quelli senza sintomi di cardiopatia ischemica prima dell'indagine.[14]

Dal punto di vista pratico le più recenti raccomandazioni sottolineano la necessità di sottoporre ad una valutazione diagnostica non invasiva per coronaropatia i pazienti con ictus secondario ad una patologia carotidea critica o con un elevato profilo di rischio per malattia coronarica (fumatori, diabetici, dislipidemici, ipertesi, ...). Al contrario, i pazienti con un basso profilo di rischio per coronaropatia, privi di patologia carotidea significativa o con particolari sottotipi di ictus raramente associati ad una malattia coronarica, non richiedono invece una valutazione diagnostica di routine.[7] Infatti è importante ricordare che, da uno stretto punto di vista fisiopatologico, alcuni sottotipi di ictus quali quelli lacunari sono raramente associati ad una patologia coronarica. Queste forme sono più facilmente in relazione al diabete ed all'ipertensione, patologie a loro volta importanti fattori di rischio per la cardiopatia ischemica.[7]

Il riscontro alla coronarografia di una malattia coronarica grave o multivasale pone importanti problemi decisionali quando il paziente deve essere sottoposto ad una rivascolarizzazione coronarica. Il quadro è ancor più complesso quando il paziente deve effettuare anche un'endoarteriectomia carotidea (vedi § 13.4.1). Nei casi in cui è necessaria una rivascolarizzazione combinata nei due distretti, la scelta del tipo di intervento (angioplastica o by-pass) e dei tempi, sequenziale o simultaneo, degli interventi stessi è determinata dalla gravità e dal rischio delle patologie nei singoli distretti vascolari.[15] Infatti il trattamento chirurgico di entrambi i distretti, sia esso effettuato nel medesimo tempo operatorio od in tempi diversi, ha un rischio di mortalità o di ictus peri-operatorio sovrapponibile, indipendentemente dalla strategia scelta.[16]

Per quanto riguarda il timing degli interventi, si veda anche il § 13.4.1. In genere, salvo protocolli diversi attuati nei singoli Centri, quando prevalgono i sintomi cardiaci (angina instabile, scompenso) e la stenosi carotidea sia unilaterale ed asintomatica è opportuno dare la precedenza alla rivascolarizzazione coronarica. Nei pazienti in cui prevalgono i sintomi neurologici (TIA recidivanti, ictus recente) l'approccio più sicuro e più logico è quello di dare la priorità alla endoarteriectomia carotidea, ricordando che un adeguato trattamento peri-operatorio con beta-bloccanti può ridurre sensibilmente il rischio chirurgico.[17] L'intervento simultaneo è la strategia preferita nei pazienti affetti sia da grave malattia coronarica (angina instabile, lesioni coronariche multivasali, stenosi del tronco comune della coronaria sinistra, grave disfunzione ventricolare sinistra) che da grave malattia carotidea (TIA recidivanti, ictus recente o stenosi carotidee bilaterali). In particolare la presenza di stenosi carotidee bilaterali rappresenta in molti Centri la principale motivazione per la scelta dell'intervento simultaneo.[16]

Negli ultimi anni alle scelte tra le strategie di rivascolarizzazione coronarica si è aggiunta l'angioplastica con stent, la quale ha minori rischi peri-procedurali del by-pass aortocoronarico e buone probabilità di successo.[18] In molti casi, quando il quadro cardiologico è particolarmente instabile e l'anatomia coronarica favorevole, essa potrebbe essere facilmente impiegata prima della endoarteriectomia per ridurre il rischio operatorio. Tuttavia anche in questi casi occorre ricordare che alcuni studi sembrano escludere che sottoporre un paziente ad una rivascolarizzazione coronarica prima di un intervento chirurgico vascolare maggiore, per ridurre il rischio di quest'ultimo, determini qualche vantaggio rispetto all'uso della terapia medica completa.[19] Inoltre se l'endoarteriectomia segue di pochi giorni o settimane l'impianto dello stent, la terapia antiaggregante deve essere continuata considerato l'alto rischio di eventi cardiaci che l'interruzione della terapia antiaggregante in questa fase comporterebbe.[20] Esistono solo sporadiche segnalazioni riguardo all'ipotesi di una rivascolarizzazione completa di entrambe le patologie, coronarica e carotidea, con angioplastica e stent, ed il reale ruolo di questa strategia è ancora da definire.

12.1.4 Il rapporto medico-paziente

Accanto alle difficoltà di trasferire nella pratica quotidiana i risultati dei grandi studi clinici, esiste pure la necessità di un accordo sostanziale con i pazienti. La convergenza sulle strategie da usare e sugli obiettivi da raggiungere pretende la migliore conoscenza possibile dei problemi clinici. Se per i medici lo strumento corretto è quello della formazione e dell'aggiornamento, per i pazienti l'unica consapevolezza possibile dipende dalla capacità di comunicazione del medico. Correttezza professionale, onestà intellettuale e abilità di informare rappresentano le virtù indispensabili per ottenere la convinta adesione dei pazienti, definita dagli anglosassoni con il termine di concordance. Una funzione importante può essere quella dell'informazione attraverso i mass media, pur considerando che essa è spesso insufficiente o bisognosa del ruolo esplicativo e di guida da parte del medico.

La consapevolezza

È giusto pensare che dopo un disturbo del circolo cerebrale, ma per analogia anche in un qualsiasi altro territorio, il paziente sia allarmato e sappia, in modo concreto, cosa può accadergli in caso di recidiva. Basandosi su questa reazione emotiva è più facile ottenere un comportamento collaborativo. A questo si aggiunga la possibile alleanza tra medico e familiare, o con chi si prende cura del paziente, con la funzione di ricordargli i consigli di vita, le azioni necessarie e i farmaci da assumere. Una equilibrata, corretta e semplice informazione sui rischi futuri, meglio se sostenuta da dati percentuali sia sulla possibile ripetizione dei disturbi, sia sulla protezione ottenibile con le misure consigliate, sono la tappa fondamentale su cui costruire l'accordo. A sostegno della consapevolezza è utile dare, a richiesta degli interessati, nozioni di fisiopatologia e dei meccanismi patogenetici. Inoltre è necessario che il medico attribuisca al tempo dedicato alla informazione un valore simile a quello usato nella diagnosi e nella terapia, senza stancarsi di ripetere, ogni volta che sia necessario, i consigli e le raccomandazioni. Talora la funzione della consapevolezza è ottenibile solo nel familiare perché il danno cerebrale ha ridotto la capacità di comprendere e di fare previsioni del paziente. Allontanandosi nel tempo dall'episodio ictale la consapevolezza tende ad affievolirsi, per questo è compito del medico cercare di mantenere l'attenzione e l'impegno del paziente o del familiare.

I pregiudizi

Alla stregua di quello che succede in altri campi della scienza, i pregiudizi rappresentano un ostacolo resistente, in quanto sostenuti da una cultura radicata nel pensare comune e spesso accettati acriticamente, perché condivisi dalla maggioranza e da molto tempo. Il campo della farmaceutica non sfugge alle critiche. Il difetto di essere un prodotto "chimico" in opposizione agli elementi derivati dalla natura, e in quanto tali ritenuti frutti buoni perché assimilati agli alimenti, è un classico. La nostalgia dei tempi passati in cui, per la semplificazione dovuta ai ricordi remoti o per l'azione del sentito dire, si viveva bene fino a tarda età e senza particolari malattie costituisce una testarda convinzione che le cose della vita vadano meglio se lasciate al loro corso naturale. È perfino difficile fare accettare che l'aumento della durata della vita, ottenuto nell'ultimo secolo, dipenda proprio dai cambi nell'alimentazione e dalle migliorate condizioni di vita, intese come condizioni igieniche e comfort nelle abitazioni e negli ambienti di lavoro.

L'affollamento terapeutico

Conseguenza dell'eccessiva prescrizione di farmaci è il cosiddetto "affollamento terapeutico", che rappresenta una situazione difficile sia per il paziente sia per il medico. Non accorgersi di questo può generare le incomprensioni tra i due contraenti dell'accordo e l'impossibilità di spiegare certi accadimenti. Nella patologia vascolare, più frequente nell'età avanzata, l'associazione di più malattie è condizione comune e causa di trattamenti talora difficilmente accettabili, per la quantità delle compresse da assumere e per la pericolosità di talune associazioni. La sommatoria degli effetti indesiderati, anche se sopportabili, può generare sfiducia verso i trattamenti. I ripetuti studi che dimostrano il precoce abbandono dei farmaci, compresi quelli a giudizio del medico indispensabili, sono giustificabili o con la mancanza di dialogo tra paziente e personale sanitario (medico o infermiere) o con l'eccesso di terapie o con l'eccessiva tolleranza, fino all'autorizzazione, del "fai da te". Specialmente nella cura della pressione arteriosa elevata, troppo frequentemente il paziente modifica le dosi in rapporto alla temperatura ambientale legata alle stagioni, o sulla base di valori massimi e minimi stabiliti dal paziente stesso e basandosi su automisurazioni spesso non attendibili. In modo analogo, anche se per ragioni opposte, una cura della pressione elevata, corretta nella prescrizione e nell'assunzione, può fallire solo per il mancato rispetto di alcune banali regole di vita, come la riduzione dell'introduzione di sale. Conseguenza non solo di trasgressioni, spesso negate dal paziente, ma anche di carenza di informazioni e di consigli e causa di modifiche della cura che potevano essere risparmiate.

La pericolosità dei farmaci

La pericolosità dei farmaci è talora un dato reale sottovalutato dal medico stesso e che porta alla sospensione del trattamento, per effetti indesiderati o per sospettosa sfiducia. Gli strumenti perché questo non avvenga sono ancora due: la cultura del medico e la consapevolezza del paziente. L'inganno della dose della sostanza consigliata e del numero complessivo dei farmaci da assumere pretende una paziente e convinta azione d'informazione. Bisogna fare comprendere che un farmaco a dosaggio unitario maggiore non significa un farmaco più "forte" e come tale da ritenere più pericoloso. Solo dosaggi diversi della stessa molecola indicano un aumento o una diminuzione della dose necessaria. Per fare un esempio di frequente riscontro, i dosaggi dei tre antiaggreganti più comunemente usati, ASA, clopidigrel e ticlopidina sono diversi se si assume di ognuno di loro il dosaggio in milligrammi, ma devono essere considerati equivalenti come efficacia sull'aggregazione piastrinica. Al contrario 100 mg di ASA sono sicuramente inferiori ai 325 o 500 mg di altre confezioni e di conseguenza hanno meno effetti indesiderati, questo senza perdere la richiesta capacità antiaggregante piastrinica. Un'altra fonte di dubbi, di sospetti e di autoriduzioni è legata al numero totale di farmaci da prendere. Il termine spesso usato di "manciata di farmaci da ingoiare" non rappresenta un'evenienza rara e deve essere tenuto in considerazione, per due ordini di motivi. Il primo riguarda l'attenzione del medico a consigliare solo farmaci utili e ad informarsi sempre di quali altre sostanze il paziente stia facendo uso. A questo proposito va sottolineato il ruolo fondamentale del medico di medicina generale che, più di ogni altro, si accorge dell'effetto cumulativo delle prescrizioni per un paziente seguito da più specialisti. E questa è la regola nei soggetti in età avanzata. L'altro aspetto riguarda il vissuto del paziente che misura "la gravità" del suo stato di salute sul numero dei farmaci prescritti. La proposta di compresse che contengano più principi attivi consegue anche a questa preoccupazione dei pazienti, oltre che alla constatazione che l'associazione di vari principi attivi è costante e perfino più efficace, in talune patologie. Se il momento dell'informazione è una fase della cura, il medico deve fare capire al paziente che le sue preoccupazioni coincidono con quelle di chi prescrive i farmaci; che il numero degli stessi rappresenta il necessario, almeno in quella fase; che le associazioni attuate non sono pericolose e che solo poche sostanze chimiche pretendono precauzioni particolari. Includendo la necessità di assumerli a stomaco pieno o vuoto, di ricorrere ad assunzioni frazionate per la brevità d'azione del farmaco, e l'informazione sulle associazioni da evitare. In ogni caso resta la garanzia che qualsiasi medico, se correttamente informato sui farmaci che il paziente già assume, è a conoscenza sulle associazioni da non fare, perché pericolose. Bisogna inoltre spiegare che le conoscenze sull'efficacia e sulla tollerabilità dei farmaci sono attualmente molto elevate, proprio per le severe regole vigenti prima di introdurre una sostanza nella pratica clinica, e che le periodiche notizie che appaiono sui mass media, anche se usano toni scandalistici, evidenziano l'attenzione e il controllo da parte dei consumatori e contemporaneamente il ruolo dei sistemi che fanno opinione, e che operano contro chi potrebbe desiderare il silenzio. In sintesi si può dire che i pregi della trasparenza superano i suoi possibili inconvenienti.

12.2 Antiaggreganti piastrinici

L'Antiplatelet Trialists' Collaboration ha provveduto a una prima metanalisi, pubblicata nel 1988,[21] di tutti gli studi condotti con antiaggreganti piastrinici (ASA, sulfinpirazone, dipiridamolo) in pazienti con TIA, ictus, angina instabile o infarto del miocardio. Questa metanalisi - che ha raccolto i risultati di 25 studi per un totale di circa 29·000 pazienti - ha mostrato una riduzione del 25% di eventi vascolari (ictus, infarto miocardico, morte da cause vascolari) e del 15% di morti per causa vascolare in favore della terapia antiaggregante, qualunque farmaco fosse considerato e qualunque delle quattro patologie citate fosse stata alla base dell'inclusione nello studio. In particolare è stata evidenziata una riduzione del 27% del rischio di ictus non fatale. In termini assoluti, la terapia antiaggregante consente di evitare 10 morti per causa vascolare e 20 eventi vascolari non fatali ogni 1·000 pazienti trattati per un periodo di circa due anni dimostrando come, nella prevenzione secondaria degli eventi ischemici, sia necessario trattare 100 pazienti a rischio per evitare una morte o 2 eventi vascolari.

L'ultima metanalisi del 2002 dell'Antithrombotic Trialist's Collaboration, che riguarda 287 studi, ha confermato l'efficacia degli antiaggreganti piastrinici per la prevenzione di eventi vascolari gravi (morte vascolare, infarto miocardico e ictus non fatali) pur registrando un lieve calo della percentuale essendo del 22% in confronto al 27% della metanalisi del 1988. La prevenzione dell'ictus non-fatale, nella terapia a lungo termine, ha evidenziato una riduzione del 25%, valida per pazienti ad alto rischio per la malattia delle arterie in qualsiasi distretto oltre che per la fibrillazione atriale.[22] La revisione conferma la maggiore efficacia delle dosi di ASA tra 325 e 75 mg al giorno, e considera non ancora convincenti le dosi inferiori a 75 mg. Bisogna ricordare la particolare importanza che la compliance riveste nelle terapie preventive di lunga durata. Nel caso degli antiaggreganti piastrinici la non compliance media è risultata del 20%. È probabile che questo dato sia percentualmente maggiore nella pratica clinica e per gli schemi che prevedono più somministrazioni giornaliere.

I farmaci attualmente a disposizione sono: ASA, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, indobufene, triflusal.

12.2.1 ASA

Harrison e coll. hanno condotto nel 1971 uno studio in cui è stata dimostrata l'efficacia dell'ASA nella prevenzione secondaria dell'amaurosi fugace.[23] Partendo dal presupposto dell'esistenza di un meccanismo patogenetico comune fra l'occlusione dell'arteria retinica - causa dell'amaurosi fugace - e quella dei vasi del collo o intracranici nell'ischemia cerebrale, questa dimostrazione ha gettato le basi per successivi studi atti a valutare l'efficacia degli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione secondaria dell'ictus ischemico.

Il primo studio volto a dimostrare l'efficacia della terapia antiaggregante nella profilassi degli eventi ischemici cerebrali è stato condotto dal Canadian Cooperative Study Group.[24] Sono stati coinvolti 585 pazienti con pregresso TIA o minor stroke nel territorio carotideo o vertebro-basilare trattati con ASA, sulfinpirazone, l'associazione dei due principi attivi oppure placebo. Lo studio ha dimostrato una riduzione del 31% del rischio relativo dell'endpoint cumulato ictus e morte per qualsiasi causa nel gruppo trattato solo con ASA 1300 mg/die rispetto al gruppo trattato solo con placebo (pari a una riduzione assoluta del 3,6%: 21,6% nel gruppo placebo, 18,0% nel gruppo in terapia con ASA; NNT=28). La riduzione del rischio tuttavia è risultata significativa solo nei maschi; tale dato è stato successivamente spiegato come una conseguenza della ridotta potenza statistica dell'analisi del sottogruppo delle donne.

Una review di Barnett e coll. del 1995 [25] riporta molti altri studi condotti successivamente con diversi farmaci antiaggreganti, ma principalmente con ASA, su un totale di circa 14·000 pazienti con TIA o minor stroke di origine non cardiaca. Questi studi hanno confermato l'efficacia dell'ASA, senza invece confermare l'efficacia di altri farmaci come il sulfinpirazone e il suloctidil nella prevenzione dell'ictus.[25]

12.2.2 ASA: problematica del dosaggio e della compliance

Nell'ambito di un programma di prevenzione secondaria di lunga durata, una delle problematiche più importanti è quella della compliance del paziente al trattamento. Le variabili che più la influenzano, infatti, sono rappresentate dalla tollerabilità del farmaco assunto, dall'incidenza e gravità degli eventi avversi e dal dosaggio e numero di somministrazioni quotidiane, fattori spesso strettamente collegati.

In quest'ottica, il dosaggio giornaliero di ASA più efficace, e, allo stesso tempo, anche più tollerato dal paziente, nella prevenzione secondaria dell'ictus è tuttora dibattuto.[26] I dosaggi proposti oscillano fra i 30 e 1200 mg/die, con la propensione di alcuni autori nordamericani in favore dei dosaggi più elevati. Lo United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) Aspirin Trial, uno studio a tre bracci, in cui sono stati randomizzati circa 2·400 pazienti, ha cercato di affrontare questo problema, senza pervenire a conclusioni definitive. I pazienti sono stati assegnati a uno dei tre trattamenti: 1200, 300 mg/die di ASA oppure placebo.[27] L'aderenza al trattamento si è dimostrata inversamente correlata alla dose somministrata. Nell'analisi intention-to-treat, quella cioè che non tiene conto dell'aderenza o meno al trattamento, l'efficacia degli alti dosaggi di ASA nel ridurre gli eventi vascolari gravi e la mortalità si è dimostrata tendenzialmente superiore, seppure in misura non significativa, rispetto ai dosaggi più bassi, essendo entrambi comunque più efficaci del placebo. Questi risultati non hanno fornito con chiarezza le risposte attese, sia per l'inusuale basso tasso annuale di ictus nel gruppo placebo (3,2%),[28] sia per il modesto beneficio connesso con la terapia antiaggregante (considerando insieme i gruppi a diverso dosaggio di ASA). Quest'ultimo aspetto è stato attribuito al fatto che, come previsto dal protocollo, solo la metà dei pazienti era stata trattata con la dose giornaliera più alta, per la quale esisteva una tendenza - anche se non significativa - verso un miglior effetto preventivo.

L'efficacia dell'ASA anche a dosi molto basse è stata valutata da due studi: lo Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) e il Dutch TIA Trial Study. Lo studio SALT ha dimostrato come l'ASA sia efficace nella prevenzione secondaria dell'ictus (riduzione del 18% del rischio relativo di ictus o morte, con riduzione assoluta del 4,6%: 25% nel gruppo placebo, 20,4% nel gruppo in terapia con ASA) anche a dosaggi di 75 mg/die, in confronto al placebo.[29] Nel Dutch TIA Trial Study sono stati confrontati due dosaggi di ASA (30 vs 283 mg/die) nel prevenire la morte da ogni causa vascolare, l'ictus non fatale e l'infarto miocardico non fatale, in 3131 pazienti con pregresso TIA o minor stroke.[30] I risultati hanno dimostrato un eguale rischio di eventi per entrambi i dosaggi, con una minore incidenza di effetti collaterali (emorragie e disturbi gastrointestinali) nei pazienti trattati con il dosaggio più basso (21% vs 26%; NNH=20).

La scelta dell'endpoint (ictus o morte, o ictus da solo vs eventi vascolari combinati) sembra cruciale per la valutazione dell'efficacia delle varie dosi di ASA nelle diverse analisi. Una recente metanalisi selettiva,[31] che ha considerato esclusivamente 10 studi controllati nei quali è stato impiegato solo ASA a dosaggi differenti (<100 mg, 300-325 mg e >900 mg) su un totale di 6·171 pazienti con TIA o ictus non invalidante, ha evidenziato che la riduzione del rischio relativo di eventi combinati, quali morte per causa vascolare, ictus e infarto miocardico, non è significativamente diversa per le dosi basse, medie o alte di ASA (13%, 9%, e 14% rispettivamente, riduzione assoluta del 2,9% nel gruppo trattato con ASA, rispetto al placebo: 23,2% nel gruppo trattato con placebo vs 20,3% nel gruppo in terapia con ASA; NNT=34). Un'altra metanalisi, invece, in cui sono stati considerati solo gli studi che avevano come endpoint l'ictus o la morte, ha mostrato che per dosi superiori a 900 mg è possibile ottenere una più consistente riduzione del rischio (dal 25% al 42% su un totale di 7 studi; NNT=6).[26] Tuttavia, né la metanalisi condotta dall'Antithrombotic Trialists' Collaboration,[22] né le osservazioni di Barnett e coll.,[25, 28] hanno dimostrato con chiarezza una differenza significativa fra le alte e le basse dosi di ASA nella prevenzione secondaria dell'ictus. Pertanto, in considerazione della relativa minore incidenza di effetti collaterali e della migliore compliance, la dose più utilizzata dai medici americani è quella di 325 mg.[32] In Italia, invece, la tendenza prevalente - con la quale il gruppo SPREAD concorda - è più prossima all'approccio olandese e svedese, e prevede per la prevenzione secondaria a lungo termine l'impiego di 100 mg/die.

12.2.3 Clopidogrel

Clopidogrel è una tienopiridina, strutturalmente simile alla ticlopidina, della quale condivide - oltre al nucleo tienopiridinico - il meccanismo d'azione di inibitore del recettore piastrinico dell'ADP,e il graduale inizio dell'effetto antipiastrinico, mentre ha un profilo di tossicità più favorevole. Lo studio CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events),[33] è uno studio randomizzato in cui è stata confrontata l'efficacia del clopidogrel (75 mg/die) con quella dell'ASA (325 mg/die) nel ridurre l'incidenza dell'endpoint composito ictus ischemico, infarto del miocardio e morte per cause vascolari in 9·185 pazienti seguiti per un massimo di 3 anni dopo recente evento vascolare costituito in 1/3 da pregresso minor stroke, in 1/3 da pregresso infarto del miocardio e in 1/3 da segni o sintomi di arteriopatia periferica. L'incidenza dell'endpoint primario composito (ictus ischemico fatale e non fatale, infarto miocardico fatale e non fatale, o morte per altra causa vascolare) nel gruppo trattato con clopidogrel è stata del 5,32% per anno, rispetto al 5,83% per anno nel gruppo trattato con ASA, con riduzione assoluta dello 0,51% per anno (P=0,043). Il clopidogrel è risultato pertanto in grado di ridurre gli eventi studiati di un ulteriore 8,7% (relativo) rispetto all'ASA. Tuttavia, dall'analisi condotta separatamente nei tre sottogruppi è emersa la maggiore efficacia del clopidogrel, rispetto all'ASA, nel prevenire eventi ischemici maggiori nei pazienti con arteriopatia periferica (3,71% eventi l'anno nel gruppo clopidogrel vs 4,86% nel gruppo ASA, pari a una riduzione del rischio relativo del 23,8%; P=0,0028), senza differenze statisticamente significative nei sottogruppi con pregresso ictus o con pregresso infarto del miocardio. Nello studio non è stata registrata alcuna differenza significativa nell'incidenza di neutropenia tra i due gruppi di trattamento. Rash cutanei e diarrea grave erano più frequenti nel gruppo trattato con clopidogrel pur con un'incidenza inferiore rispetto a quella nota per con la ticlopidina, mentre il gruppo trattato con ASA è stato gravato da una maggiore incidenza di disturbi gastrointestinali, emorragie gastrointestinali e intracraniche.

Ulteriori sottoanalisi dello studio CAPRIE hanno focalizzato l'interesse su specifiche categorie di pazienti inclusi nello studio come i diabetici [34] o quelli con precedenti eventi ischemici nell'anamnesi.[35] CAPRIE come studio di confronto in pazienti con preesistente aterosclerosi sintomatica in tre diversi distretti (cuore, cervello, arti inferiori) ha indicato che l'impiego del clopidogrel comportava un guadagno rispetto ad ASA. Infatti valutando l'endpoint composito rappresentato da infarto miocardio, ictus ischemico e morte cerebrale, la riduzione del rischio assoluto è risultata pari al 3,4% (con IC₉₅ da –0,2 a 7,0) e, aggiungendo ai precedenti endpoint anche il ricovero per ischemie la riduzione del rischio è risultata del 3,9% (con IC₉₅ da –0,4 a 8,1); lo studio ha inoltre dimostrato che i soggetti con storia di pregresso infarto miocardico avevano un rischio di successivi eventi significativamente aumentato del 38% rispetto a quanti non presentavano tale storia. Nei soggetti con storia di ictus ischemico lo stesso rischio aumentava significativamente del 48%. Nei soggetti con precedenti eventi ischemici maggiori (ictus ischemico o infarto miocardico), complessivamente 4·496 sul totale dei 19·185 pazienti inclusi nello studio CAPRIE, la riduzione relativa del rischio osservata nei pazienti trattati con clopidogrel appariva più ampia di quella osservata nella popolazione generale (14,9% vs 8,7%). Come di recente rilevato tuttavia,[36] non è possibile sostenere sulla base dei dati esistenti che l'effetto della terapia con clopidogrel sia superiore rispetto ad ASA nel sottogruppo dei pazienti con storia di eventi poiché si tratta di popolazioni (quella globale ed il sottogruppo) in cui gli intervalli di confidenza relativi alla dimensione dell'effetto si sovrappongono abbondantemente. Queste considerazioni sono riprese anche nella metanalisi della Cochrane collaboration, che riconferma come, nei pazienti ad alto rischio vascolare, la riduzione degli eventi cumulativi (ictus, infarto miocardico, morte vascolare) del 9% data dalle tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel cumulati) in confronto all'ASA sia di entità reale tuttora da definire, per i limiti di confidenza molto ampi (da 2% a 16%) e perché la riduzione assoluta del rischio a due anni è dell'1%.[37]

12.2.4 Ticlopidina

In due studi clinici randomizzati la ticlopidina si è dimostrata più efficace del placebo [38] e dell'ASA [39] nella prevenzione secondaria dell'ictus ischemico. Nel Canadian American Ticlopidine Study (CATS) sono stati arruolati più di 1000 pazienti con pregresso ictus tromboembolico (lacunare e non, con esclusione dei cardioembolici) e randomizzati in due gruppi: uno trattato con ticlopidina 500 mg/die e uno con placebo. Nel gruppo ticlopidina vi è stata una riduzione del 30% del rischio relativo degli eventi combinati ictus, infarto del miocardio e morte da causa vascolare.[38] Una caratteristica di questo studio è quella di essere stato il primo a includere solo pazienti con ictus grave. Nel Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) l'efficacia della ticlopidina (500 mg/die) è stata confrontata con quella di 1300 mg/die di ASA. Negli oltre 3000 pazienti arruolati, la riduzione del rischio relativo di ictus non fatale o di morte da ogni causa vascolare era risultata, a tre anni, del 12% - pari a una riduzione del rischio assoluto del 2% in favore della ticlopidina (incidenza del 17% e 19%, rispettivamente, nel gruppo trattato con ticlopidina o ASA) - corrispondente a 20 eventi risparmiati ogni 1000 pazienti trattati con ticlopidina.[39] Tra i pazienti trattati con ticlopidina è stato rilevato un numero maggiore di reazioni avverse, quali mielodepressione e successiva leucopenia, generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento, diarrea, rash cutanei ed emorragie. Purtroppo, non in tutti i casi la depressione midollare è reversibile.[40] Per questo motivo, è necessario un monitoraggio attento dell'emocromo e della formula leucocitaria almeno nei primi tre mesi di trattamento con ticlopidina.

Uno studio su pazienti di razza nera (African American Antiplatelet Stroke Prevention Study, AAASPS) con ictus recente non cardioembolico ha confrontato 500 mg/die di ticlopidina con 650 mg/die di ASA. Alla fine dei due anni di follow-up il rischio combinato di ictus, infarto miocardico e morte vascolare è risultato simile nei due gruppi di trattamento.[41]

I vantaggi della ticlopidina nei confronti dell'ASA continuano a essere controversi. Nella sua analisi, Oster conclude che la ticlopidina ha un rapporto costo-beneficio migliore rispetto a quello dell'ASA.[42] Ciononostante, considerando che l'efficacia della ticlopidina nella prevenzione secondaria dell'ictus sembra essere solo lievemente superiore a quella dell'ASA, ma è gravata da una maggiore incidenza di effetti collaterali, dalla necessità di un controllo ematologico periodico (attualmente si raccomanda due volte al mese nei primi tre mesi),[43] e da un costo più elevato,[44, 45] l'uso della ticlopidina deve essere riservato solo a pazienti con intolleranza all'ASA o inefficacia dell'ASA nel prevenire ulteriori eventi ischemici.

Inoltre non è accertata l'efficacia della ticlopidina nel prevenire l'infarto del miocardio, la principale causa di morte nei pazienti con pregresso TIA; ; infine la ticlopidina non ha dimostrato di ridurre a due anni il rischio combinato di infarto miocardio, ictus e morte vascolare nella razza nera.[41] L'efficacia delle due tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) è quindi simile per quanto riguarda la prevenzione dell'ictus, ma la ticlopidina ha un rischio di neutropenia di circa il 2%, non riscontrato usando il clopidogrel. Sulla base di queste considerazione la tienopiridina da considerare di prima scelta è il clopidogrel, anche se non vi sono motivi per sostituire un trattamento già in atto con ticlopidina e ben tollerato.

12.2.5 Associazioni di antiaggreganti

12.2.5.1 Dipiridamolo e associazione ASA - dipiridamolo

Come già evidenziato dai risultati della metanalisi di Algra e van Gijn,[31] l'efficacia dell'ASA, come quella degli altri antiaggreganti utilizzati da soli, nella prevenzione secondaria dell'ictus ischemico è relativamente limitata. La combinazione di farmaci antiaggreganti a meccanismo d'azione diverso potrebbe potenziarne l'efficacia preventiva.

Lo European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2) è uno studio multicentrico internazionale, controllato e randomizzato, che ha valutato l'efficacia del dipiridamolo (formulazione retard 200 mg x 2/die), dell'ASA a basso dosaggio (25 mg x 2/die) e della loro associazione agli stessi dosaggi, contro placebo. I 6·602 pazienti arruolati sono stati randomizzati ai trattamenti previsti dai quattro bracci dello studio: 1) ASA a basso dosaggio; 2) dipiridamolo; 3) associazione di ASA e dipiridamolo; 4) placebo. L'analisi fattoriale ha dimostrato l'efficacia dell'ASA e del dipiridamolo nel prevenire nuovi episodi di ictus e l'endpoint ictus più morte in pazienti con pregressi TIA o minor stroke. Il dipiridamolo da solo ha mostrato un'efficacia paragonabile a quella dell'ASA: rispettivamente una riduzione del 16,3% del rischio relativo (corrispondente a 26 episodi di ictus evitati per 1·000 pazienti trattati per un periodo di due anni con dipiridamolo) e del 18,1% (corrispondente a 29 episodi di ictus evitati per 1·000 pazienti trattati per un periodo di due anni) con l'ASA. L'associazione dipiridamolo-ASA è risultata più efficace dei due singoli farmaci nel prevenire nuovi episodi ischemici cerebrali (riduzione del rischio relativo di ictus del 37% rispetto al gruppo placebo, pari a 58 episodi di ictus evitati per 1·000 pazienti trattati per un periodo di due anni).[46] La cefalea è stato l'evento avverso più frequente nel gruppo in trattamento con dipiridamolo. L'incidenza di sanguinamenti, in particolare del tratto gastrointestinale, pur essendo relativamente bassa nei due gruppi, è risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con ASA. Una recente metanalisi degli studi randomizzati controllati sull'utilizzo del dipiridamolo con o senza ASA per la prevenzione secondaria di ictus o TIA in 11·459 pazienti ha mostrato una riduzione significativa del 18% (OR 0,82; IC₉₅ 0,68-1,00) di recidiva di ictus con dipiridamolo rispetto a placebo e, se associato ad ASA, del 39% (OR 0,61; IC₉₅ 0,51-0,71) rispetto a placebo; oppure del 22% (OR 0,78; IC₉₅ 0,65-0,93) dell'associazione rispetto ad ASA da solo, e del 26% (OR 0,74; IC₉₅ 0,60-0,90) rispetto a dipiridamolo da solo.[47] Il dipiridamolo in associazione con ASA riduce quindi in modo significativo la recidiva di ictus in pazienti con un precedente evento cerebrovascolare acuto.

Lo studio Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT) è una ricerca di natura accademica, non sponsorizzata dall'industria farmaceutica, che ha posto a confronto la combinazione di ASA e dipiridamolo con il solo ASA in monoterapia.[48] La sperimentazione aveva disegno randomizzato ma in aperto poiché i pazienti venivano assegnati all'uno o all'altro dei due trattamenti in studio mediante la prescrizione dei farmaci a carico dei pazienti stessi. A seguito di tale circostanza, la dose di ASA variava, in base al giudizio dello sperimentatore, tra 30 e 325 mg (la dose mediana risultava di 75 mg/die) così come quella del dipiridamolo, che nell'83% dei casi era rappresentata da 400 mg in forma a rilascio prolungato. Lo studio mirava a valutare l'efficacia e la sicurezza dei trattamenti in una popolazione di soggetti che avessero sofferto di un TIA o di un minor stroke da più di una settimana dall'esordio di tale evento e da non oltre sei mesi. In realtà la popolazione studiata, di età media di 63 anni, si rivelava costituita da pazienti che solo nel 24% dei casi mostravano un grado di disabilità compreso tra 2 e 3 della scala di Rankin. Inoltre, il 67% della casistica entrava nello studio entro un intervallo compreso tra 1 e 6 mesi dall'evento qualificante. Il numero di pazienti inclusi nell'analisi è di 2·739 contro i 4·500 inizialmente arruolati. La valutazione degli esiti era fatta in cieco da tre esperti estranei allo studio. Endpoint primario dello studio era l'insieme di morte vascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale ed emorragie maggiori considerati cumulativamente. Il follow-up medio era di 3,5 anni e si registrava una significativa riduzione del 20% nell'analisi intention-to-treat dell'endpoint primario nei pazienti assegnati alla combinazione ASA e dipiridamolo (N=1·363) rispetto al gruppo trattato con solo ASA (N=1·376; 13% vs 16%; HR 0,80; IC₉₅ 0,66-0.98). La differenza assoluta di rischio era 1,0% per anno (IC₉₅ 0,1-1,8), con NNT di 100 (IC₉₅ 56-1000) Nell'analisi on treatment il beneficio si riduce, perdendo la significatività statistica (HR 0,82; IC₉₅ 0,66-1,02). Le curve di distribuzione degli eventi nel tempo permettono di osservare che il beneficio si evidenzia dopo il secondo anno di terapia. Un aspetto inatteso è il rilievo di un minor numero di complicanze emorragiche maggiori verificatesi nel gruppo ASA+dipiridamolo rispetto al gruppo ASA in monoterapia, differenza che non può essere ascritta a dosi differenti (più elevate) di ASA nel gruppo della monoterapia. La spiegazione addotta dagli autori si rifà al ruolo del caso e tuttavia, analizzando a posteriori l'incidenza cumulata dei soli eventi relativi all'efficacia (morte vascolare, ictus non fatale ed infarto non fatale) si rileva che la differenza tra i due gruppi non emerge più, né considerando l'analisi intention-to-treat né quella on treatment. Va rilevato, infine come 470 pazienti nel gruppo della terapia di combinazione fossero stati costretti a lasciare lo studio rispetto ai 184 nel gruppo ASA in monoterapia: la cefalea era stata la causa più frequente di interruzione del trattamento nel gruppo che riceveva il dipiridamolo. Inoltre la prolungata fase di arruolamento nello studio (8 anni) comporta la critica che i trattamenti impiegati (antipertensivo, antidiabetico, ipolipemizzante) siano così variati nel tempo da inficiare il confronto tra i due tipi di cura. La terapia impiegata può anche spiegare il riscontro di livelli di eventi più basso dell'atteso.

12.2.5.2 Associazione ASA-clopidogrel

Lo studio Management of ATHerothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke (MATCH) [49] ha confrontato l'aggiunta di ASA (75 mg) a clopidogrel (75 mg) rispetto a clopidogrel in monoterapia in una popolazione di 7·599 pazienti con TIA o ictus ischemico esorditi da non più di tre mesi. I pazienti dovevano inoltre presentare almeno una delle seguenti condizioni: precedente ictus ischemico o infarto miocardico nei tre anni precedenti, storia di documentata angina pectoris, arteriopatia periferica sintomatica, diabete mellito. La durata del follow-up era di 18 mesi. I criteri di inclusione hanno portato a selezionare una popolazione di soggetti con TIA (circa il 20% della casistica totale) o con ictus ischemico costituita in larga percentuale da diabetici (68,4%). La classificazione dell'ictus, effettuata sulla base dei criteri TOAST, evidenziava una larga prevalenza di ictus dei piccoli vasi (53%) rispetto alle forme che coinvolgevano le grandi arterie del collo o intracraniche che costituivano il 34% della casistica (gli ictus di natura cardioembolica erano esclusi dallo studio). L'associazione di ASA e clopidogrel non ha ridotto significativamente rispetto a clopidogrel in monoterapia l'endpoint primario composito (morte vascolare, ictus non fatale, infarto miocardio non fatale o riospedalizzazione per causa cardiovascolare) che è stato osservato con nel 15,7% dei pazienti trattati con la doppia terapia antiaggregante e nel 16,7% di quelli trattati con solo clopidogrel (RRR 6,4%; IC₉₅ -4.6 a 16,3; P=0,24). L'analisi per sottogruppi (donne o uomini; età <65 o ≥65 anni, arruolati entro 1 settimana dall'esordio o successivamente) forniva risultati sovrapponibili a quelli dell'intera popolazione. Nel braccio della doppia antiaggregazione si è invece registrato un incremento delle emorragie gravi (2% vs 1%, P<0,001) e di quelle che ponevano a rischio la vita dei pazienti (2,6% vs 1,3%, IC₉₅ 0,64-1,9; P<0,001; NNH=77; IC₉₅ 53-167). Tali emorragie erano pincipalmente gastrointestinali, ma anche le emorragie intracraniche erano significativamente più frequenti nei pazienti trattati con la doppia terapia antiaggregante (0,7% vs 1,1%; P=0,029).

Lo studio CHARISMA è stato realizzato per valutare l'efficacia a lungo termine e la sicurezza dell'associazione fra clopidogrel e ASA rispetto al solo ASA in pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.[50] I 15·603 pazienti, arruolati in 768 centri di 32 nazioni, sono stati randomizzati a clopidogrel (75 mg/die) più ASA a basso dosaggio (75-162 mg/die) o a placebo più ASA (7·802 assegnati al braccio clopidrogel-ASA a basse dosi; 7·801 assegnati al braccio placebo-ASA a basse dosi). I pazienti, tutti di età superiore a 45 anni, avevano molteplici fattori di rischio trombotico o malattia coronarica, cerebrovascolare o arteriopatia periferica sintomatica documentata. I fattori di rischio trombotico comprendevano diabete, indice caviglia-braccio <0,9, stenosi carotidea asintomatica, una o più placche carotidee, pressione sistolica stabilmente superiore a 150 mm Hg (nonostante il trattamento), ipercolesterolemia primitiva, abitudine al fumo (più di 15 sigarette al giorno) e una età superiore a 65 anni per gli uomini e 70 anni per le donne. In entrambi i bracci i pazienti hanno ricevuto, quando necessario, anche una terapia standard (p.e. antiipertensivi, ipocolesterolemizzanti, antidiabetici).

I pazienti sono stati seguiti fino al raggiungimento del numero prestabilito di 1·040 endpoint primari di efficacia o di sicurezza (endpoint composito di primo infarto o ictus o morte per cause cardiovascolari o di sanguinamento grave). Il 20,4% del gruppo trattato con clopidogrel+ASA ha interrotto il trattamento vs il 18,2% del gruppo placebo+ASA.

Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, si sono registrati 1·107 eventi primari, senza differenze significative fra gruppi di trattamento (6,8% nel gruppo clopidogrel+ASA vs 7,3% nel gruppo ASA+placebo; RR 0,93; IC₉₅ 0,83-1,05; P=0,22). L'incidenza del principale endpoint di sicurezza, il sanguinamento grave, è stata analoga nei due gruppi (1,7% nel gruppo trattato con clopidogrel+ASA vs 1,3% nel gruppo placebo+ASA (RR 1,25; IC₉₅ 0,97-1,61; P=0,09); il sanguinamento moderato è stato significativamente più frequente nel gruppo clopidogrel+ASA (2,1% vs 1,3%; RR 1,62; IC₉₅ 1,27-2,10; P<0,001). Il confronto tra i casi con malattia aterosclerotica accertata e quelli con i soli fattori di rischio ha dimostrato che nei primi il trattatamento con due antiaggreganti riduce l'incidenza dell'endpoint primario (6,9% vs 7,9%; IC₉₅ 0,77-0,98; P=0,046). La conclusione è che clopidogrel più ASA non sono più efficaci di ASA da solo nel ridurre l'incidenza di infarto del miocardio, di ictus e di morte cardiovascolare.[50]

Un ulteriore commento ha affermato che il clopidogrel dovrebbe essere associato ad ASA a bassa dose solo in una popolazione con malattia aterotrombotica clinicamente nota.[51]

Un editoriale riassuntivo di tutti gli studi recentemente pubblicati sull'impiego di clopidogrel e di clopidogrel più ASA ha concluso che il clopidogrel è lievemente più efficace di ASA nella prevenzione secondaria degli eventi vascolari, principalmente nella malattia vascolare periferica e nell'angina instabile, ma non vi sono evidenze convincenti che il clopidogrel da solo o in combinazione con ASA sia migliore dell'ASA nei pazienti con ictus e TIA.[52]

In conclusione, la complessità delle numerose analisi statistiche derivate dagli studi recentemente pubblicati sulla doppia via per l'inibizione della aggregazione piastrinica, rilevano come, a fronte delle diverse situazioni cliniche presentate, sempre più la scelta del medico debba essere effettuata in funzione della situazione del paziente, del livello di complessità della malattia e dell'entità del rischio cardio- e cerebro-vascolare globale. Sebbene l'ASA rimanga il farmaco di prima scelta nella prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari, è lecito prendere in considerazione la terapia con clopidogrel in pazienti con intolleranza o documentata resistenza all'ASA. Per potenziare l'effetto antiaggregante dell'ASA è possibile aggiungere il dipiridamolo, dopo aver ottenuto l'assenso del paziente, informato sul marginale guadagno ottenibile (un caso ogni 100 trattati per 1 anno) e sugli effetti indesiderati.[53] Inoltre, nei pazienti con malattia aterotrombotica documentata pluridistrettuale o con eventi vascolari recidivanti, non è possibile escludere né confermare, in base agli studi a disposizione, i possibili benefici derivanti dalla doppia antiaggregazione (ASA + clopidogrel).[54]

12.2.6 Indobufene

L'indobufene è un farmaco in grado di inibire reversibilmente la cicloossigenasi piastrinica determinando conseguentemente una diminuita produzione di trombossano B₂. Inoltre l'indobufene si differenzia dall'ASA anche per la capacità di inibire la COX2 extrapiastrinica, come recentemente dimostrato in uno studio in pazienti con angina instabile.[55] Questo aspetto assume particolare rilevanza in quanto numerose evidenze suggeriscono l'aumento dell'espressione di tale enzima non solo nella malattia coronarica, ma anche in quella ischemica cerebrale. Esistono inoltre dati che indicano che l'indobufene può ridurre il rischio di eventi ischemici, fra cui l'ictus, in pazienti con cardiopatie associate ad un aumento del rischio di embolia.[56] Sulla base di questa evidenza è stato realizzato lo Studio Italiano Fibrillazione Atriale (SIFA), in cui l'indobufene è stato confrontato con warfarin in 916 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e pregresso TIA o ictus, pazienti considerati ad alto rischio di eventi tromboembolici. Le conclusioni indicano un'efficacia dell'indobufene simile a quella dell'anticoagulante orale, in presenza di un minor numero di eventi emorragici.[57] Lo studio SIFA è stato inserito in alcune metanalisi pubblicate successivamente in letteratura riguardanti la profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale non reumatica.[58, 59] Alla luce dei risultati ottenuti è stato recentemente avviato lo studio SIFA II, disegnato per valutare l'efficacia e la tollerabilità di indobufene verso ASA in 2·200 pazienti con FANV, secondo lo schema "family of trials". Pertanto verranno arruolati 1·300 pazienti in prevenzione primaria (rischio moderato o moderato-alto) e 900 pazienti in prevenzione secondaria (rischio elevato) nei quali la TAO sia controindicata. Lo studio avrà una durata complessiva di 42 mesi. Lo Steering Committe dello studio ha recentemente confermato che l'arruolamento per la prevenzione primaria è quasi terminato, mentre per la prevenzione secondaria continua solo il follow-up dei primi 180 casi arruolati.

12.2.7 Triflusal

Il triflusal è un antiaggregante di sintesi, nuovo in Italia, che agisce sia direttamente sia attraverso il suo metabolita attivo HTB (acido 2-idrossi-4-trifluorometilbenzoico) inibendo in maniera irreversibile la ciclossigenasi piastrinica senza - a differenza dell'ASA - effetti inibenti di rilievo sull'omonimo enzima endoteliale e quindi sulla sintesi di prostaciclina e di altre prostaglandine vasodilatanti.[60]

Il farmaco è stato sviluppato e studiato prevalentemente in Spagna, dove è disponibile in commercio da anni. Uno studio clinico in doppio cieco verso placebo ha mostrato l'efficacia del triflusal nella prevenzione dell'infarto miocardico non fatale (riduzione del rischio relativo del 65,8%) e della morte cardiaca, nel paziente con angina instabile.[61]

Nello studio Triflusal in acute Myocardial Infarction,[62] randomizzato, in doppio cieco vs ASA, nel quale oltre 2·000 pazienti con infarto miocardico insorto da meno di 24 ore sono stati trattati con triflusal (600 mg) o ASA (300 mg) si è proposto di valutarne l'efficacia nella prevenzione di successivi eventi cardiovascolari (morte, re-infarto, evento cerebrale non fatale). Il triflusal ha mostrato un'efficacia paragonabile a quella dell'ASA nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari (incidenza di eventi rispettivamente del 9,1% e 10,1% nei gruppi rispettivamente trattati con triflusal e ASA; OR 0,882; IC₉₅ 0,63-1,23) e della mortalità (OR 0,816; IC₉₅ 0,56-1,18; P=0,278). Triflusal si è inoltre dimostrato significativamente più efficace nella prevenzione di eventi cerebrovascolari non fatali (OR 0,364; IC₉₅ 0,15-0,91; P=0,030), con una riduzione del rischio di eventi di tipo emorragico.

Lo studio in doppio cieco randomizzato, multicentrico, denominato TACIP (Triflusal, Aspirin, Cerebral Infarction Prevention) ha seguito per 30 mesi 2·113 pazienti, con pregressi ictus o TIA, trattati con ASA 325 mg o triflusal 600 mg. L'incidenza dell'endpoint combinato (morte vascolare, infarto miocardico o ictus non fatale) non è apparsa diversa essendo risultata del 13,1% per triflusal e il 12,4% per ASA (hazard ratio [HR] di triflusal vs ASA: 1,09; IC₉₅ 0,75-1,96). L'analisi degli endpoint secondari ha dato HR 1,09; IC₉₅ 0,82-1,44 per l'ictus non fatale; HR 0,95; IC₉₅ 0,46-1,98 per l'infarto miocardico non fatale; HR 1,22; IC₉₅ 0,75-1,96 per la morte vascolare. Le complicanze emorragiche sono state del 16,7% per il triflusal e il 25,2% per ASA (HR 0,76; IC₉₅ 0,67-0,86; P<0,001). Globalmente il triflusal non ha mostrato un'efficacia superiore all'ASA nella prevenzione a lungo termine delle recidive di TIA e ictus.[63] Analoghe conclusioni sono state riportate dallo studio TAPIRISS (Triflusal versus Aspirin for Prevention of Infarction: a Randomized Stroke Study).[64]

12.2.8 Il problema della resistenza agli antiaggreganti piastrinici

L'ASA e le tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) sono i farmaci maggiormente utilizzati per la prevenzione secondaria dell'ictus ischemico.

L'ASA, attraverso l'inibizione della cicloossigenasi-1 (COX-1), riduce la probabilità di nuovi eventi cerebro-cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio,[22] è utilizzata nei pazienti a basso rischio con fibrillazione atriale non valvolare [65] e taluni studi [66, 67] suggeriscono che in pazienti ad alto rischio come diabetici, o affetti da arteriopatie periferiche, stenosi carotidee e policitemia vera, possa anche essere usata in prevenzione primaria.

Sin dal 1991 in vari studi si è evidenziato il cosiddetto "problema della resistenza all'ASA"[68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78] in quanto, attraverso metodiche di laboratorio, alcuni pazienti nonostante la terapia mostrano una inadeguata inibizione della funzione piastrinica.

La resistenza all'ASA non ha sinora trovato una definizione univoca ed universalmente accettata dai vari autori ed in letteratura per spiegare il fenomeno sono stati invocati diversi possibili meccanismi:

1. vie alternative di attivazione piastrinica come ad esempio un aumento della risposta al collagene,[79] mancata inibizione dell'aggregazione piastrinica catecolamino-mediata (stress psico-fisico)[80] o iperlipidemia;[81]
2. biosintesi di trombossano attraverso la via biochimica della cicloossigenasi tipo due non bloccata dall'ASA;[82, 83]
3. competizione con altri farmaci antinfiammatori non steroidei per l'acetilazione della serina in posizione 530 della COX-1;[84, 85]
4. variabili genetiche come mutazioni e/o polimorfismi della COX-1 o del complesso recettoriale glicoproteico IIb/IIIa;[86, 87]
5. scarsa compliance.[88]

Recentemente è emersa una variabilità individuale di risposta ed una possibile resistenza alla terapia con tienopiridine in cui il problema di fondo pare essere una resistenza geneticamente determinata, in relazione al ruolo del P₄₅₀. Infatti vari studi - prevalentemente in campo cardiovascolare - con clopidogrel, che inibisce il recettore piastrinico dell'adenosina difosfato (ADP) P2Y12, hanno dimostrato una variabilità tempo- e dose-dipendente misurata con metodiche di aggregabilità piastrinica in risposta all'ADP.[89, 90, 91, 92]

Anche per il clopidogrel sono possibili vari meccanismi alla base della resistenza:

1. dosaggio inadeguato o interazioni con altri farmaci;[93, 94]
2. stretta relazione con l'attività del citocromo epatico P450 3A4 che trasforma il clopidogrel nel metabolita attivo;[95]
3. polimorfismo del recettore P2Y12 degli individui.[96]

Nonostante alcuni studi su un numero limitato di pazienti abbiano dimostrato che la resistenza all'ASA ed al clopidogrel si associano, rispettivamente, con un aumento del rischio di recidive di eventi cerebro- [72] e cardiovascolari,[97] ad oggi non disponiamo di validi e sicuri metodi di laboratorio che permettano di identificare i casi che possano rientrare in tale evenienza.[98, 99]

12.2.9 Ictus in corso di trattamento antiaggregante piastrinico

La recidiva di ictus in corso di trattamento antiaggregante rende indispensabile una serie di considerazioni che derivano dai vari fattori responsabili di un fallimento della cura, quali:

Prima di concludere per una resistenza al farmaco è necessario riconsiderare la patogenesi dell'ictus con particolare riferimento alla ricerca di cause cardioemboliche, che consiglierebbero il passaggio agli anticoagulanti orali, o alla patologia delle piccole arterie, in cui l'effetto del farmaco antiaggregante è meno dimostrato. Inoltre deve essere indagata l'assunzione regolare e continuativa del farmaco, a causa dell'insufficiente adesione al trattamento o delle sospensioni volontarie per ragioni varie. Anche l'associazione fortuita con altre sostanze, sul tipo dell'indobufene per l'ASA o delle statine per il clopidogrel possono giustificare la perdita di efficacia dell'antiaggregante. Al momento non sono disponibili dati per sostenere l'insufficienza delle dosi impiegate, intendendo i 75 mg/die per il clopidogrel e la dose tra 75 e 325 mg/die per l'ASA. Un altro dato da ricercare con impegno è la possibilità di aggiungere o intensificare altre misure di prevenzione secondaria. Solo dopo avere risposto a tutti questi quesiti per alcuni autori divengono utili: aumenti della dose di ASA, tentativo con anticoagulanti orali oppure la chirurgia della carotide, anche in assenza delle condizioni riconosciute come raccomandabili. Una revisione Cohrane del 2006 ha preso in considerazione 5 studi, comprendenti 4·076 pazienti di ischemie o TIA di origine arteriosa, confrontando il trattamento anticoagulante (a bassa, media, alta intensità) con la terapia antiaggregante. La conclusione è che mancano dati robusti a favore del trattamento anticoagulante che peraltro non aumenta il rischio di sanguinamenti.[100]

12.3 Anticoagulanti orali

L'interesse per questi farmaci riguarda soprattutto il loro uso in presenza di fibrillazione atriale ma essi sono usati in numerose condizioni cardiologiche ad elevato rischio cardioembolico (si veda in merito quanto già esposto nei capitoli precedenti).

12.3.1 Gestione della terapia anticoagulante orale

L'efficacia degli anticoagulanti orali nella prevenzione del cardioembolismo è stata dimostrata da numerosi studi clinici controllati. Alcuni studi clinici hanno mostrato come, nella maggior parte delle indicazioni, range terapeutici pari a INR 2-3 siano altrettanto efficaci di range più elevati (INR 3-4,5) ma associati con minor rischio di sanguinamento.

La TAO può essere iniziata con una moderata dose di induzione (5-10 mg di warfarin o 4-8 mg di acecumarolo).[101, 102] L'uso di elevate dosi di carico (20-40 mg di warfarin) non presenta vantaggi rispetto alle dosi più ridotte, anzi rende più difficile la stabilizzazione del dosaggio ed è potenzialmente pericolosa. Infatti, la rapida diminuzione della proteina C (anticoagulante fisiologico, vitamina K-dipendente, a corta emivita) non compensata dalla concomitante riduzione dei fattori vitamina K-dipendenti ad emivita più lunga (fattori II, IX e X) può indurre la comparsa di necrosi cutanea, particolarmente nei pazienti con deficit congenito di proteina C ed S.[103]

Se non è necessario iniziare la TAO in maniera urgente (come avviene nella fibrillazione atriale cronica), il trattamento può essere iniziato con una dose di 5 mg al giorno di warfarin e questa dose consente il raggiungimento di una anticoagulazione stabile in 5-7 giorni. Se l'effetto antitrombotico è urgente (p.e. cardiopatie ad alto rischio di embolizzazione), il warfarin può essere iniziato alla dose di 10 mg al giorno per i primi due giorni e di 5 mg nei due giorni successivi, con controllo del PT dopo 4 giorni e poi ogni 4-7 giorni fino a raggiungere e mantenere un valore nel range terapeutico. Per una anticoagulazione immediata (ad es. trombosi in atto), è necessario iniziare con l'eparina e introdurre precocemente il warfarin.[31] È raccomandato di iniziare precocemente il warfarin (5-10 mg/die) sin dal 2°-3° giorno di terapia eparinica, sospendendo l'eparina quando l'INR raggiunge valori >2 e rimane a tale livello per almeno due giorni consecutivi.[102] In questo modo si riduce il periodo di trattamento con eparina con il vantaggio di abbreviare l'ospedalizzazione del paziente e ridurre il rischio di piastrinopenia da eparina.[31]

Il controllo di aPTT e PT deve essere eseguito tutti i giorni fino alla sospensione dell'eparina. Per eseguire il PT è preferibile utilizzare metodi poco sensibili alla presenza di eparina, come quelli basati sulla prediluizione del campione o contenenti polibrene.

L'assunzione della TAO va effettuata in unica somministrazione, sempre alla stessa ora del giorno e comunque dopo il risultato del controllo.

Per una ottimale sicurezza ed efficacia della TAO occorre che i pazienti siano periodicamente controllati, sia dal punto di vista clinico che laboratoristico. Pertanto la sorveglianza dei pazienti in terapia anticoagulante presuppone il convergere di svariate attività e competenze, ed implica operazioni di guida e di controllo, i cui risultati migliorano con la specializzazione e l'esperienza del personale medico e paramedico. Tale integrazione è ottenuta in modo ottimale in Centri Specializzati (Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulati) che si occupano del trattamento delle condizioni tromboemboliche, una realtà che comincia ad affermarsi anche in Italia, al pari di altri paesi europei (p.e. Olanda).

La Federazione dei Centri per la Sorveglianza dei pazienti Anticoagulati (FCSA) ha recentemente condotto uno studio prospettico, multicentrico sulle complicanze emorragiche della TAO, che ha coinvolto 34 centri distribuiti in tutto il territorio nazionale. In tale studio 2·700 pazienti, non selezionati, sono stati seguiti sin dall'inizio del loro trattamento anticoagulante per un follow-up totale di 2·000 anni/paziente.[104] In questo studio l'incidenza di complicanze emorragiche è risultata pari a 7,5% anni/paziente. Di queste, 0,25% anni/paziente sono risultate fatali (emorragie cerebrali); 1,09% anni/paziente maggiori (6 digestive, 5 oculari, 4 cerebrali, 3 emartri, 2 emottisi, 1 retroperitoneale, 1 ematuria); e 6,2% anni/paziente minori (ematurie, proctorragie, meno-metrorragie, emorragie digestive, ematomi, ecchimosi, epistassi). L'incidenza di emorragie registrata in questo studio è risultata nettamente inferiore di circa 1/3 rispetto a quella osservata mediamente in altri analoghi studi osservazionali e analoga a quella registrata in studi clinici anche recenti ai quali erano ammessi solo pazienti altamente selezionati e quindi a basso rischio emorragico.[105]

Sebbene il numero di complicanze emorragiche aumenti in misura esponenziale per valori di INR >4,5, emorragie compaiono anche per valori molto bassi di INR. Nello studio ISCOAT si è verificata un'incidenza di emorragie del 7,6% anni/paziente a valori di INR<2.[104] Ciò conferma il fatto che la comparsa di manifestazioni emorragiche è talvolta da mettere in relazione alla presenza di lesioni organiche locali occulte.

12.3.2 Controindicazioni alla TAO e condizioni a rischio di complicanze

Al momento di iniziare la TAO, è opportuno tenere presente il cosiddetto "triangolo della buona condotta terapeutica" costituito da:

1. laboratorio affidabile,
2. medico esperto,
3. paziente collaborante.

Quando uno dei tre lati del triangolo non è corretto, aumentano i rischi della TAO.

Va ricordato che esiste nell'anziano un maggior rischio di emorragie cerebrali per alterazione del metabolismo dei farmaci e probabilmente per alterazioni degenerative dei piccoli vasi. Questo rende necessaria un'attenta sorveglianza clinica, ma non costituisce di per sé una controindicazione.

Occorre valutare il grado di cooperazione del paziente e la possibile presenza di condizioni che ne riducano o escludano l'affidabilità (deficit mentali, gravi psicosi, alcolismo, tossicodipendenza). Bisogna infatti considerare che per un adeguato trattamento occorre una completa e consapevole collaborazione da parte del paziente oppure la collaborazione da parte di familiari/conoscenti disponibili ad accudire il paziente stesso. La mancanza di entrambe queste condizioni è da considerare come una controindicazione assoluta al trattamento. La visita e la raccolta anamnestica escluderà la presenza di controindicazioni assolute e valuterà l'entità della controindicazioni relative.

12.3.3 Problemi legati alla terapia anticoagulante

Non è raro trovarsi di fronte a valori eccessivamente bassi o alti di INR. Nel primo caso la risposta è agevole, nel secondo ci si può trovare in difficoltà. In caso di sovradosaggio ci si può riferire allo schema di Tabella 12:II.

Può essere utile ricordare che gli effetti della somministrazione di vitamina K si protraggono per alcuni giorni, soprattutto per dosi relativamente elevate.

In caso di emorragia "maggiore" in presenza di INR ≤3 il paziente è ad alto rischio di successivi episodi emorragici. Deve quindi essere seguito da un centro specialistico dopo attenta valutazione della reale necessità di proseguire la terapia anticoagulante.

In caso di importante emorragia gastroenterica o renale in presenza di INR ≤3 si deve sospettare e ricercare una concomitante patologia neoplastica.

In caso di interventi odontoiatrici che non comportino rischi di significative emorragie (otturazione, ablazione tartaro, estrazioni semplici, etc.) non è necessario sospendere la terapia anticoagulante.

In caso di interventi chirurgici programmati o di cure odontoiatriche che possano comportare emorragie è sufficiente interrompere la terapia per 24 o 48 ore (a seconda dei risultati dell'ultimo prelievo) per ottenere valori di INR <2.

12.3.4 Istruzioni per il paziente in terapia con anticoagulanti orali

Ancor più che per ogni altra terapia il paziente deve comprendere vantaggi e svantaggi degli anticoagulanti orali, le modalità d'uso e di monitoraggio. La certezza della compliance è indispensabile. È opportuno che la famiglia venga coinvolta ogni volta questo sia possibile.

Il paziente deve portare sempre con sé un cartellino che lo faccia identificare come soggetto in terapia anticoagulante.

Deve essere concordato e verificato un metodo che consenta la corretta assunzione del farmaco evitando dimenticanze o confusioni (p.e. segnare il dosaggio giorno per giorno sul calendario e spuntarlo al momento dell'assunzione; utilizzare i contenitori preparati con la dose giorno per giorno, etc.).

Il paziente deve sapere come comportarsi in caso di emorragia minore o maggiore e cosa fare in caso di intervento odontoiatrico.

Si deve comunicare quali farmaci di uso comune può assumere autonomamente e quali deve sempre evitare e come comportarsi nei casi dubbi (telefonare sempre prima al medico, mostrare il cartellino di cui sopra in farmacia prima di ogni acquisto, etc.).

La dieta deve avere una composizione piuttosto stabile ed uniforme.

12.3.5 Automonitoraggio nella terapia anticoagulante orale

La disponibilità di apparecchiature portatili, affidabili e di semplice uso, in grado di determinare l'INR su sangue capillare, ha reso possibile il controllo domiciliare della terapia anticoagulante da parte del paziente. Studi recenti eseguiti per lo più nel Nord-Europa hanno dimostrato che l'automonitoraggio è efficace e sicuro almeno quanto l'utilizzo di centri ospedalieri per la sorveglianza della terapia anticoagulante e che il gradimento del paziente è sicuramente a favore dell'autocontrollo.[106, 107, 108, 109, 110] La valutazione economica, effettuata in riferimento a realtà diverse da quella italiana (USA e Germania),[111, 112] ha evidenziato costi minori per l'autocontrollo rispetto alle forme usuali di monitoraggio. È bene precisare che i pazienti arruolati negli studi non rappresentano la globalità dei soggetti in trattamento anticoagulante orale, essendo presenti bias di selezione: perfetta autonomia, motivazione, assenza di deficit visivi, ecc. Tutti i soggetti avevano inoltre frequentato un apposito corso a piccoli gruppi (durata media di quattro ore) durante il quale erano stati appositamente istruiti alla determinazione dell'INR e a modificare il dosaggio del farmaco in relazione ai valori riscontrati. La frequenza con cui i pazienti valutavano il grado di anticoagulazione era poi, in media, settimanale, superiore quindi a quella usualmente proposta nella normale pratica. A questo proposito, però, lo studio di Cromheecke e coll.[110] ha mostrato comunque un vantaggio dell'automonitoraggio rispetto al controllo specialistico anche a parità di frequenza di controlli. Al momento non vi è dubbio che pazienti addestrati (o i loro familiari) possano procedere all'autodeterminazione dell'INR. La gestione autonoma della terapia invece non può comunque prescindere dalla necessità di una selezione iniziale dei pazienti e di verifiche periodiche della gestione da parte del medico di medicina generale e/o del centro di sorveglianza per la terapia anticoagulante.

12.3.6 Nuovi approcci alla terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale

Nella maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale è stato dimostrato che la terapia anticoagulante orale con antagonisti della vitamina K è in grado di ottenere il miglior effetto protettivo verso l'ictus. Tuttavia, la presenza di controindicazioni, le difficoltà connesse al controllo dei fattori della coagulazione per un periodo di tempo molto prolungato, soprattutto in pazienti anziani e non sempre completamente collaboranti, e i timori spesso non giustificati dei medici che dovrebbero prescrivere una terapia anticoagulante, fanno sì che solo una minoranza di coloro che potrebbero beneficiare di tale terapia sia trattata in modo adeguato. Inoltre, anche quando la terapia anticoagulante orale viene utilizzata, il valore di INR non è mantenuto in modo costante tra 2 e 3, rendendo spesso inefficace il trattamento. È per tali motivi che si stanno cercando nuovi approcci terapeutici più semplici da gestire nella pratica clinica. In questa direzione vanno gli studi in cui si valuta l'efficacia di farmaci che non necessitano di un continuo monitoraggio dei fattori della coagulazione, fra cui gli inibitori diretti della trombina.

Lo studio SPORTIF III (Stroke Prevention with an ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation) [113] ha arruolato 3·407 pazienti con fibrillazione atriale che sono stati randomizzati a ximelagatran o warfarin in aperto con valutazione in cieco ed un follow-up medio di 17,4 mesi. Il 24% dei pazienti aveva già avuto un ictus o un TIA. Non si sono osservate differenze nell'endpoint primario di ictus ed eventi embolici sistemici o nella mortalità totale, mentre l'occorrenza di emorragie maggiori e minori era ridotta nei pazienti trattati con ximelagatran. La percentuale di pazienti con un'aumento di ALT superiore a 3 volte il limite di normalità era significativamente maggiore con ximelagatran (6%) che con warfarin (1%).

Lo studio SPORTIF V,[114] ha randomizzato 3·922 pazienti con fibrillazione atriale e almeno un fattore di rischio a ximelagatran o warfarin ed il follow-up è stato di 20 mesi. Il 18% dei pazienti aveva già avuto un ictus o un TIA. Il disegno dello studio era lo stesso dello SPORTIF III, con la differenza che lo SPORTIF V era in doppio cieco dato che i pazienti trattati con ximelagatran venivano anch'essi sottoposti al controllo dell'INR con risultati generati dal computer. L'INR nei pazienti trattati con warfarin è rimasto all'interno del range terapeutico nel 68% del tempo dello studio. Non si sono osservate differenze fra i due gruppi nell'endpoint primario di ictus ed eventi embolici sistemici, nell'incidenza di emorragia intracranica o emorragia maggiore e nella mortalità totale. L'incidenza combinata di emorragie maggiori e minori era significativamente inferiore nei pazienti trattati con ximelagatran rispetto a quelli trattati con warfarin (37% per anno rispetto a 47% per anno, P<0,0001). Tuttavia, il gruppo trattato con ximelagatran presentava una più elevata percentuale di incremento di ALT 3 volte superiore i limiti di normalità (6% rispetto allo 0,8%, P<0,001).

I risultati di questi due studi sostengono la non inferiorità del trattamento con ximelagatran rispetto a quello con warfarin nella prevenzione dell'ictus e degli eventi embolici sistemici in pazienti con fibrillazione atriale con almeno un fattore di rischio e di cui il 18%-24% aveva già avuto un evento cerebrovascolare acuto. Lo ximelagatran è associato ad un rischio ridotto di emorragie, soprattutto minori, e ad un aumento più frequente delle transaminasi epatiche da 2 a 6 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Tuttavia, allo stato attuale i risultati degli studi condotti, pur avendo dato risultati univoci in termini di endpoint prefissato (non inferiorità rispetto a warfarin), non consentono di raggiungere una conclusione univoca. Infatti, pur accettando che non è possibile ipotizzare a priori una superiore efficacia di ximelagatran rispetto a warfarin - e quindi accettando come ragionevole l'obiettivo prefissato di studi di non-inferiorità - rimane da valutare il significato del risultato puntiforme (incidenza di eventi osservata) nei due studi. Questa discussione è ampiamente affrontata, sotto il profilo teorico-statistico, in un documento EMEA, cui si rimanda.[115]

La soluzione ai dubbi sull'avere o meno dimostrato la non inferiorità del trattamento con ximelagatran in confronto al warfarin diventa pleonastica di fronte alla decisione di non introdurre il farmaco nella pratica clinica. La ragione di questa decisione sta nella sofferenza epatica provocata dal trattamento a lungo termine che rende inaccetabile il rischio.

In questo ambito è da poco iniziato il ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) che si propone di dimostrare che l'efficacia di rivaroxaban (20 mg/die) non è inferiore a quella di dosi adeguate di warfarin (obiettivo INR 2,5) per la prevenzione di eventi tromboembolici in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare con pregresso ictus, TIA, embolia non a carico del sistema nervoso centrale (SNC) o 2 o più tra scompenso cardiaco congestizio e/o frazione di eiezione ≤35%, ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, valutati come combinazione di ictus ed embolie sistemiche al di fuori del SNC. Gli endpoint secondari maggiori comprendono l'insieme di ictus, embolie sistemiche non a carico del SNC e morte vascolare, l'insieme di ictus, embolie sistemiche non a carico del SNC, infarto miocardico e morte vascolare, singoli componenti dell'endpoint composito primario e dei maggiori endpoint secondari, l'ictus invalidante e la mortalità globale.

È stata condotta una sottoanalisi degli studi SPORTIF III e IV nei bracci di confronto tra warfarin (INR 2-3) contro ximelagatran, considerando i sottogruppi non pianificati costituiti dall'aggiunta di ASA (<100 mg/die) a uno dei due farmaci. La combinazione era più frequente nei diabetici, nei coronaropatici, nei pazienti con precedenti ictus e TIA e nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra. Nel sottogruppo ASA più warfarin si osservava una modesta riduzione non significativa del tasso di ictus, embolie sistemiche, infarto miocardico. Si osservava invece un aumento significativo (P<0,01) di emorragie maggiori (3,9% per anno, rispetto a 2,3% con warfarin da sola, 2,0% con ASA+ximelagatran, 1,9% con ximelagatran da solo).[116] L'associazione di ASA e anticoagulanti sembrerebbe quindi aumentare i rischi senza aumento analogo dei benefici, tuttavia la differenza descritta, per fonte dei dati (sottogruppi non pianificati), assenza di una valutazione dell'effetto di interazione e modesta entità, potrebbe essere conseguenza del caso, anche se coerente con i meccanismi dei farmaci coinvolti.

Uno studio che tentava di dimostrare la non inferiorità del trattamento associato di clopidogrel 75 m g/die ed ASA 75-100 mg/die in confronto all'anticoagulante orale warfarin con INR tra 2 e 3 in casi di fibrillazione atriale associata ad uno o più fattori di rischio per ictus è stato sospeso precocemente per la chiara superiorità del trattamento anticoagulante (rischio annuale di 5,60% contro 3,93%; RR 1,44; IC₉₅ 1,18-1,76; P=0,0003).[117]

12.4 Terapia antipertensiva

Fra il 1970 e il 1995, 4 studi hanno valutato gli effetti della terapia antipertensiva nella prevenzione secondaria delle recidive di ictus. Due erano stati condotti su pazienti ipertesi,[118, 119] e gli altri due su pazienti senza ipertensione,[120, 121] ma tutti con storia di ictus (3/4) o di TIA (1/4); la pressione arteriosa complessiva dei 2·742 pazienti all'inizio dello studio era 160/92 mm Hg e l'età media 66 anni; durante il follow-up di 2,6 anni la pressione arteriosa era mediamente più bassa di 9/4 mm Hg nei pazienti trattati rispetto al gruppo controllo.

Nel complesso dei 4 studi,[122] il rischio di ictus è risultato non significativamente ridotto del 19% nei pazienti trattati rispetto ai controlli, anche se gli effetti erano non significativamente maggiori nei due studi comprendenti solo pazienti ipertesi rispetto agli altri due che comprendevano soggetti prevalentemente normotesi. Tuttavia dagli studi epidemiologici osservazionali sull'associazione tra livelli pressori e recidiva di ictus, risulta che l'incidenza di ictus per una differenza nei valori pressori come quella osservata mediamente nei 4 studi dovrebbe essere intorno al 20%-25% e quindi non molto diversa dal 19% riscontrato in questi studi. Pur considerando questi risultati solo promettenti, c'è un forte consenso tra gli esperti del gruppo SPREAD per il miglior controllo possibile dell'ipertensione arteriosa anche in prevenzione secondaria.

La comparsa in letteratura di revisioni e metanalisi sul tema della scelta del farmaco ideale per il controllo della pressione arteriosa, in gruppi di pazienti che non avevano ancora presentato turbe del circolo cerebrale, ha dimostrato che il beta-bloccante atenololo è meno efficace di altri farmaci nel ridurre la frequenza di ictus.[123] Inoltre sulla base di numerosi studi la stessa società internazionale dell'ipertensione arteriosa ha modificato le raccomandazioni sulla scelta dei farmaci antipertensivi nell'anziano. In questi pazienti si è dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa, anche in ultraottantenni, riduce in modo significativo la complicanza circolatoria cerebrale, senza influire sulla mortalità. La successione proposta è la seguente: prima scelta: calcio antagonista o diuretico tiazidico; seconda scelta: diuretico tiazidico più ACE-inibitore o sartanico; terza scelta: l'associazione delle tre categorie di farmaci.[124]

Nella scelta dei farmaci antipertensivi giocano un ruolo importante l'associazione di patologia, in particolare il diabete, e la presenza di proteinuria, segno di iniziale danno renale. In questi casi la scelta di ACE-inibitori o di bloccanti il sistema angiotensina-renina diventa prioritaria. L'aggiunta di diuretici d'ansa è spesso necessaria. In modo simile il ricorso ai beta-bloccanti può essere reso necessario per la compresenza di coronaropatia. Tuttavia non bisogna dimenticare che l'effetto protettivo sulle manifestazioni cerebrovascolari è nettamente dipendente dal calo dei valori pressori.[125]

Studio PROGRESS

L'utilizzo del diuretico indapamide (2,5 mg/die) verso placebo ha dimostrato nello studio randomizzato controllato PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) la riduzione di ictus fatale e non in pazienti ipertesi con precedente TIA o ictus ischemico (71%) o emorragico. I 5·665 pazienti di età media 60 anni seguiti per circa due anni hanno mostrato una riduzione relativa di rischio di ictus del 29% (9,4% in 3 anni vs 12,3%; P=0,0009) con riduzione di pressione pari a 5/2 mm Hg. Il beneficio assoluto consiste nella riduzione di 29 eventi su 1·000 pazienti trattati per tre anni.[126]

Lo studio PROGRESS [127] è stato condotto su 6·105 pazienti con pregressa patologia cerebrovascolare, ma non necessariamente ipertesi, seguiti per un periodo medio di 4,2 anni. In questo studio l'impiego dell'ACE-inibitore perindopril - associato o meno, a giudizio del medico, a indapamide - comporta una riduzione relativa del rischio di recidiva di ictus, rispetto al placebo, pari al 28% (IC₉₅ 17%-38%; P<0,0001) nel totale dei pazienti, costituita da una riduzione del 32% nei pazienti ipertesi e del 27% nei pazienti normotesi; in particolare l'incidenza di ictus emorragico si è ridotta del 50% (P<0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint combinato ictus, infarto miocardico e morte vascolare, la riduzione relativa del rischio è stata del 26% con IC₉₅ dal 16% al 33% (P<0,0001). In questo studio per la prima volta in prevenzione secondaria, è stato dimostrato il beneficio dell'ACE-inibitore perindopril nella prevenzione della recidiva di ictus e TIA sia nei pazienti ipertesi che normotesi. Il Ministero della Salute ha autorizzato l'indicazione terapeutica "prevenzione delle ricorrenze di eventi cerebrovascolari" nella scheda tecnica del perindopril.

Nel gennaio 2004 alcuni membri del gruppo collaborativo dello studio PROGRESS hanno pubblicato un articolo [128] che, pur usando nel titolo la criticata dizione di "terapia basata sul perindopril", sostengono che il calo della pressione arteriosa, comunque ottenuto, è il solo motivo dell'efficacia. Il testo conferma che il perindopril da solo ha determinato un calo di 5/3 mm Hg, rispettivamente, della pressione sistolica e diastolica, e solo del 5% delle recidive, in confronto al calo di 12/5 mm Hg dell'associazione di perindopril con il diuretico indapamide. Infatti i dati cumulativi dello studio, cioè il calo del 26% degli ictus ischemici e del 49% di quelli emorragici, dipende in modo significativo dall'efficacia della terapia associata e correlano con l'intensità del calo pressorio. L'effetto protettivo sulle recidive non raggiunge la significatività statistica per gli ictus lacunari e quelli cardioembolici. Sulla base dei risultati di questo studio e di altri che hanno dimostrato la superiorità dei diuretici, dei calcio antagonisti e dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II si ipotizza un'azione cerebroprotettiva di queste molecole. Questo assunto si basa su studi sperimentali e sui risultati di alcuni studi clinici di superiorità in confronto ai beta-bloccanti e agli ACE inibitori. Il meccanismo invocato è quello che gli AT2 recettori presenti nelle piccole arterie cerebrali, sotto lo stimolo dell'angiotensina II favoriscano il circolo collaterale e la resistenza neuronale all'anossia.[129]

Studio HOPE, segmento di prevenzione secondaria

Lo studio HOPE ha seguito per 5 anni 9·297 pazienti ad alto rischio di eventi vascolari, con una media di pressione arteriosa uguale a 139/79, e trattati con un ACE-inibitore (ramipril) vs placebo. Sull'endpoint combinato (morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico) si riscontra un guadagno dell'ACE-inbitore statisticamente significativo dal secondo anno e che raggiunge un RR di 0,78 (IC₉₅: 0,70-0,86) al quinto anno. Nel sottogruppo di 1·013 pazienti con precedenti di TIA e ictus, che quindi qualificano i risultati come di effettiva prevenzione secondaria, il RR per l'endpoint primario composito è 0,75 (IC₉₅: 0,57-0,97);[130] tuttavia, in una analisi per sottogruppi la riduzione di rischio di ictus in prevenzione secondaria non risulta statisticamente significativa.[131]

Studio LIFE, segmento di prevenzione secondaria

Anche nello studio LIFE, di confronto tra un'antagonista dell'angiotensina 1 e un beta-bloccante, i 9·193 pazienti ipertesi essenziali con ipertrofia ventricolare sinistra, ugualmente normalizzati nei valori pressori, a distanza di 4 anni, hanno un RR di 0,87 (IC₉₅: 0,77-0,98) a favore dell'AT1 per l'endpoint cumulativo di decesso, infarto miocardico e ictus. Rientrano in questa misura di beneficio anche 728 pazienti che avevano sofferto in precedenza di malattia cerebrovascolare, sottogruppo per il quale, tuttavia, non è disponibile l'analisi avulsa.[132]

Studio MOSES

Lo studio MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention) [133] ha confrontato in 1·405 soggetti ipertesi con pregresso evento cerebrovascolare (confermato da TC o RM) nei precedenti 24 mesi, il trattamento con eprosartan (antagonista dell'angiotensina II) con il calcio-antagonista nitrendipina, durante un follow-up medio di 2,5 anni. A parità di effetto antipertensivo (76% vs 78% soggetti riportati <140/90 mm Hg), l'incidenza dell'endpoint primario combinato (mortalità totale e tutti gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse le recidive) è stata significativamente inferiore con eprosartan (IDR [incidence density ratio]: 0,79; IC₉₅ 0,66-0,96; P=0,014), con riduzione simile di eventi cardiovascolari (IDR=0,75; IC₉₅ 0,55-1,02; P=0,06)e di eventi cerebrovascolari (IDR 0,75; IC₉₅ 0,58-0,97; P=0,03). Lo studio è interessante soprattutto perché è il primo caso di studio di prevenzione condotto con un bloccante dell'angiotensina II, confrontato con il calcio antagonista nitrendipina.

12.5 Utilizzo delle statine

Le metanalisi pubblicate sull'utilizzo di statine in coronaropatici hanno dimostrato che con tale trattamento la frequenza dell'ictus ischemico diminuisce del 29%.[134, 135, 136] L'azione delle statine sui processi infiammatori, proliferativi e trombogenici, nella placca aterosclerotica, e di miglioramento della funzione endoteliale, suggeriscono che l'effetto ipocolesterolemizzante non sia l'elemento fondamentale del successo.[137]

Ulteriori contributi che derivano dai casi inclusi negli studi con pravastatina 40 mg/die hanno confermato la riduzione di circa il 30% degli ictus in pazienti con colesterolo totale elevato e precedenti di infarto miocardico (studio CARE) e in casi di angina instabile anche con livelli di colesterolo totale normali (studio LIPID).

Tuttavia, la revisione Cochrane del marzo 2002 su cinque lavori, di cui due soli usavano pravastatina, conclude per la mancanza di efficacia degli interventi sui lipidi per ridurre le recidive di ictus.[138] Nel novembre 2002 sono apparsi i risultati dello studio PROSPER che ha utilizzato pravastatina 40 mg in 5·804 anziani (70-82 anni) con storia o fattori di rischio di malattia vascolare, seguiti per circa tre anni. A fronte della riduzione del 34% del colesterolo LDL è stata rilevata la riduzione delle manifestazioni da malattia coronarica con RR 0,81 (IC₉₅: 0,69-0,94) ma nessun effetto sull'ictus.[139]

Questi dati sono coerenti con la mancanza di significatività statistica per l'impiego delle statine nella prevenzione primaria dell'ictus,[140] anche se nello studio ASCOT - a differenza degli studi WOSCOPS [141] e ALLHAT [142], che non hanno osservato riduzioni significative del rischio - si è osservata una diminuzione statisticamente significativa del rischio di ictus con atorvastatina rispetto a placebo (hazard ratio 0,73; IC₉₅ 0,56-0,96; P=0,024).[143] Tali benefici sono stati osservati anche in soggetti diabetici senza storia di coronaropatia pregressa ma con retinopatia o albuminuria o ipertensione o fumo attuale, nonché LDL ≤160 mg/dL e trigliceridi ≤600 mg/dL; nei quali il trattamento con atorvastatina (studio CARDS) ha determinato una riduzione dell'endpoint secondario "incidenza di ictus" rispetto al placebo (HR 0,52; IC₉₅ 0,31-0,89).[144]

Le statine sono state ad oggi studiate in 7 differenti categorie di pazienti: coronaropatici, con ipercolesterolemia, con valori normali di colesterolo, negli anziani, negli ipertesi, nei diabetici e nei pazienti con pregresso ictus. L'incidenza di ictus è risultata ridotta in tutte le categorie eccetto quella dei pazienti con pregresso ictus, per i quali sono disponibili solo dati provenienti dallo studio HPS.[145] Questo studio, condotto per 5 anni su 20·536 pazienti, tra 40 e 80 anni, con precedenti di coronaropatia, o ipertensione trattata, o arteriopatia periferica o diabete mellito, e valori di colesterolo totale ≥135 mg/dL, trattati con simvastatina 40 mg. Per quanto riguarda l'ictus il trattamento è risultato molto efficace con una riduzione del 25% di primo ictus per un RR 0,75 (IC₉₅ 0,66-0,85). La riduzione del tasso di eventi è risultato simile in ognuna delle sottocategorie partecipanti allo studio, compresi i soggetti con precedenti di malattia cerebrovascolare (3·280) di cui 1·822 erano senza diagnosi di coronaropatia. L'analisi di questo sottogruppo dimostra l'efficacia della simvastatina nella prevenzione secondaria in pazienti a rischio di vasculopatia, anche se non coronaropatici.

La superiorità delle statine in confronto ad altri ipolipemizzanti è confermata anche dalla revisione di Di Mascio che riguarda la metanalisi di 41 studi su 80·000 soggetti.[146]

Dall'analisi di recenti contributi comparsi in letteratura sull'utilità di usare le statine per ridurre il rischio di recidiva di ictus in varie categorie di pazienti, infatti gli studi includono pazienti affetti da diabete,[147] sofferenti o no di ischemia coronarica e cerebrale [148] o di alterazioni dell'assetto lipidico, si può accordarsi sulla seguente conclusione. Pur non essendovi una documentata dimostrazione dell'utilità di utilizzare le statine nella prevenzione secondaria dell'ictus, è comunque opportuno introdurle in soggetti ad alto rischio di malattia aterotrombotica, in particolar modo in pazienti diabetici o con precedenti di coronaropatia o di ictus, anche in presenza di valori di colesterolo nei limiti della norma, considerando la diminuzione del 20% di eventi ischemici diversi dall'ictus.[149] Inoltre la recidiva di ictus in pazienti trattati con statine ha un esito più favorevole rispetto ai non trattati per quanto riguarda la Rankin Scale (80% vs 61%; P=0,059) e il Barthel Index (76,7% vs 51,8%; P=0,015).[150] Questi risultati sembrerebbero sostenere l'ipotesi che le statine associno un effetto antiaterogeno a livello coronarico a quello antinfiammatorio, che comporterebbe la stabilizzazione di placca e migliorerebbe il funzionamento dell'endotelio.

Il TNT (Treating to New Targets) è uno studio in doppio cieco randomizzato che ha verificato se una terapia ipolipemizzante intensiva con atorvastatina 80 mg volta a raggiungere livelli di LDL-C al di sotto di quanto definito in termini di obiettivi terapeutici dalle linee guida internazionali (LDL-C 75 mg/dl) riducesse ulteriormente i rischi di eventi cardiovascolari rispetto a quanto osservato in caso di raggiungimento dell'obiettivo terapeutico di LDL-C=100 mg/dl con atorvastatina 10 mg.

Complessivamente, 10·001 pazienti con coronaropatia clinicamente evidente e colesterolo LDL <130 mg/dL sono stati randomizzati ad atorvastatina 80 mg (N=4·995) o atorvastatina 10 mg (N=5·006) e seguiti per un follow-up mediano di 4,9 anni. Durante il periodo in aperto i livelli di LDL-C si sono ridotti del 35% in tutta la popolazione passando da 152 mg/dL a 98 mg/dL.

Il livello medio di colesterolo LDL era 77 mg/dl durante il trattamento con 80 mg/die contro i 101 mg/dl durante il trattamento con 10 mg/die di atorvastatina. Aumento persistente delle transaminasi era 6 volte più frequente con la dose elevata (1,2%) rispetto alla dose di 10 mg (0,2%).[151]

Alla fine del follow-up si è osservata una riduzione del rischio relativo nell'endpoint primario (eventi cardiovascolari maggiori definiti come morte da coronaropatia, infarto non letale non associato a procedure invasive, rianimazione dopo arresto cardiaco, ictus letale o non letale) pari al 22% (HR 0,78; IC₉₅ 0,69-0,89; P<0,001), con un NNT di 46 (IC₉₅ 30-93).

Nonostante presentino il limite di essere un endpoint secondario si deve segnalare che nel braccio atorvastatina 80 mg c'e stata una riduzione degli eventi cerebrovascolari (HR 0,77; IC₉₅ 0,64-0,93; P=0,007) e dell'ictus (HR 0,75, IC₉₅ 0,59-0,96; P=0,02). Ogni riduzione di 1 mg/dL di colesterolo LDL era associata ad una riduzione del rischio relativo per eventi cerebrovascolari e ictus pari, rispettivamente, a 0,6% (P=0,002) e 0,5% (P=0,041).

Lo SPARCL è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, doppio cieco, controllato vs placebo che ha incluso 4·731 pazienti con precedenti di ictus o TIA nei precedenti 1-6 mesi e colesterolo LDL compreso tra 100 e 190 mg/dL, ad esclusione dei pazienti con sospetta cardioembolia, fibrillazione atriale o con evidenza di coronaropatia. I pazienti sono stati randomizzati ad atorvastatina 80 mg o placebo per una durata mediana di 4,9 anni. I livelli medi di colesterolo erano simili nei due gruppi al basale (132,7 mg vs 133,7 mg).

Durante il corso dello studio i livelli di colesterolo LDL, HDL, totale e di trigliceridi erano: 72,9 mg/dL vs 128,5 mg/dL (P<0,001); 52,1 mg/dL vs 51,0 mg/dL (P=0,006), 147,2 mg/dL vs 208,4 mg/dL (P<0,001) e 111,5 mg/dL vs 145,0 mg/dL (P<0,001), rispettivamente per atorvastatina 80 mg e placebo.

L'endpoint primario (ictus fatale e non fatale) è stato osservato in 265 pazienti nel gruppo atorvastatina 80 mg e in 311 nel gruppo placebo (P=0,05). Dopo aggiustamento prespecificato per i fattori al basale, l'uso di atorvastatina 80 mg per cinque anni era associato ad una riduzione del rischio relativo per ictus fatale e non fatale pari al 16% (HR 0,84; IC₉₅ 0,71-0,99; P=0,03) con un NNT di 52 (IC₉₅ 26-1303). Tale effetto era significativo per l'ictus fatale (HR 0,57; IC₉₅ 0,35-0,95; P=0,03) mentre non era significativo per l'ictus non fatale anche se consistente con l'effetto del trattamento (HR 0,87; IC95 0,73-1,03; P=0,11).

L'incidenza di ictus emorragico in cinque anni era 2,3% (N=55) nel gruppo atorvastatina vs 1,4% (N=33) nel gruppo placebo (P=0,02) mentre l'incidenza di ictus emorragico fatale non differiva in maniera significativa tra i due gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina vs 18 nel gruppo placebo).

Tra i sette endpoint secondari prespecificati, è riportata una riduzione relativa del rischio di eventi coronarici maggiori del 35% (P=0,003), di infarto miocardico non fatale del 49% (P<0,001), di eventi cardiovascolari del 20% (P=0,002) e di eventi cardiovascolari comunque definiti del 26% (P<0,001).

Nessuna differenza significativa nella mortalità totale, inclusa la morte per tumore era osservata tra i due gruppi. Nello studio SPARCL, atorvastatina 80 mg si è dimostrata ben tollerata nonostante l'incidenza persistente di aumento delle transaminasi nel 2,2% dei casi in confronto allo 0,5% del placebo (P<0,001).

Lo studio SPARCL è il primo studio che ha dimostrato che un trattamento con statine è in grado di ridurre il rischio di ictus fatale anche in assenza di coronaropatia. Per sottolineare la necessità di trattare con statine i casi di ictus e TIA gli autori hanno definito queste due manifestazioni come "coronary heart disease risk equivalent".[152]

12.6 Indicazioni cliniche specifiche

12.6.1 Attacchi ischemici transitori e ictus minore

Mentre l'efficacia degli anticoagulanti orali nella prevenzione dell'ictus cardioembolico è dimostrata, la loro efficacia nella prevenzione secondaria dell'ictus aterotrombotico non è stata ancora chiaramente accertata. Considerazioni di tipo fisiopatologico ne suggeriscono l'utilizzo in caso di fallimento delle terapie antiaggreganti, ma mancano dati conclusivi.

Lo studio SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial),[153] multicentrico, randomizzato, aveva lo scopo di confrontare l'efficacia del warfarin (INR 3-4,5) con quella di basse dosi di ASA (30 mg) in pazienti con TIA o ictus lieve in ritmo sinusale, nel prevenire gli endpoint morte, ictus ed infarto miocardico non fatali. Lo studio è stato interrotto anticipatamente, quando erano stati arruolati 1·370 pazienti, in quanto l'analisi ad interim aveva dimostrato un eccesso di eventi emorragici maggiori (fatali o invalidanti) nel gruppo trattato con warfarin. In particolare venivano registrate 53 emorragie maggiori di cui 17 fatali, vs 6 di cui solo una fatale nel gruppo trattato con ASA. Il rischio emorragico aumentava significativamente per valori di INR>4, con incremento ancora maggiore per valori superiori a 4,5. Tuttavia nei gruppi con INR più basso veniva osservata una tendenza favorevole per quanto riguarda la riduzione degli eventi ischemici.

Per tale motivo, è iniziato un secondo studio (ESPRIT: European Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial), con un disegno simile a quello dello studio SPIRIT, ma con minore intensità di trattamento anticoagulante (INR 2-3) e dosaggi di ASA fino a 325 mg con l'aggiunta di dipiridamolo a lento rilascio 400 mg/die. Nel confronto dei 536 pazienti che non avevano controindicazioni all'uso di warfarin con INR 2-3 e i 532 pazienti trattati con ASA associata a dipiridamolo, il follow-up medio di 4,6 anni ha dimostrato che l'incidenza dell'evento ischemico combinato era del 19% nei pazienti con anticoagulanti e del 18% nei pazienti con ASA e dipiridamolo (HR 1,02, IC₉₅ 0,77-1,35). La complicanza di emorragie maggiori era prevalente nel trattamento anticoagulante (HR 2,56; IC₉₅ 1,48-4,43). Lo studio ha permesso di concludere che in questo tipo di pazienti la terapia anticoagulante non è superiore all'associazione dei due antiaggreganti.[154].

Sono anche disponibili i risultati dello studio WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study), uno studio con un disegno simile allo SPIRIT salvo che l'INR era mantenuto fra 1,4 e 2,8, cioè su livelli più bassi di quelli normalmente utilizzati (2-3).[155] Lo studio non ha evidenziato differenze fra warfarin ed ASA nella prevenzione di recidive di ictus o di morte da qualunque causa, né nell'incidenza di emorragie maggiori. Gli autori concludono affermando che warfarin - a questi livelli di anticoagulazione - ed ASA sono ragionevoli alternative terapeutiche. Al momento attuale, quindi, gli anticoagulanti andrebbero riservati ai casi di recidive plurime malgrado terapia antiaggregante.[155]

12.6.2 Fibrillazione atriale ed altre situazioni cardioemboliche

12.6.2.1 Fibrillazione atriale non valvolare

In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sono stati condotti due studi di prevenzione secondaria: lo European Atrial Fibrillation Trial Study (EAFT),[156] e lo Studio Italiano sulla Fibrillazione Atriale (SIFA),[57] mentre sono disponibili anche i dati dello SPAF III (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation),[157] relativi al sottogruppo con pregresso evento tromboembolico. In questo studio di prevenzione primaria, infatti, il 14% (N=146) dei pazienti affetti da FANV e trattato con l'associazione warfarin a dose fissa (dose necessaria ad ottenere un INR di 1,2-1,5 alle due prime rilevazioni) e ASA (325 mg/die) oppure warfarin a valori di INR compresi fra 2 e 3, aveva già avuto un evento cardioembolico nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. In questo sottogruppo l'efficacia della terapia anticoagulante orale - a livelli di scoagulazione corrispondenti ad INR di 2-3 - nella prevenzione secondaria di eventi cerebrali è risultata superiore all'associazione warfarin a dosi fisse+ASA (rispettivamente 3,4% e 11,9% per anno, l'incidenza di ictus ischemico ed embolia periferica).

Lo studio EAFT ha valutato l'efficacia del trattamento con dicumarolici (INR 2,5-4) vs ASA (300 mg/die) o placebo in 1·007 pazienti con FANV e TIA o ictus lieve verificatosi nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. Gli endpoint primari erano rappresentati da: morte da ogni causa vascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale ed embolie sistemiche. Al termine del follow-up, della durata media di 2,3 anni, è stata osservata un'incidenza annua di eventi primari dell'8% nei pazienti trattati con warfarin, rispetto al 17% nel gruppo trattato con placebo, riduzione assoluta del 9% per anno; in particolare l'incidenza di ictus si è ridotta dal 12 al 4% l'anno. Nel gruppo di pazienti in terapia con ASA, rispetto al gruppo di controllo, l'incidenza annuale di eventi primari è stata rispettivamente del 15% e del 19%, con riduzione assoluta del 4% per anno, nettamente inferiore rispetto a quella offerta dagli anticoagulanti orali. Nel complesso, questo studio ha dimostrando l'efficacia della terapia anticoagulante nel ridurre il rischio di ictus del 67%. Circa 90 eventi trombotici possono essere prevenuti ogni anno trattando 1·000 pazienti con anticoagulanti orali. L'ASA, pur rimanendo una valida alternativa nei pazienti con controindicazioni all'uso di anticoagulanti orali, ha dimostrato un'efficacia minore, prevenendo solo 40 eventi trombotici ogni 1·000 pazienti trattati. In questo studio è stata registrata, inoltre, una bassa incidenza di eventi emorragici (2,8% nel gruppo in terapia con warfarin; 0,9% nel gruppo in terapia con ASA), nessuno dei quali era rappresentato da emorragie intracraniche.[156] Una rivalutazione dello stesso studio ha dimostrato che il dosaggio ottimale della terapia anticoagulante per la prevenzione dell'ictus nel paziente con FANV era quello che garantiva un range di INR compreso fra 2,0 e 3,5.[158]

Lo Studio Italiano sulla Fibrillazione Atriale (SIFA),[57] studio multicentrico, randomizzato, ha valutato, in 916 pazienti con FANV che avevano avuto un TIA o minor stroke nei 14 giorni precedenti, l'efficacia della terapia con warfarin (INR 2-3,5) vs l'antiaggregante piastrinico indobufene (100 o 200 mg x 2 die), nella prevenzione secondaria dell'ictus. Per ragioni etiche, nello studio non era previsto un gruppo di confronto con placebo. Gli endpoint principali erano l'ictus non fatale (inclusa l'emorragia cerebrale), l'embolia polmonare o sistemica, l'infarto miocardico non fatale, e la morte per causa vascolare. I risultati dello studio indicano che l'incidenza di eventi primari nell'anno di follow-up è stata di circa il 10%, senza differenza significativa fra il gruppo trattato con dicumarolici (9,0%) e quello trattato con indobufene (10,6%).[57] Tuttavia, nello studio SIFA, nel gruppo in trattamento con indobufene, 4 delle 31 morti per causa vascolare (12%) sono state determinate da embolia polmonare, evenienza che non si è verificata nel gruppo in terapia con warfarin. Globalmente, l'incidenza di eventi maggiori riportati nel gruppo di pazienti in trattamento anticoagulante nello studio SIFA e nello studio EAFT è sovrapponibile; nello studio SIFA, l'incidenza di eventi nei pazienti in terapia con indobufene è risultata lievemente superiore a quella del gruppo di confronto in trattamento con warfarin (10,6% vs 9,0%, rispettivamente), ma inferiore rispetto a quella riferita nello studio EAFT per i pazienti in trattamento con ASA e/o placebo. Dal confronto dei risultati di questi due studi emerge che il trattamento di scelta nella prevenzione secondaria dell'ictus in pazienti con FANV è rappresentato dalla terapia anticoagulante orale, pur restando la terapia con antiaggreganti piastrinici un'alternativa proponibile, sebbene meno efficace, in pazienti con controindicazioni all'uso di anticoagulanti orali.

Per confermare l'efficacia dell'indobufene è iniziato un nuovo studio multicentrico Italiano (SIFA II) di confronto tra indobufene 200 o 400 mg die, secondo la funzionalità renale, versus ASA 300 mg/die.

Il problema della compliance e le possibili complicanze emorragiche riducono il numero dei casi in cui è possibile il trattamento con dicumarolici. I tentativi di utilizzare dosi basse, associate o no ad ASA, non hanno dato risultati paragonabili a quelli del dicumarolico con INR tra 2 e 3. Prendono perciò importanza gli studi di stratificazione del rischio cardioembolico in corso di FANV, che permettono di individuare i casi con più alta probabilità embolica, in cui il trattamento con dicumarolici diventa di prima scelta, in confronto ad altri casi in cui è utile iniziare con ASA.

Uno schema di riferimento può essere il seguente proposto da Lip:[159]

Un'altra metodica può essere quella delle linee guida basate sull'analisi decisionale, come proposto da Thomson e coll.[160] Gli autori, applicando il modello di Markov ai dati disponibili, hanno concluso che il trattamento con warfarin è di prima scelta sui casi con precedenti di TIA e di ictus nei maschi con ipertrofia ventricolare sinistra ed un altro fattore di rischio, e nei casi con tre o più dei seguenti fattori di rischio: fumo, terapia antipertensiva, diabete, malattia cardiovascolare, ipertrofia ventricolare sinistra. Per i soggetti non inclusi in queste categorie hanno ideato delle tabelle di classificazione del rischio sulla base della fascia di età, del sesso e dei fattori di rischio, isolati o meno.

Va però precisato che i pazienti con pregresso TIA/ictus sono classificati nel gruppo a maggior rischio in qualsiasi schema di stratificazione, e che in tale gruppo i dicumarolici rappresentano la terapia di scelta salvo controindicazioni.

12.6.2.2 FANV e stenosi carotidea

Nei pazienti con ictus e FANV non è raro riscontrare lesioni carotidee congruenti con l'emisfero cerebrale colpito. L'incidenza di stenosi carotidea ipsilaterale nei pazienti con ictus e FANV è stimata intorno al 15%.[161, 162, 163] Nel singolo paziente può essere difficile stabilire l'eziologia cardioembolica o carotidea responsabile dell'ictus.

Le caratteristiche dei sintomi neurologici non sono specifiche per porre diagnosi clinica di embolia cerebrale di origine cardiaca o carotidea e neppure la localizzazione dell'infarto cerebrale alla TC è specifica di embolia cardiogenica. L'ecocardiografia transesofagea e l'eco-Doppler carotideo possono fornire elementi orientativi per l'eziologia.

L'eziologia cardioembolica è molto probabile in presenza di uno o più marker di rischio tromboembolico all'ecocardiografia transesofagea (trombosi atriale sinistra, ecocontrasto spontaneo, bassa velocità di flusso in auricola <25 cm/sec, aneurisma del setto interatriale).[164] L'eziologia carotidea è molto probabile in presenza di uno o più marker di rischio tromboembolico della placca carotidea all'eco-Doppler (stenosi grave, placca soft, ulcerazione etc). Combinando i dati provenienti dall'ecocardiogramma transesofageo e dall'eco-Doppler carotideo è possibile una diagnosi presuntiva dell'eziologia dell'ictus nel singolo paziente.

12.6.2.3 Cardiomiopatia dilatativa

Fattori predittivi di aumentato rischio tromboembolico nella cardiomiopatia dilatativa sono rappresentati da: fibrillazione atriale (FA), gravità della dilatazione e disfunzione ventricolare sinistra, presenza di trombo ventricolare sinistro e pregressa tromboembolia. Un pregresso episodio tromboembolico, indipendentemente dalla presenza o meno di FA, identifica nell'ambito dei pazienti con scompenso cardiaco un sottogruppo ad elevato rischio di recidiva tromboembolica.

Esiste un ampio consenso riguardo alle indicazioni alla TAO nella cardiomiopatia dilatativa in presenza di FA, trombo ventricolare sinistro o pregresso evento tromboembolico.[165, 166] Ne deriva che nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa e ictus vi sono indicazioni sicure alla profilassi tromboembolica con TAO (INR 2,0-3,0) a lungo termine. Deve essere tuttavia tenuto presente che la TAO nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa può comportare un rischio emorragico particolarmente elevato a causa del fluttuante stato metabolico di questi pazienti. I pazienti con cardiomiopatia dilatativa spesso presentano, a causa della bassa portata cardiaca, una ridotta funzionalità epatica e renale; inoltre spesso sono sottoposti a polifarmacoterapia che può interferire con la TAO.

In considerazione del rischio emorragico potenzialmente aumentato la gestione della TAO deve essere particolarmente accurata. È raccomandabile che i pazienti siano seguiti presso Centri per la sorveglianza della TAO per minimizzare il rischio di complicanze emorragiche.

12.6.2.4 Forame ovale pervio ed embolia paradossa

Numerosi studi hanno riportato una aumentata prevalenza di forme ovale pervio (FOP) e aneurisma del setto interatriale (ASI) nei pazienti con ictus criptogenetico rispetto ai controlli. Incertezze sussistono invece tuttora sul meccanismo patogenetico in presenza di FOP e ASI: oltre all'embolia paradossa vengono invocati la formazione di trombi in situ e la predisposizione allo sviluppo di tachiaritmie quali la fibrillazione atriale.

In un paziente con ictus o TIA in cui vengano riscontrate tali anomalie del setto interatriale, prima di attribuire ad esse un ruolo eziologico e di definire le strategie preventive occorre escludere nel modo più accurato possibile tutti gli altri meccanismi patogenetici. Ossia l'ictus deve essere "rigorosamente" criptogenetico. Ad esempio la presenza di un FOP in un paziente con infarto lacunare (notoriamente non correlato ad un meccanismo embolico) dovrebbe essere considerata come riscontro accidentale. Occorre inoltre escludere le tachiaritmie parossistiche, quali la FA parossistica, e la dissecazione dei vasi epiaortici. Se non adeguatamente ricercata la diagnosi di dissecazione può risultare difficile e il suo ruolo patogenetico essere sottostimato; particolarmente difficile risulta la diagnosi di dissecazione vertebrale data la frequente presenza di ipoplasia congenita del vaso. Occorre inoltre valutare su base clinica (esordio in condizioni "simil-Valsalva") e con accertamenti strumentali (eco-Doppler venoso arti inferiori) e di laboratorio (parametri emocoagulativi) la presenza dei presupposti patogenetici dell'embolia paradossa, in modo particolare la presenza di potenziali sorgenti emboliche nell'albero venoso.

Successivamente occorre tenere presente il rischio di recidiva di ictus o TIA nei pazienti con ictus criptogenetico e FOP ed i fattori che ne aumentino il rischio embolico. Disponiamo al riguardo di alcuni studi recentemente pubblicati.

Uno studio prospettico italiano includente 86 pazienti (età media 47±14 anni) con ictus criptogenetico senza anomalie del setto atriale e 74 pazienti (età media 53±4 anni) con FOP aveva riportato che in pazienti con shunt destro-sinistro a riposo in associazione con un'escursione del setto interatriale >6,5 mm (N=27) il rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era significativamente più alto (12,5%; IC₉₅ 0%-26%) rispetto ai pazienti che avevano FOP e mobilità del setto <6,5 mm o mobilità >6,5 mm ma shunt solo durante manovra di Valsalva (4.3%; IC₉₅ 0%-10%). Nei pazienti con ictus criptogenetico senza anomalie del setto il rischio di recidiva a tre anni era del 16,3% (IC₉₅ 7,2%-25,4%). La validità di questi risultati è tuttavia in parte inficiata dall'assenza di randomizzazione al trattamento e dalla mancanza di dati riguardanti l'esito clinico a seconda del trattamento. Inoltre in 18 dei 74 pazienti con FOP coesistevano altre potenziali fonti emboliche a livello del cuore o dell'arco aortico.[167] In tale studio la ipermobilità del setto e la presenza di shunt destro-sinistro in condizioni di riposo rappresentavano i fattori associati al FOP condizionanti un maggiore rischio embolico.

Più recentemente, uno studio osservazionale prospettico francese ha calcolato il rischio di recidiva di ictus ischemico o TIA a quattro anni dall'esordio su 581 pazienti di età inferiore a 55 anni con ictus di origine sconosciuta e in terapia con ASA 300 mg/die.[168] Nei pazienti senza anomalie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% (IC₉₅ 1,8%-6,6%) e il rischio di ictus o TIA del 6,2% (IC₉₅ 3,0%-9,3%). Nel caso di FOP isolato il rischio era del 2,3% (IC₉₅ 0,3%-4,3%) per l'ictus e del 5,6% (IC₉₅ 2,5%-8,7%) per TIA o ictus. Nessun paziente con solo aneurisma del setto interatriale (ASI) aveva presentato TIA o ictus. Nei pazienti con associazione di FOP e ASI il rischio era pari al 15,2% (IC₉₅ 1,8%-28,6%) per l'ictus e pari al 19,2% (CI₉₅ 5,0%-33,4%) per ictus o TIA. La presenza di entrambe le alterazioni era un indicatore predittivo di recidiva (HR 4,17; IC₉₅ 1,47-11,84). Si deve rilevare tuttavia che il gruppo dei pazienti senza anomalie del setto interatriale presentava una prevalenza significativamente maggiore di fattori di rischio cerebrovascolare quali ipertensione arteriosa (21,4% vs 9%) e ipercolesterolemia (23% vs 11,6%) e un'età superiore (44,5 vs 40,3 anni) rispetto ai pazienti con FOP, ASI o entrambe le anomalie. Poiché tutti i pazienti assumevano ASA, i risultati dello studio suggeriscono l'opportunità di strategie terapeutiche più aggressive se coesistono FOP e ASI.

Lo studio prospettico multicentrico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study)[169] ha arruolato 630 pazienti con ictus - di cui 265 di origine sconosciuta - dai 30 agli 85 anni di età, randomizzati ad ASA 325 mg e warfarin (INR 1,4-2,8) e sottoposti ad ecocardiografia transesofagea nell'ambito dello studio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study). Il FOP era presente in 203 pazienti: il 29,9% aveva avuto un ictus con causa nota e il 39,2% di origine sconosciuta. Non si sono osservate differenze nell'incidenza a due anni dell'endpoint primario combinato recidiva di ictus o morte fra pazienti con o senza FOP nella popolazione studiata (14,8% vs 12,7%) o nel sottogruppo con ictus criptogenetico (14,3% vs 12,7%). Non vi era differenza fra pazienti senza FOP, FOP piccolo o FOP grande (15,4%; 18,5% e 9,5% rispettivamente). In contrasto con i risultati dello studio francese non vi era differenza fra pazienti con FOP isolato e pazienti con FOP+ASI nella popolazione globale studiata (14,5% vs 15,9%). Lo studio non riporta i dati sull'effetto dell'associazione FOP-ASI nel sottogruppo con ictus criptogenetico.

In un gruppo di 159 pazienti con ictus criptogenetico e FOP con follow-up mediano di 29 mesi la percentuale annuale di recidiva di TIA o ictus è stata del 3,7% in pazienti con singolo evento ischemico e del 9,9% nei pazienti che avevano avuto eventi multipli prima dell'inclusione.[171] In un altro studio, valutando la frequenza di recidive di ischemia cerebrale (TIA o ictus) nel corso di 23 mesi in 59 giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a FOP, l'unica variabile indipendente predittiva della recidiva è risultata l'entità dello shunt. Misurando con Doppler transcranico il numero di bolle, solo i casi con >10 bolle nei vasi cerebrali aveva un rischio significativo di recidiva (8,2% per anno; OR 17,1; IC₉₅ 2,1-75,2; P=0,0012) in confronto a <10 bolle (0,66% per anno).[172]

Il ruolo delle anomalie della coagulazione non è stato studiato in modo sistematico. In singoli studi caso-controllo la prevalenza di condizioni di trombofilia quali il fattore V Leiden e la variante G20210A della protrombina sembra maggiore nei pazienti con FOP rispetto ai controlli,[173, 174] così come la presenza di segni strumentali di trombosi delle vene pelviche.[175]

La conclusione che si può al momento derivare dai dati pur contraddittori della letteratura è che la presenza di FOP in pazienti con ictus criptogenetico aumenta il rischio di recidiva se in associazione con ASI, se è presente shunt a riposo, se l'entità dello shunt a livello cerebrale è >10 bolle, se nell'anamnesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli, l'età è >65 anni e se, verosimilmente, coesistono anomalie della coagulazione in senso trombofilico.

Nella profilassi delle recidive di ictus la disponbilità di dispositivi per la chiusura del FOP per via percutanea ha ampliato le opzioni terapeutiche disponibili precedentemente limitate alla terapia medica (antiaggreganti piastrinici o terapia anticoagulante orale) e alla chiusura chirurgica.

Una metanalisi che aveva incluso i risultati di 5 studi retrospettivi non randomizzati di confronto fra ASA e warfarin concludeva che la terapia anticoagulante è superiore all'ASA nella prevenzione di eventi cerebrovascolari ricorrenti con OR 0,37 (IC₉₅ 0,23-0,60).[176]

L'unico studio randomizzato controllato in doppio cieco che ha confrontato l'efficacia della terapia antiaggregante con quella anticoagulante orale è il PICSS, menzionato sopra.[169] A due anni dall' inclusione non si sono osservate differenze nell'incidenza di recidiva di ictus o morte fra i pazienti trattati con ASA o warfarin, indipendentemente dalle dimensioni del FOP o dalla coesistenza di aneurisma del setto. Non vi erano inoltre differenze nella recidiva di ictus o morte fra i pazienti con o senza FOP. A limitare la validità generale di questo risultato concorrono, oltre ai fattori segnalati sopra, il fatto che pazienti arruolati nel PICSS hanno avuto percentuali di recidiva di eventi cerebrovascolare drasticamente più alte rispetto a tutti gli studi precedenti e il fatto che i pazienti in terapia anticoagulante avevano in media un INR pari a 2,04±0,99 con una mediana di 1,86.

I risultati dell'approccio chirurgico non sono univoci ed hanno riportato un certo grado di complicanze perioperatorie,[177, 178, 179] mentre la chiusura transcatetere del FOP ha una percentuale di successo superiore al 90% con una bassa incidenza di complicanze e di recidive di ictus.[180, 181, 182, 183] Pur non esistendo studi diretti di confronto fra terapia chirurgica e percutanea, quest'ultima si pone attualmente come alternativa di prima scelta alla terapia medica.

Un unico studio non randomizzato ha confrontato la percentuale di recidive di TIA o ictus e la mortalità a 4 anni in pazienti sottoposti a chiusura transcatetere o a terapia medica.[184] I risultati indicano una tendenza non significativa per una riduzione dell'endpoint combinato TIA, ictus o morte nei pazienti sottoposti a chiusura transcatetere rispetto a quelli trattati con terapia medica (8,5% vs 24,3%; IC₉₅ 0,23-1,01; P=0,05). Il disegno non randomizzato e la variabilità del trattamento medico (antiaggreganti-anticoagulanti) limitano però grandemente il valore di questo risultato.

Parimenti, non è possibile derivare da revisioni sistematiche [185] una stima comparativa dell'efficacia profilattica del trattamento medico e della chiusura transcatetere per la sovrabbondante eterogeneità delle variabili confondenti (età, fattori di rischio cerebrovascolare, tipo di trattamento medico, tipo di dispositivo occlusore utilizzato). Un dato relativamente costante è la percentuale di complicanze della chiusura transcatetere pari a 1,5% circa per gli eventi maggiori (morte, emorragia con necessità di trasfusione, tamponamento cardiaco, necessità di intervento chirurgico, embolia polmonare fatale) mentre mancano dati sulle potenziali complicanze a lungo termine. Fra le complicanze minori si deve segnalare inoltre l'occorrenza di fibrillazione atriale parossistica nel 2%-8% dei casi trattati.[183]

Da un punto di vista pratico la domanda che ci si deve porre è, sostanzialmente, quando impiegare strategie alternative agli antipiastrinici considerando che sia la terapia anticoagulante sia la chiusura transcatetere rappresentano soluzioni terapeutiche più impegnative rispetto alla semplice terapia antiaggregante. Le due soluzioni vengono pertanto proposte assieme in un secondo livello, anche per la totale mancanza di dati in letteratura che favoriscano l'una o l'altra delle due alternative. Nei casi enumerati è probabilmente indicato offrire al singolo paziente le due alternative e discutere, partendo da una posizione concettualmente neutrale, rischi e benefici (rischio della TAO, morbosità della procedura, età, abitudini di vita). La chiusura transcatetere potrebbe risultare preferibile qualora consenta di evitare il ricorso ad una prolungata terapia con anticoagulanti orali. Da evitare in ogni caso un incondizionato ricorso alla chiusura transcatetere. Anche in presenza di ictus/TIA recidivanti occorre attentamente riconsiderare la presenza di eziologie alternative.

12.6.2.5 Protesi valvolari cardiache

Nei pazienti con protesi valvolari cardiache, una TAO a regime inadeguato può favorire una significativa incidenza di tromboembolie.

L'incidenza di trombosi valvolare protesica e di tromboembolia sistemica in corso di TAO è in media 0,2% e 1,8% per anno rispettivamente, dipendendo dal tipo e posizione della protesi e soprattutto dall'adeguatezza del regime anticoagulante.[186]

Nei pazienti con protesi valvolari in cui si verifichi un ictus sono proponibili le seguenti raccomandazioni:

1. nei pazienti con protesi valvolari biologiche, che al momento dell'ictus sono in trattamento con ASA, è indicata una TAO a lungo termine;
2. nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l'ictus si sia verificato in corso di TAO ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le protesi multiple);
3. nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è consigliabile l'associazione alla TAO di ASA 100 mg o in alternativa dipiridamolo 400 mg/die. Queste raccomandazioni sono basate sulla estrapolazione di risultati ottenuti in prevenzione primaria in pazienti con protesi valvolari meccaniche ad elevato rischio cardioembolico;[187, 188, 189]
4. in tutti i pazienti con protesi in cui si è verificato un ictus è raccomandabile l'esecuzione dell'ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un'eventuale trombosi valvolare protesica.

Nei pazienti con trombosi valvolare protesica e ictus deve essere attuata una terapia anticoagulante.[190] Nei pazienti in cui persista una trombosi protesica e vi sia una ricorrenza di eventi nonostante il trattamento anticoagulante deve essere preso in considerazione un approccio cardiochirurgico.

12.6.2.6 Placche dell'arco aortico

Le placche aterosclerotiche dell'aorta toracica sono state recentemente riconosciute come causa importante di ictus ed embolia periferica. La prevalenza di ateromi aortici nei pazienti con ictus è di circa 21%-27%.[191, 192, 193] L'ecografia transesofagea è la metodica d'elezione per studiare le placche aortiche, mentre la TC, la RM e l'ultrasonografia epiaortica perioperatoria possono essere considerate metodiche complementari. In presenza di placche aortiche il meccanismo embolico è quello degli ateroemboli oppure, più frequentemente, quello dei tromboemboli. Elementi morfologici della placca correlati con il rischio embolico sono costituiti dal trombo sovrapposto e dallo spessore della placca (Ø 4 mm). Il rischio di futuri emboli nei pazienti con placche aortiche è del 12% ad un anno, mentre l'incidenza di embolie complessive (ictus + embolia periferica) ad un anno è di circa il 33%. Inoltre le placche aortiche sono una causa importante di ictus durante la chirurgia cardiaca a cuore aperto. In presenza di placche aortiche evidenziabili all'ecocardiografia transeofagea il rischio di ictus intraoperatorio è di circa il 12%, cioè sei volte superiore al rischio generale di ictus associato alla chirurgia di by-pass cardiopolmonare. Le possibili strategie terapeutiche nei pazienti con ictus e placche aortiche comprendono gli antiaggreganti piastrinici, la terapia anticoagulante orale, le statine e la rimozione chirurgica dell'ateroma. Esiste una significativa resistenza all'utilizzo del warfarin per il rischio teorico di favorire l'emorragia intraplacca e che questa possa generare embolie sistemiche (sindrome "blue toes" da embolia di cristalli di colesterolo, spesso associata a insufficienza renale o infarto intestinale). Esistono report di pazienti con questa sindrome durante la terapia anticoagulante orale. Tuttavia il rischio di sindrome clinica da ateroemboli durante la terapia anticoagulante, in pazienti con placche aortiche documentate dall'ecocardiografia transesofagea, è molto basso (solo un episodio in 134 pazienti nello studio SPAF III).

Tre studi recenti hanno documentato che nei pazienti con placche aortiche il warfarin non è pericoloso ed è in grado di ridurre il rischio di ictus.[194, 195, 196] Si tratta comunque di studi non randomizzati che hanno incluso un numero limitato di pazienti. Soltanto studi prospettici di confronto tra gli antiaggreganti piastrinici e il warfarin potranno indicare qual è il trattamento ottimale per la prevenzione delle recidive nei pazienti con placche aortiche e ictus.

12.6.2.7 Recidiva di ictus in corso di trattamento anticoagulante

Non ci sono indicazioni precise per ciò che riguarda la migliore condotta terapeutica in questa evenienza. In letteratura sono disponibili solo case series e case reports.[197] È indicata la sospensione temporanea della TAO per evitare il rischio di trasformazione emorragica. Nel periodo di sospensione, il rischio di recidiva rimane basso per i pazienti con FA, che sono la maggioranza.

La TAO potrà essere ripresa non prima di una settimana-dieci giorni dopo aver escluso con TC cerebrale la trasformazione emorragica.

Nei pazienti con protesi valvolari meccaniche che presentino embolismo cerebrale o sistemico nonostante un'adeguata terapia anticoagulante è consigliabile l'associazione con ASA a basse dosi (80-100 mg/die) o in alternativa dipiridamolo 400 mg/die.[198]

12.6.2.8 Terapia medica delle stenosi arteriose intracraniche

Lo studio WASID, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e sponsorizzato dal NINDS, di confronto tra ASA e warfarin, di recente pubblicazione, ha studiato 569 pazienti con TIA o minor stroke e dimostrata stenosi di arterie intracraniche. Sono stati confrontati i trattamenti con ASA 1300 mg/die e warfarin con INR normalizzato tra 2-3. I casi trattati con warfarin hanno avuto più morti per ogni causa: 9,7% vs 4,3% con ASA (HR 0,46; IC₉₅ 0,23-0,90; P=0,02); più emorragie maggiori: 8,3% vs 3,2% (HR 0,39; IC₉₅ 0,18-0,84; P=0,01); più infarti miocardici e morti improvvise: 7,3% vs 2,9% (HR 0,40; IC₉₅ 0,18-0,91; P=0,02) Questi effetti negativi non sono compensati dalla minore incidenza di ictus ischemici, emorragie cerebrali e morti vascolari presenti nel 21,8% dei trattati con warfarin contro il 22,1% dei casi trattati con ASA.[199]

Nello studio prospettico GESICA, 102 pazienti con stenosi intracranica sintomatica ≥50% (22,5% della vertebrale; 25,5% della basilare; 26,5% della cerebrale media e 22,5% della carotide interna) sono stati seguiti per una media di 23,4 mesi. Nonostante la terapia antitrombotica scelta dai vari sperimentatori, il tasso di recidiva di ischemie nello stesso territorio è stato del 38,2% (13,7% ictus e 24,5% TIA) nel totale della casistica. Il tasso sale al 60,7% nei casi con stenosi più elevata.[200]

12.6.3 Profilassi dell'ictus nelle arteriopatie periferiche

Studi epidemiologi hanno dimostrato come i soggetti con arteriopatia periferica presentino un rischio relativo di morte per eventi maggiori cardiovascolari (ictus ischemico e infarto) 2-3 volte superiore rispetto ai soggetti della stessa età senza arteriopatia.[201]

La metanalisi Antithrombotic Trialists' Collaboration,[22] ha dimostrato come ASA 75-325 mg sia in grado di ridurre il rischio di eventi vascolari cerebrali del 27% nei pazienti ad alto rischio. In particolare nei soggetti con arteriopatia periferica la riduzione del rischio di eventi vascolari risultava pari al 28%. Tuttavia non esiste uno studio singolo che provi che la somministrazione cronica di ASA riduce il rischio di eventi cardiovascolari in una casistica di pazienti con arteriopatie periferiche. Pertanto la raccomandazione di somministrare ASA a questi pazienti, basata fondamentalmente su questa metanalisi, non può considerarsi basata su una evidenza di livello 1. Uno studio con la ticlopidina nello stesso tipo di pazienti ha dimostrato un'efficacia nel ridurre gli endpoint vascolari cumulati (e non l'endpoint "ictus cerebrale") soltanto all'analisi "on treatment".[202]

Il derivato della ticlopidina, clopidogrel si è dimostrato marginalmente più efficace dell'ASA nella profilassi degli eventi cardiovascolari maggiori. Nello studio CAPRIE nel sottogruppo di 6·452 pazienti con arteriopatia periferica, la riduzione relativa del rischio è stata del 24% con clopidogrel rispetto all'ASA per l'endpoint composito di eventi cardiovascolari.[33]

Non ci sono dati convincenti per ciò che riguarda l'efficacia degli anticoagulanti orali per questa indicazione.

In definitiva, è ragionevole, anche se non basato su un'evidenza di livello 1, trattare cronicamente i pazienti affetti da arteriopatie periferiche con antiaggreganti piastrinici, e in particolare con ASA, per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori incluso l'ictus.

Il clopidogrel potrà essere riservato ai pazienti in cui la terapia con ASA sia inefficace o non tollerata.

12.7 Approccio farmacologico in clima di risorse limitate

L'impiego dei farmaci descritti nel presente capitolo è determinato, oltre che dalle indicazioni facenti riferimento all'efficacia, anche dal loro costo. In particolare vanno ricordati quattro elementi che concorrono a modificare il grado di utilizzo di un farmaco sulla base di evidenze economiche.

1. Il grado di rimborsabilità. Trattandosi di terapie preventive di lungo periodo, la non rimborsabilità di un farmaco comporta la sua esclusione dall'impiego certamente per i pazienti appartenenti a classi sociali meno abbienti. Inoltre, data la frequente alta correlazione tra l'appartenenza alla classe di farmaci non rimborsati e l'elevato costo degli stessi, può accadere che anche in ambiente ospedaliero, ove viene meno il fattore di rimborsabilità, l'attenzione per il budget farmaceutico dell'ospedale ne limiti l'utilizzo.
    
2. Il prezzo di acquisizione. Anche nel caso di rimborso totale carico del SSN, un farmaco con un prezzo relativamente più elevato di altri farmaci utilizzabili in sostituzione (anche se con caratteristiche talvolta differenti: ad esempio grado di tollerabilità) può trovare una limitazione nella sua prescrivibilità sia ambulatorialmente che nell'ospedale. Per l'ospedale valgono le considerazioni del punto precedente, mentre per il medico di famiglia vanno prese in considerazioni le misure di contenimento della spesa farmaceutica messe in opera dalle ASL. In tal caso, sarà lo stesso medico di famiglia ad includere tra i criteri di scelta, accanto a quello dell'efficacia, anche quello economico.
    
3. Il punto di vista di chi sostiene il costo economico. Per il paziente sono importanti gli esborsi diretti cui è sottoposto seguendo una data terapia: questo può limitare la scelta di una terapia farmacologica non rimborsata, ma non solo. Ad esempio, è molto oneroso lo sforzo economico delle famiglie sostenuto per l'assistenza dei pazienti in riabilitazione post-ictus o comunque con un grado elevato di invalidità a seguito di eventi cardiovascolari. Purtroppo, non è dato di scegliere al paziente sulla base di questi costi, poiché quasi mai vengono presi in considerazioni nel momento di prescrivere la terapia (tali costi possono però variare in relazione alla terapia farmacologica adottata; si veda il richiamo al punto 4). Per il medico e per la struttura sanitaria possono essere visti come prioritari i costi afferenti alla struttura stessa o il budget a disposizione del singolo medico, ignorando spesso se un trattamento comporti uno slittamento di costi, ad esempio, dall'ambito ospedaliero a quello domiciliare/ambulatoriale o viceversa. Per le autorità sanitarie dovrebbe essere importante il costo sanitario totale, non solo quindi quello del farmaco, addebitato al sistema di assistenza. Infine, considerando la società nel suo insieme, andrebbero valutati anche i costi rappresentati dalla perdita di produttività lavorativa che in misura molto consistente accompagna i pazienti trattati con le terapie farmacologiche esposte in questo capitolo.
    
4. L'interrelazione tra il costo della terapia farmacologica e gli altri costi sanitari che accompagnano il trattamento (antipiastrinico, anticoagulante o antipertensivo). Differenti farmaci possono infatti comportare un diverso costo per la terapia farmacologica ed un ancor più diverso costo rappresentato, ad esempio, dalle terapie associate, dalla diagnostica per il monitoraggio della terapia, nonché, e in queste patologie è l'elemento più importante, dai costi legati agli eventi acuti che si possono evitare con un trattamento rispetto ad un altro. Questo è l'elemento attorno al quale ruota la valutazione economica di una terapia farmacologica. Il peso economico indotto dall'utilizzo di un farmaco piuttosto di un altro va calcolato stimando il costo della terapia, ma soprattutto individuando l'intero percorso che il paziente mediamente percorrerà se trattato in quello specifico modo. Il tasso di eventi acuti, ad esempio di ictus, di decessi, di condizioni invalidanti può differire per una coorte di pazienti trattati con un farmaco rispetto ad una coorte tratta con un altro farmaco. Sono i costi totali rapportati all'indicatore di efficacia desiderato che permettono di affrontare con maggiori informazioni la scelta di approcci farmacologici in un sistema di risorse limitate.

Ancor più che nell'ambito della diagnostica e delle procedure chirurgiche, nei trattamenti farmacologici i risultati delle valutazioni economiche variano sensibilmente al variare dei costi unitari, cioè del costo della singola terapia. Tali differenze sono in molti casi enormi, tenendo conto che due principi attivi possono avere prezzi relativi tra loro estremamente diversi se acquistati negli USA o in un paese europeo, e anche in Europa, per alcuni prodotti, rimangono forti differenze. Non è quindi di alcun conforto esaminare studi condotti all'estero. Non resta che auspicare un maggior ricorso a studi italiani di confronto fra differenti trattamenti farmacologici condotti secondo il paradigma dell'analisi costi-benefici.