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Nella fase immediatamente successiva all’ictus i pazienti spesso manifestano alterazione del tono dell’umore quali ansia, labilità emotiva, talora stati di agitazione, più raramente manifestazioni deliranti.[1, 2]
Tali disturbi della sfera emozionale interferiscono con la partecipazione attiva del paziente influenzandone i processi cognitivi, in particolare quelli di attenzione sostenuta, e possono condizionarne le capacità di collaborazione, in fase acuta, al programma di riabilitazione necessario per il recupero funzionale.
È pertanto opportuno che essi siano tempestivamente indagati, diagnosticati e correttamente trattati allo scopo di ridurne gli effetti clinici negativi.
L’approccio farmacologico è di fondamentale importanza, dato che anche farmaci di uso comune nella gestione dei disturbi psichici (benzodiazepine, neurolettici), od anche altri come fenobarbital, fenitoina, prazosin e clonidina, possono avere un’azione sfavorevole sul recupero funzionale e sull’intervento riabilitativo, così che il loro uso dovrebbe essere mirato e selettivo.[3, 4]

16.1 Depressione post-ictus

Un episodio depressivo che insorge entro 6-12 mesi dopo un ictus (post stroke depression, PSD) è un evento frequente e molto studiato, ma le informazioni disponibili non sono univoche, principalmente a causa di rilevanti problematiche metodologiche dei numerosi studi sull'argomento (differenti criteri diagnostici, utilizzo di differenti scale di valutazione, criteri temporali differenti, criteri di inclusione differenti - in particolare, l'arruolamento o meno di pazienti afasici).[5, 6, 7, 8]

16.1.1 Epidemiologia

La prevalenza media della depressione post-ictus nei pazienti con postumi di ictus è stimata intorno al 30%-35%,[1, 9, 10] ma con limiti compresi tra il 20% ed il 60%. Tale eterogeneità è da ricondurre essenzialmente a problematiche diagnostico/metodologiche, per cui la reale frequenza della depressione post-ictus è tuttora oggetto di discussione.[11]

Una recente revisione sistematica, valutando 51 studi selezionati sui 96, pubblicati tra il tra il 1977 e il 2002, presi in esame, ha rilevato una prevalenza media del 33% circa, ma con percentuali molto diverse tra studio e studio.[12]

I dati italiani sono in linea con la prevalenza media dei paesi occidentali. Infatti, è stato recentemente pubblicato lo studio multicentrico italiano DESTRO, condotto in 53 centri dislocati su tutto il territorio nazionale, e relativo ad oltre 1·000 pazienti, valutati serialmente nel tempo.[13, 14] In tale studio la prevalenza media della depressione è risultata essere del 36%.[14]

Non esiste concordanza nemmeno sulla frequenza di depressione tra i pazienti afasici, ricontrandosi percentuali oscillanti tra il 24%[15] ed il 70% dei casi.[16]

La frequenza di depressione post-ictus è maggiore nei primi mesi dall'evento ictale,[14, 17] e tende successivamente a ridursi, sia spontaneamente che per effetto di terapie farmacologiche.[18] Tuttavia la depressione post-ictus può anche cronicizzare, tanto che si può osservare in una percentuale rilevante dei casi (18%-29%) anche a 3 anni dall’evento acuto.[19, 20]]

16.1.2 Diagnosi

Anche per la depressione post-ictale è necessaria una diagnosi non solo precoce, ma anche corretta.

Infatti, definire gli aspetti clinico-diagnostici della depressione post-ictus è un compito di difficile esecuzione, sia per le problematiche legate alle oggettive difficoltà diagnostiche del disturbo nei pazienti con ictus, sia per le peculiarità della popolazione oggetto di studio.

Infatti i pazienti cerebrolesi possono presentare una serie di disturbi neurologici e neuropsicologici che ostacolano la valutazione dei disturbi emotivo-comportamentali. Da una parte, infatti, disturbi neuropsicologici quali afasia, anosognosia, emidisattenzione e deterioramento cognitivo possono influire sia sulla possibilità di comunicazione, sia sull'attendibilità delle risposte dei pazienti; dall'altra alcune componenti della sintomatologia neurologica quali astenia e/o modificazioni vegetative possono "mimare" vari aspetti delle sindromi psichiatriche, con conseguente rischio di sovrastima, dovuta all'attribuzione di sintomi somatici alla depressione anziché all'ictus.

Ugualmente importante è il rischio di sottostima del problema. Schubert e coll. hanno segnalato l'estrema variabilità della diagnosi di depressione post-ictus in relazione alle caratteristiche dell'esaminatore: infatti in 15 pazienti con postumi di ictus, una depressione post-ictus fu diagnosticata nel 68% dei casi da parte di psichiatri, nel 50% dai pazienti stessi mediante autovalutazione tramite Beck Depression Inventory ed in nessun caso dagli altri membri del team riabilitativo.[21

Clinicamente, per la classificazione dei disturbi dell'umore si utilizza prevalentemente il DSM (Manuale Diagnostico Statistico della American Psychiatric Association), attualmente giunto alla IV edizione, con testo rivisto (DSM-IV-TR).[22] A tutt'oggi, infatti, i criteri diagnostici del DSM-IV costituiscono l'unica classificazione codificata dei disturbi comportamentali, sia di quelli che caratterizzano le sindromi psichiatriche "primarie", sia di quelli associati a una condizione medica. Va segnalato che i disturbi della sfera emotivo-comportamentale secondari ad un danno cerebrale presentano somiglianze ma anche differenze con i disturbi psichiatrici primari, per cui un utilizzo acritico del DSM può fornire risultati inesatti. Infatti molti sintomi della depressione nell'anziano sono aspecifici, con conseguenti difficoltà diagnostiche.

Vari autori hanno utilizzato il DSM, prevalentemente le precedenti versioni DSM-III e DSM-III-R, nella valutazione dei disturbi psichici dei pazienti post-ictali,[23, 24, 25] distinguendo la depressione post-ictus in depressione maggiore e minore (o distimia), non utilizzando in quest'ultimo caso il criterio temporale della durata di almeno due anni. Questa distinzione è ritenuta incongrua da altri autori, che sottolineano il rischio di una sovrastima diagnostica per l'incerta attribuzione dei sintomi somatici.[8, 26] Infatti 5 dei 9 sintomi richiesti dal DSM-IV per la diagnosi di depressione maggiore (mancanza di energia, perdita di peso, disturbi del sonno, disturbi della concentrazione, agitazione o rallentamento psicomotorio) possono essere dovuti ai postumi della lesione ictale piuttosto che alla depressione post-ictus.[7] Gainotti et al. ritengono che esista un "continuum" tra la le cosiddette forme minori e maggiori di depressione post-ictus.[26]

Le problematiche diagnostiche sono rilevanti specie per quanto riguarda i sintomi depressivi che si osservano nella fase acuta, in cui non è facile distinguere un disturbo depressivo da un disturbo dell'adattamento con umore depresso. Sintomi depressivi osservati durante la degenza in una stroke unit sono stati classificati come depressione maggiore, nonostante per la loro diagnosi non si fosse tenuto conto dei criteri temporali stabiliti dal DSM-IV (necessità della persistenza dei sintomi per almeno 14 giorni).[27, 28]

Negli ultimi anni vari autori hanno formulato proposte per aumentare l'attendibilità e la specificità delle procedure e metodi di valutazione,[29] come la razionalizzazione dei criteri di inclusione/esclusione dei pazienti, lo sviluppo di strumenti specifici per pazienti neurologici e l'utilizzo di fonti multiple di informazione per aumentare l'attendibilità diagnostica.[8]

Recentemente è stata pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) una revisione dei criteri per la diagnosi di distimia in corso di malattie neurologiche (Diagnostic Checklist for Dysthymia in neurological disorders), con l’eliminazione del criterio temporale dei due anni e della necessità della contemporanea presenza di sintomi psicologici, vegetativi e funzionali.[30]

La diagnosi di depressione post-ictus è infatti una diagnosi essenzialmente clinica, e si deve basare su un approccio multidimensionale (colloquio clinico, ove possibile; anamnesi pre-morbosa; osservazione del comportamento del paziente; intervista con i familiari e con i caregiver; modificazione dei ritmi biologici).[8, 29] Tale approccio è utile essenzialmente per limitare i rischi sia di sovrastima che di sottostima diagnostica della depressione post-ictus. È importante perciò valutare globalmente la sintomatologia presentata e/o riferita, ovvero sintomi e segni vegetativi, cognitivi e psicologici.[31] Un recente studio si è proposto di identificare quali siano i sintomi più sensibili per una corretta diagnosi di PSD, e ha identificato l’abbassamento del tono dell’umore come il sintomo più discriminante, mentre sintomi più strettamente psicologici, come il senso di colpa, l’ipocondria e la perdita d’interessi hanno un potere discriminante abbastanza basso.[32]

Le scale di valutazione sono invece necessarie per la quantificazione ed il monitoraggio dei sintomi depressivi. La loro derivazione psichiatrica le rende diagnosticamente non adeguate (per il già ricordato rischio di attribuzioni erronee alla depressione di sintomi dovuti ai postumi della lesione ictale), da usare con attenzione,[33] e tuttavia utili per il monitoraggio clinico e per la verifica dei risultati terapeutici.

Vengono comunemente utilizzate la HDRS (Hamilton Depression Rating Scale), la MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), il BDI (Beck Depression Inventory), la ZSDS (Zung Self-Rating Depression Scale). Tali scale (Tabella 16:I), benché non specifiche, si sono dimostrate equivalenti nel valutare la presenza di depressione post-ictus.[18, 34]

Va ricordato che attualmente esiste solo una scala specifica per la depressione post-ictale, la PSDRS (Post-Stroke Depression Rating Scale), elaborata da Gainotti e collaboratori.[48, 49] , In particolare, la scala valuta alcuni sintomi di frequente riscontro nei pazienti con ictus, come la reazione catastrofica e la labilità emotiva, non valutabili con altri strumenti. La PSDRS si è dimostrata valida e riproducibile, ma non ha un limite di classificazione, in quanto trattasi essenzialmente di uno strumento di profilo. [48, 49]

Per la valutazione dei pazienti afasici sono stati concepiti ed utilizzati sistemi di valutazione non verbali, come il VAMS (Visual Analogue Mood Scales), in grado di valutare gli stati emozionali [50] e la Aphasic Depression Rating Scale (ADRS).[51] Infatti, la valutazione ed il monitoraggio dei disturbi depressivi possono essere di difficile espletamento nei casi di pazienti con disturbi afasici, in cui il colloquio clinico e la somministrazione di test verbali sono spesso impossibili. L’inclusione o meno dei pazienti afasici nei vari studi è causa della loro non univocità sia riguardo ai dati epidemiologici che ai correlati anatomici.[52] Con il VAMS il paziente deve indicare quale delle due figure di viso (allegro o triste) rappresenti meglio il suo umore. Strumenti non verbali sono già stati utilizzati in studi sulla depressione post-ictus,[14, 26, 53]14,26, ma, malgrado il loro utilizzo, una certa quota di pazienti con disturbi di comprensione rimane non valutabile (il 16,5% in un recente studio italiano).[38]38

È necessario ricercare la possibile presenza di depressione post-ictus sia precocemente che nelle fasi successive, allo scopo di ridurre la disabilità del soggetto, il carico sui caregiver ed i costi della malattia.

16.1.3 Sintomatologia

Clinicamente, un disturbo depressivo può provocare alterazioni del tono dell'umore (umore depresso, ridotta volitività), della psicomotricità (astenia, irrequietezza o rallentamento), della sfera cognitiva (riduzione prestazioni, autodevalutazione, sensi di colpa, ideazione suicidaria) e somatica (disturbi del sonno, dell'appetito, di concentrazione, astenia…). I pazienti con depressione post-ictus presentano, rispetto ai pazienti con depressione funzionale, una minore melanconia ma più segni fisici di depressione.[54] Gainotti et al. hanno segnalato la prevalenza di sintomi a carattere reattivo (ansietà, reazione catastrofica, labilità emotiva).[7]

Al momento esistono autori che segnalano una maggiore frequenza di disturbi depressivi maggiori,[41, 55] altri che invece riscontrano una maggiore frequenza di disturbi depressivi minori/distimici.[56, 57] Tali differenze sono legate essenzialmente alle già riferite problematiche metodologiche. Nel recente studio DESTRO, che utilizzava per la diagnosi di distimia la già ricordata “Diagnostic Checklist for Dysthymia in neurological disorders” dell’OMS, la percentuale di casi con distimia è stata assolutamente maggioritaria (80,7%).[14]

Tuttavia, come già ricordato, la distinzione tra depressione maggiore e minore è ritenuta incongrua da altri autori, essenzialmente per il problema dell'attribuzione dei sintomi somatici.[8, 26]

Anche se il tasso di suicidi nei pazienti con ictus non è particolarmente elevato, va segnalato che l'ideazione suicidaria aumenta con il passare del tempo, passando dal 9,8% a 3 mesi al 14,0% a 15 mesi.[58]

16.1.4 Eziopatogenesi e correlati anatomici

In questi ultimi anni si è verificato un acceso dibattito sull'eziopatogenesi della depressione post-ictus ed in particolare sull'associazione o meno della depressione post-ictus con lesioni in specifiche aree cerebrali.

L'ipotesi attualmente prevalente è multifattoriale,[5] ma esistono ipotesi essenzialmente neuroanatomiche, [59, 60] ed altre psicologico-reattive.[7]

Infatti le persone di sesso femminile,[38, 41, 61, 62, 63] i pazienti con precedenti anamnestici di depressione,[61, 62, 64] con precedenti ictus,[61] con problematiche familiari e sociali,[61] con problemi di comunicazione,[65] con scolarità elevata,[38] con personalità premorbosa di tipo nevrotico [66, 67]e con marcata disabilità [62, 68, 69] risultano più esposte allo sviluppo di depressione post-ictus. Recentemente è stato segnalato che l'evento ictus di per sé è associato ad un elevato rischio di sviluppare una depressione post-ictale anche a 2 anni di distanza dall'evento acuto.[70]

Il già ricordato studio DESTRO ha evidenziato che i pazienti di sesso femminile, con grave disabilità, con afasia, e con precedenti episodi cerebrovascolari o depressivi, erano più esposti al rischio di sviluppare un disturbo dell’umore.[71] In particolare, la probabilità di sviluppare depressione aumenta in maniera esponenziale all’aumento dei fattori di rischio, da una probabilità minima del 24% per un soggetto di sesso maschile, al primo ictus, con disabilità lieve o assente e senza precedenti psichiatrici, ad una massima di 89% per un soggetto di sesso femminile, con recidiva di ictus, con precedenti di depressione, con disabilità moderata o moderatamente grave. [71]

Inoltre, le storiche associazioni tra depressione post-ictus e lesioni cerebrali anteriori sinistre [59, 60] non sono state confermate da altri autori, che non hanno riscontrato nessuna associazione,[26, 38, 41, 43, 61, 66, 67] o hanno osservato associazioni con lesioni cerebrali destre.[72] Sono state infine segnalate associazioni, utilizzando la RMN, tra depressione post-ictus e lesioni ischemiche dei circuiti prefrontali sottocorticali, in particolare a livello del pallido e del caudato, specie a sinistra.[73]

Infine, una recente metanalisi, esaminando 35 studi (su 48 selezionati tra 143 valutati), ha osservato che il rischio di depressione non è associato alla sede della lesione cerebrale, e ha segnalato che l'esclusione dei pazienti afasici ha probabilmente giocato un ruolo rilevante nella non omogeneità dei dati.[52] Un'altra recente revisione sistematica sottolinea l'estrema eterogeneità degli studi sull'argomento, e la conseguente limitazione della possibilità di generalizzazione dei loro dati.[74] Da tale revisione risulta che nei casi di depressione ad insorgenza precoce ci sarebbe un maggiore rischio per i pazienti con lesione sinistra, mentre nei casi con depressione tardiva - dopo 6 mesi dall’evento acuto - sarebbero più a rischio i pazienti con lesione destra.[74] Inoltre, un recente studio anatomo-clinico su 95 autopsie consecutive in pazienti sopravvissuti ad un precedente ictus, non ha evidenziato differenze autoptiche tra casi con e senza PSD, ma ha segnalato nei casi con depressione una mortalità più precoce.[75]

Il confronto, infine, della frequenza di sintomi depressivi nei pazienti con ictus cerebrale ed infarto miocardico non ha documentato differenze significative tra i due gruppi, ma solo una tendenza ad una maggiore frequenza nei pazienti con ictus.[17]

16.1.5 Impatto clinico-funzionale

La presenza di depressione post-ictus è in grado di influenzare negativamente la prognosi clinica, incrementa le complicanze, interferisce con la riabilitazione, si associa alla disabilità ed ad una peggiore qualità di vita.

16.1.5.1 Impatto "quoad vitam"

La depressione post-ictus è associata con un significativo aumento di mortalità sia a breve (12-24 mesi) che a lunga distanza (10 anni) dall'evento acuto.[76, 77] È stato calcolato che i pazienti con depressione post-ictus hanno un rischio di morte a 10 anni 3,4 volte maggiore rispetto ai pazienti non depressi (OR 3,4; IC₉₅ 1,4-8,4).[77] Tuttavia solo una piccola parte di questi decessi è imputabile ad eventi suicidari.[78] Sembrerebbe inoltre che un trattamento antidepressivo (fluoxetina o nortriptilina effettuato nei primi 6 mesi) sia anche in grado di migliorare il tasso di sopravvivenza a 9 anni dall’episodio ictale.[79]

16.1.5.2 Impatto "quoad valetudinem"

Anche se il ruolo prognostico sfavorevole della depressione post-ictus sullo stato funzionale del paziente sembra chiaro,[80] è però necessario valutare i dati disponibili con qualche cautela, in quanto nei vari studi i pazienti con depressione sono considerati omogenei, o differenziati solo per le caratteristiche cliniche della depressione, ed è generalmente trascurato il ruolo di un eventuale trattamento psicofarmacologico. Infatti nella maggioranza degli studi solo una minoranza dei pazienti affetti da depressione post-ictus è stata trattata con antidepressivi, e nei risultati non c'è generalmente nessuna differenziazione tra pazienti trattati e non trattati.

Vari studi hanno documentato una stretta correlazione tra gravità della depressione e grado di compromissione.[24, 41, 64, 81]

È stato segnalato che la presenza di depressione post-ictus aumenta da 2 a 3 volte il rischio di dipendenza nelle ADL ma tale dato necessita di verifiche in quanto nello studio in questione solo il 39% dei pazienti praticava una specifica terapia antidepressiva.[55]

I pazienti con depressione post-ictus presentano una maggiore compromissione funzionale, sia prima che dopo uno specifico trattamento riabilitativo, ma il miglioramento funzionale successivo è simile tra i due gruppi.[82, 83, 84]

La depressione post-ictus è in grado di influenzare la prognosi funzionale dei pazienti post-ictali anche a rilevante distanza di tempo dall'evento acuto, sia ad 1 anno,[68, 82, 85, 86] che a 2 anni.[47]

La stretta correlazione tra tono dell’umore e stato funzionale sembra comprovata da segnalazioni in base alle quali al miglioramento dell’umore, spontaneo e/o dopo trattamento, si associava un miglioramento funzionale e/o cognitivo.[87, 88] D'altra parte, un trattamento antidepressivo può influenzare positivamente il recupero funzionale,[36, 89, 90, 91] anche se i dati disponibili non sono ancora univoci. Al momento l'utilizzo regolare di antidepressivi pare in grado di migliorare la prognosi riabilitativa, ma non di annullare l'impatto sfavorevole della depressione post-ictus sul recupero funzionale. Pertanto, i pazienti con PSD, malgrado il trattamento con antidepressivi, presentano una prognosi funzionale meno favorevole rispetto a quella dei pazienti non depressi;[38, 84, 89] inoltre, tra i pazienti con PSD, quelli non trattati con antidepressivi presentano una prognosi riabilitativa peggiore rispetto a quelli che invece li avevano assunti.[89, 91] Tale azione favorevole sul recupero funzionale è stata segnalata per la fluoxetina [89, 91, 92] e la nortriptilina [36, 89] ed è risultata maggiore quando il trattamento antidepressivo veniva iniziato precocemente (entro il primo mese).[93]

16.1.5.3 Impatto su sicurezza quotidiana e qualità della vita

La depressione post-ictus può pesantemente condizionare la sicurezza quotidiana e la qualità della vita dei pazienti con postumi di ictus e dei loro familiari. È stato segnalato che i pazienti con depressione post-ictus presentano un più alto rischio di cadute,[94] e che la depressione post-ictus rappresenta il fattore sfavorevole più rilevante sulla qualità della vita dei pazienti con postumi cronici (≥1 anno) di ictus.[95, 96, 97] Un recente studio ha sottolineato che sulla qualità della vita il tono dell’umore gioca un ruolo più rilevante anche rispetto alla disabilità residua.[98]

16.1.6 Terapia

Malgrado la rilevanza del problema, la depressione post-ictus è tuttora largamente non trattata, specie per il timore, in una popolazione abitualmente di età avanzata, di effetti collaterali e di interazioni farmacologiche; il numero di pubblicazioni specifiche sull'argomento è di conseguenza alquanto limitato. Infatti, in una recente revisione sistematica sono stati valutati solo 7 studi di trattamento (con un totale di 615 casi) e 9 di prevenzione (con 479 casi).[99] Benché i trattamenti antidepressivi non si siano dimostrati in grado di provocare una remissione sintomatologica,[99] obiettivo di difficile realizzazione nei casi di depressione in comorbosità, essi si sono dimostrati globalmente efficaci nel migliorare i sintomi depressivi.[99, 100, 101] La buona tollerabilità degli antidepressivi, specie di quelli di più recente sintesi, è stata inoltre recentemente comprovata in pazienti con polipatologie.[102]

In considerazione delle evidenze che il trattamento della depressione post-ictus è in grado di migliorare, oltre i sintomi depressivi, anche il recupero funzionale, si sottolinea l'importanza di un precoce trattamento della depressione stessa.

Attualmente esistono evidenze per l'efficacia sui sintomi depressivi nella depressione post-ictus della nortriptilina,[36, 103] del citalopram,[104, 105] della fluoxetina [106, 107] e recentemente della reboxetina.[105] In base a questo ultimo studio, possiamo avere delle prime indicazioni per differenziare il trattamento antidepressivo in base alla sintomatologia clinica: infatti il citalopram si è dimostrato più efficace nelle depressioni in cui era più spiccata la componente ansiosa, mentre la reboxetina nei casi in cui era più importante la componente di inibizione.[105] Invece, la sertralina non si è dimostrata superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi.[108] Benché anche gli antidepressivi triciclici siano efficaci nel trattamento della depressione post-ictus, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono da preferire per un migliore profilo di tollerabilità.[109]

Il supposto rischio di complicanze legate ad una azione antiaggregante piastrinica non è stato confermato dalle risultanze cliniche e l'utilizzo di farmaci SSRI non è risultato essere associato ad un aumentato rischio di emorragia cerebrale.[110] Nel caso degli SSRI sono comunque da tenere presente le possibili interazioni farmacologiche legate alle diverse capacità di ciascun farmaco (maggiore per paroxetina e fluoxetina) di inibire l’isoenzima 2D6 del citocromo p450.

Resta da definire la durata del trattamento stesso: infatti, anche se la maggior parte degli studi valuta l'azione farmacologica di un trattamento di 6 settimane, si ritiene utile un trattamento più lungo (4-6 mesi).[109] Come già ricordato, un trattamento antidepressivo di 12 settimane con fluoxetina o nortriptilina si è dimostrato in grado di aumentare in maniera significativa la sopravvivenza nei pazienti sia depressi che non depressi.[79]

Riguardo al problema della prevenzione, tutte le metanalisi e le revisioni sistematiche concordano sul fatto che attualmente non esistono chiare evidenze sull’efficacia di una specifica terapia (farmaco- o psico-terapica) per la prevenzione della depressione post-ictale.[99, 101, 111]

16.1.7 Depressione e demenza vascolare

Il concetto di depressione vascolare è stato recentemente proposto per classificare i disturbi depressivi in pazienti anziani che presentino segni di compromissione cerebrale vascolare, anche in assenza di un vero evento ictale.[112] I criteri necessari per tale diagnosi sono la presenza di un disturbo depressivo maggiore e segni di compromissione cerebrovascolare alle neuroimmagini.[113] Si stima che tale depressione possa interessare fino al 35% circa di pazienti con fattori di rischio per malattia cerebrovascolare.[114]

Alcuni punti non sono di univoca interpretazione e sono necessari ulteriori studi per dirimere i dubbi ancora presenti;[11, 115, 116. 117, 118, 119, 120] va tuttavia segnalato come i pazienti con demenza vascolare sembrano presentare, rispetto a quelli affetti da malattia di Alzheimer, un tasso di depressione molto più elevato (19% rispetto a 8%).[121]

16.1.8 Disturbi d'ansia

Disturbi ansiosi sono di frequente riscontro (prevalenza media intorno al 20%~28%) in pazienti con pregresso ictus ischemico.[2, 122, 123, 124]

La loro rilevanza deriva dalle evidenze secondo cui essi possono aggravare il decorso della depressione e peggiorare lo stato funzionale.[125] Astrom ha segnalato che i pazienti con disturbo d'ansia generalizzato presentavano con maggiore frequenza dipendenza nelle ADL non solo in fase acuta ma anche post-acuta.[123]

Anche per i disturbi ansiosi le problematiche diagnostiche sono rilevanti specie nelle fasi acute, in cui i sintomi, osservati durante la degenza in una stroke unit, sono stati classificati come disturbo d'ansia generalizzato,[126] pur non tenendo conto dei criteri temporali stabiliti dal DSM-IV (necessità della persistenza dei sintomi per almeno 6 mesi).[22]

16.1.9 Apatia

I pazienti apatici presentano una diminuzione delle attività, un calo di interessi ed una riduzione delle risposte emozionali. Il DSM non la riconosce come sindrome, ma include l'apatia nei sottotipi di alterazione di personalità prodotta da una condizione medica. Questa difficoltà di inquadramento ha fatto sì che, malgrado l'apatia sia stata frequentemente riscontrata in seguito a lesioni cerebrovascolari, siano rari gli studi che ne abbiano indagato l'incidenza ed i correlati anatomici.

Circa un quarto dei pazienti con ictus può presentare apatia (22%-27% nelle varie casistiche),[2, 127, 128] spesso associata a depressione. La presenza di apatia si associa ad una maggiore compromissione nelle ADL e ad una riduzione dell’attenzione.[127, 128]

16.1.10 Altri sintomi

Irritabilità e disturbi del comportamento alimentare sono stati descritti in un discreto numero di casi, ma ulteriori studi sembrano necessari per verificare le relazioni esistenti fra questi sintomi e il decorso della malattia cerebrovascolare.[2]

Di recente è stata segnalata la cosiddetta "fatica post-ictus",[129] associata o meno alla depressione e frequente in soggetti con scarso impatto funzionale derivante dall'evento ictale, che sono ritornati alle occupazioni precedenti l'episodio e che tuttavia risultano grandemente disabilitati da una precoce e severa faticabilità. Gli studi del gruppo di Bogousslavsky sottolineano come i pazienti con "fatica post-ictus" possano presentare principalmente lesioni a carico del tronco dell'encefalo. Anche se la genesi è verosimilmente multifattoriale, sembrano ben chiare le associazioni tra il sintomo fatica ed il tono dell’umore.[130, 131] Si suppone che questo sintomo possa essere legato ad una lieve alterazione dell'attenzione in assenza di significativi disturbi cognitivi o del tono dell'umore. Infine, tanto in fase acuta che post-acuta possono riscontrarsi manifestazioni non identificabili e/o codificabili come di natura depressiva. Esse includono spiccata emotività, reazioni catastrofiche, pianto patologico e perdita della autoattivazione psichica (atimormia).

È stata infine recentemente segnalata anche la presenza di un disturbo cronico post-traumatico da stress ad 1 anno dall’evento acuto, associato alla percezione soggettiva dell’evento, al tono dell’umore e all’ansia.[132]

16.2 Demenza vascolare

Una definizione operativa condivisa di Demenza Vascolare è assolutamente necessaria per affrontare in maniera non fuorviante il capitolo della sua epidemiologia. In effetti, qualsiasi ictus può essere causa diretta o indiretta di alterazioni temporanee o permanenti di funzioni cognitive specializzate o generali (afasia, alterazioni gnosiche e/o prassiche, disturbi della memoria, del comportamento, del controllo emozionale, confusione mentale, stato soporoso, fenomeni dispercettivi, etc.) per cui si può osservare spesso una alterazione della cognitività più o meno grave, senza però che sia per questo raggiunto un quadro clinico compatibile col concetto generalmente accettato di demenza (vedi § 16.3.5.2). Inoltre un ictus può insorgere in un soggetto in cui già era presente una alterazione evidente o subclinica della cognitività determinando la comparsa acuta di un disturbo psico-organico che diventa poi irreversibile o con solo parziale tendenza al miglioramento nel tempo. Infine, esistono forme di demenza vascolare in cui mancano del tutto, o sono infrequenti, episodi cerebrovascolari acuti focali clinicamente evidenti, come avviene invece nella maggior parte delle forme di demenza vascolare. Di qui la grande difficoltà di distinguere tra demenza vascolare propriamente detta, alterazioni focali cerebrali da causa vascolare che coinvolgono aree deputate a funzioni cognitive, forme di demenza miste (degenerative e vascolari insieme).[133]

16.2.1 Epidemiologia

La frequenza con cui si manifesta un quadro di deterioramento cognitivo conclamato cronico, definibile come demenza, aumenta con l'aumentare dell'età della popolazione, raggiungendo i massimi livelli nelle fasce di età più elevate. È stato calcolato che nei soggetti ultracentenari si può arrivare a valori di prevalenza di demenza superiori al 50%.[134, 135]

Dal punto di vista eziologico, le forme vascolari sono abitualmente considerate seconde rispetto a quelle degenerative primarie, per prevalenza ed incidenza, almeno nelle nazioni occidentali.[136, 137] Nei paesi orientali, invece, sembrano essere almeno frequenti quanto le degenerative.[138] Anche gli afro-americani avrebbero tassi più elevati di demenza vascolare o mista rispetto ai bianchi, in cui invece prevalgono le forme degenerative.[139]

Dati di epidemiologia descrittiva certi si possono ottenere solo con studi metodologicamente accurati su campioni sufficientemente rappresentativi della popolazione generale. Essi tuttavia comportano qualche difficoltà nella classificazione eziologica, trattando una forma morbosa in cui anche in serie cliniche studiate strumentalmente in maniera esaustiva o, perfino, in casistiche analizzate con esame istopatologico dell'encefalo, esiste un margine non trascurabile di incertezza nosografica.[140, 141] La malattia cerebrovascolare può poi frequentemente associarsi a decadimento cognitivo di grado lieve, ancora non definibile come demenza. Questa condizione, presente in circa il 5% della popolazione ultrasessantacinquenne,[142] può essere indicata anche con l'acronimo VCIND (vascular cognitive impairment not dementia), qualora se ne voglia sottolineare la possibile origine cerebrovascolare. Una causa vascolare è stata dimostrata nel 18% dei casi di CIND (cognitive impairment not dementia) in un recente studio di popolazione.[143]

La percentuale di forme dovute a malattia vascolare oscilla quindi da studio a studio, anche in relazione alla esistenza di forme ad eziologia mista o di incerta classificazione. In Europa si calcola che circa il 20%-25% di forme di demenza siano di origine vascolare. I tassi epidemiologici variano poi in relazione alla struttura della popolazione; particolarmente alti in Italia ove le fasce di età più avanzate sono particolarmente rappresentate.

16.2.2 Prevalenza

Alcuni studi di popolazione effettuati in diverse località italiane [144, 145, 146, 147, 148] consentono di affermare che la prevalenza di demenza globalmente considerata varia, nei soggetti anziani, tra il 5% ed il 10%: le fasce d'età considerate non coincidono perfettamente per cui i dati non sono completamente paragonabili. Lo studio ILSA,[146] essendo multicentrico ed avendo coinvolto un campione rappresentativo della reale popolazione nazionale anziana, dà tassi affidabili di prevalenza di demenza del 6,4% nei soggetti di età compresa tra 65 e 84 anni compiuti (Tabella 16:II), con un significativo maggior tasso (7,2%) nelle donne rispetto agli uomini (5,3%).

La proporzione di forme vascolari va da un minimo del 22% circa dello studio ILSA stesso,[146] ad un massimo del 45% dello studio di Conselice (Figura 16-1).[148]

Un recente studio inglese sulla popolazione di Islington fornisce risultati paragonabili allo studio ILSA, con valori di demenza vascolare pari al 21,9% dei casi.[149]

Sulla base dei dati ILSA si può calcolare, quindi, che attualmente siano affetti da demenza circa 680·000 italiani; di questi circa 150·000 sarebbero casi di origine vascolare.[146]

16.2.3 Incidenza e prognosi

Il numero di nuovi casi che vanno incontro a demenza ogni anno è funzione della struttura anagrafica della popolazione.

I tassi di incidenza di demenza nei soggetti di età superiore a 60 anni sono pari a circa l'1%, anche se i diversi studi non danno risultati molto omogenei.[136]

Per quanto riguarda l'Italia, ancora lo studio ILSA fornisce i dati più affidabili e meglio generalizzabili all'intera popolazione nazionale (Tabella 16:II).

La proporzione di forma vascolare risulta pari al 27% (Figura 16-2), più alta quindi rispetto ai valori di prevalenza. Ciò è legato al fatto che lo studio di incidenza, effettuato su soggetti già inclusi nello studio nella fase iniziale dell'indagine (fase trasversale, di "prevalenza") sono andati incontro alla insorgenza della malattia in tempi più recenti, in cui la diagnostica per immagini era più diffusamente applicata nella diagnosi differenziale eziologica delle demenze. È, infatti, la quota di forme non classificate che decresce sensibilmente nello studio di incidenza, rispetto allo studio di prevalenza.

Una metanalisi su dati europei [136] ed un recente studio effettuato a Rochester [137] pervengono a valori di incidenza analoghi.

Sulla base dei dati ILSA si può calcolare che ogni anno si ammalino di demenza 150·000 nuovi soggetti; di questi, circa 40·000 sono dovuti a malattia cerebrovascolare e, quindi, potenzialmente prevenibili.[150] L'età gioca ancora un ruolo fondamentale: l'incidenza passa da valori tra 0,10% e 0,15 % per anno nei soggetti di età tra 65 e 74 anni, a valori superiori all'1% annuo negli ultraottantenni. Tra i soggetti che presentano un ictus acuto e ne sopravvivono, una quota sensibile va incontro a decadimento mentale classificabile come demenza vascolare (demenza post-ictus propriamente detta, ovvero post-stroke dementia).

Alla dimissione, o a tre mesi dall'esordio dell'ictus, una quota oscillante tra il 4% ed il 9% dei malati può definirsi demente.[151, 152, 153, 154, 155] A più lungo termine, la prevalenza cresce al 15% circa ad un anno, in uno studio condotto a Singapore,[152] o anche al 23% circa in un gruppo di soggetti con infarto lacunare seguiti per 4 anni.[156] A distanza di 4 anni da un ictus acuto, è stato osservato che, dopo aver escluso i soggetti con demenza "precoce" post-ictus, un ulteriore 21,5% sviluppava demenza nei 4 anni successivi.[157] È interessante notare che, mentre l'incidenza di nuovi casi è costante nei 4 anni, il pattern cognitivo passa da una forma predominante di demenza degenerativa con malattia cerebrovascolare nei primi due anni, ad una di demenza vascolare negli anni successivi. La presenza di demenza è inoltre un fattore ad alto impatto negativo sulla prognosi a distanza.

Lo sviluppo di deterioramento cognitivo di qualsiasi tipo è significativamente associato ad aumento della mortalità, ma è soprattutto la demenza vascolare che aumenta la probabilità di decesso sia in confronto alla popolazione generale (RR=2,7; IC₉₅ 1,9-3,9), sia in confronto a soggetti con demenza di tipo Alzheimer (RR=1,4; IC₉₅ 1,2-1,7).[158]

16.2.4 Fattori di rischio e di protezione

16.2.4.1 Fattori di rischio

Le cause vascolari di disturbo cognitivo possono essere comuni ed evitabili.[159] Di certo vi è una significativa affinità nel determinismo del rischio dell'ictus e della demenza vascolare: i pazienti ad alto rischio di ictus lo sono anche per la demenza post-ictus;[160, 161, 162] di per sé l'ictus aumenta tale rischio di ben nove volte.[163] Ma l'interesse generale è stato risollecitato in questo ambito dai progressi realizzati nella prevenzione dell'ictus e dai dati sempre più numerosi riguardanti sia la demenza Alzheimer che quella vascolare.[164, 165]

È opinione diffusa che i fattori di rischio cardiovascolari modificabili ivi includendo l'ipertensione, l'uso-abuso di alcool, il fumo di sigarette ed alcune abitudini alimentari giochino un importante ruolo quale target di prevenzione delle cause vascolari di decadimento cognitivo.[166]

D'altra parte, in assenza di una sicura ed efficace terapia, soltanto la prevenzione dei fattori di rischio vascolari appare la soluzione più razionale ed efficace per ridurre la morbosità e la mortalità correlate alla demenza. Ne consegue che, aumentando l'incidenza di demenza vascolare con l'incremento di incidenza dell'ictus, la prevenzione dello stesso possa avere una ricaduta di efficacia sul decremento di incidenza di demenza vascolare.[167]

Il ruolo dell'ipertensione arteriosa e la persistenza di elevati valori sfigmici protratti prima dell'insorgenza della demenza vascolare, nonché l'indicazione al trattamento o la non indicazione dello stesso in funzione di un'efficacia o addirittura di un effetto di precipitazione di malattia sono concetti ormai da tempo convalidati.[168, 169]

Lo studio Rotterdam del '93 relativamente ai grandi anziani evidenzierebbe come valori più alti di pressione arteriosa possono essere utili a mantenere un buon flusso cerebrale in pazienti anziani con lesioni aterosclerotiche,[170] mentre i dati di Di Carlo relativi agli anziani ipertesi di età inferiore a 75 anni [171] sembrano sottolineare come un adeguato trattamento pressorio possa essere importante, in questa fascia di età, per evitare danni cognitivi a distanza. Nello studio SYST-EUR,[172] il trattamento dell'ipertensione determina una riduzione dell'incidenza di demenza del 50% (da 7,7 a 3,8 per 1·000 pazienti/anno).

Nello studio Honolulu-Asia il riscontro di elevati valori pressori nell'età media era associato ad un peggioramento cognitivo nell'età più avanzata.[173, 174]

Il declino cognitivo era proporzionale al grado di ipertensione sistolica (per ogni 10 mm Hg di incremento di sistolica si eleva del 7% il rischio di "media" compromissione delle funzioni cognitive e del 5% quello di "elevata" compromissione).

Oltre all'ipertensione, altri sono i fattori di "rischio" per declino cognitivo: essi sono età, sesso, razza-etnia, aspetti genetici, livello culturale-educazionale, fumo di sigaretta, infarto miocardico, diabete, ipercolesterolemia, consumo eccessivo di alcool, obesità, inattività fisica, iperomocisteinemia, ipoperfusione cerebrale imputabile ad eventi emodinamici. La presenza di diabete risulterebbe associata a maggior prevalenza di demenza, verosimilmente più di tipo vascolare che degenerativo, anche se gli studi in proposito spesso sono carenti nella accurata suddivisione delle diverse forme eziologiche di decadimento cognitivo.[175]

L'età avanzata ed il sesso maschile sono stati ritenuti fattori di rischio per la demenza vascolare la quale, tra i grandi anziani, prevale nei pazienti di sesso femminile.[176]

Nello studio di coorte Zutphen Elderly Study viene riportato l'effetto dell'abitudine al fumo ed all'alcool sulla cognitività e la correlazione positiva tra consumi medio-alti ed incidenza di turbe cognitive.[177] Viceversa, ancorché basato su una casistica molto limitata, uno studio condotto nell'area di Bordeaux suggerisce che moderate quantità di alcool potrebbero avere un ruolo protettivo, determinando così una più bassa incidenza di demenza.[178]

Un ruolo importante ha la demenza da ipoperfusione indotta da patologie cardiache come la fibrillazione atriale parossistica, l'infarto acuto del miocardio, lo scompenso cardiaco congestizio, da interventi cardiochirurgici (by pass aorto-coronarico) o da interventi chirurgici in anestesia generale, insieme a crisi epilettiche, broncopneumopatie, ipotensione ortostatica grave, idiopatica e/o iatrogena.[179, 180]

Per alcuni altri fattori di rischio vi è minore evidenza; si tratta di condizioni non relative a rischio vascolare e tuttavia con evidenze dementogeniche su possibile base vascolare come l'eccessivo uso di ASA in età evolutiva, lo stress psicologico in età pediatrica, un'occupazione lavorativa come operaio, un'esposizione cronica a pesticidi, erbicidi, plastica o gomma liquida.[161, 168, 181, 182, 183]

Un ruolo comune a demenza di Alzheimer e demenza vascolare nell'ambito dei fattori di rischio vascolari è stato riferito allo stress ossidativo da radicali liberi, riscontrabile in entrambe le patologie.

Anche la genetica è in qualche modo chiamata in causa, come meglio evidenziato in altri capitoli: un ruolo importante può essere attribuito al polimorfismo dell'APOE, che rappresenta una chiave di lettura, se non un anello di congiunzione, tra le due realtà patologiche: l'allele epsilon-4 dell'apo-E è associato a ipercolesterolemia, aumento delle LDL e dell'apolipoproteinemia con evidenti ricadute aterogenetiche. Esso è significativamente presente anche in pazienti affetti da patologie degenerative demenziali rispetto a quelli sani di pari età che ne sono sprovvisti.[183, 184]

È stato riscontrato, inoltre, un aumento della concentrazione e dell'attività a livello cerebrale di ACE in pazienti con malattia di Alzheimer ma anche con demenza vascolare.[185]

Tra i marker di attività di alcuni particolari fattori di rischio devono essere considerati quelli dell'infiammazione (PCR, ICAM-1, fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine, interleuchine, e NitrOssido Sintetasi [NO], elevato numero di globuli bianchi), relativi alla presenza di agenti infettivi.

Infine, un ruolo particolare nell'evoluzione peggiorativa della forma "lacunare" di demenza vascolare sembra essere svolto proprio dal recidivare degli episodi infartuali di tipo lacunare. La prevenzione secondaria delle recidive diviene quindi rilevante anche nel rallentare l'evoluzione verso la demenza.[156, 186]

16.2.4.2 Fattori di protezione

Trattamenti con estrogeni e con antinfiammatori non steroidei sembrano in grado di migliorare la cognitività o prevenire la demenza.

Gli estrogeni possono promuovere l'attività colinergica e serotoninergica cerebrale mantenendo l'integrità dei circuiti neuronali e prevenendo l'ischemia.[187, 188]

Il possibile ruolo protettivo degli antinfiammatori nei confronti della demenza vascolare deve essere ancora verificato.[189]

Infine, in merito al ruolo del livello di istruzione, un recente lavoro [171] evidenzia come la educational protection dovuta a maggior sinaptogenesi determini una caduta del rischio di difettualità cognitiva, così come il trattamento della pressione arteriosa come fattore di rischio vascolare migliori la disabilità anche cognitiva.

16.2.5 Inquadramento diagnostico

Pur se teoricamente di semplice inquadramento, in quanto decadimento cognitivo legato ad una patologia cerebrovascolare, la demenza vascolare configura quadri clinici e fisiopatologici molto eterogenei tra loro. L'impiego di criteri diagnostici non uniformi, l'assenza di verifica anatomopatologica, l'inadeguatezza delle popolazioni studiate e l'intrinseca eterogeneità clinica della patologia cerebrovascolare concorrono a rendere complesso l'approccio clinico a questa patologia.

16.2.5.1 Sindrome clinica

La diagnosi di demenza vascolare si basa principalmente su quattro punti:

1. deficit cognitivi (memoria, capacità strategiche, flessibilità mentale);
   e/o:
2. storia clinica di ictus e/o deficit neurologici focali;
3. presenza alle neuroimmagini di lesioni focali vascolari e/o multinfartualità e/o alterazioni diffuse della sostanza bianca periventricolare;
   e/o:
4. associazione temporale tra ictus e comparsa della demenza.

L'assenza di segni neurologici focali, fatta eccezione per i disturbi cognitivi, rende improbabile la diagnosi di demenza vascolare.[190] Spesso si riscontrano disturbi dell'equilibrio e della deambulazione, perdita di iniziativa, labilità emotiva, incontinenza urinaria e presenza di riflessi di liberazione. I deficit del linguaggio sono di tipo afasico o di tipo disartrico, a differenza dei pazienti con malattia di Alzheimer che presentano più spesso anomie e relativo risparmio dell'apparato motorio della fonazione.

Tra i disturbi cognitivi, poco presenti e meno gravi rispetto a quelli riscontrati nella malattia di Alzheimer sono i disturbi della memoria, mentre sarebbero preponderanti quelli delle funzioni esecutive, anche perché le strutture mesiali del lobo temporale sono spesso risparmiate nella demenza vascolare. È importante sottolineare come il frequente riferimento ai soli deficit mnesici di fatto impedisca il riconoscimento di molti casi di demenza vascolare o di deterioramento cognitivo legato all'ictus.[191] Un ruolo non marginale è anche rappresentato dai cambiamenti del carattere ed alterazioni del tono dell'umore.[192]

Da un punto di vista nosografico è utile differenziare clinicamente la demenza vascolare nei seguenti sottotipi:

1. demenza multinfartuale;
2. demenza da singoli infarti strategici;
3. demenza da malattia dei piccoli vasi cerebrali;
4. demenza da ipoperfusione;
5. demenza emorragica;
6. demenza su base genetica.

È evidente come possano esistere forme derivanti dalla combinazione di due o più dei quadri sopra elencati.

La demenza multinfartuale è causata dalla presenza di infarti cerebrali multipli territoriali.[193] L'esordio è spesso acuto con il classico decorso "a gradini", caratterizzato da peggioramenti seguiti da fasi di stabilizzazione. Le lesioni sono spesso estese con interessamento delle aree corticali, e deficit delle funzioni cognitive ad esse connesse. Molto spesso sono presenti segni e sintomi focali.

Le demenze da malattia dei piccoli vasi cerebrali comprendono diverse entità caratterizzate da infarti di tipo lacunare e lesioni della sostanza bianca sottocorticale. Il quadro clinico è più subdolo, possono mancare eventi clinici di tipo ictale e la compromissione delle funzioni cognitive interessa soprattutto le funzioni esecutive ed il rallentamento psicomotorio. Possono non essere evidenti segni focali mentre spesso vi è una compromissione della marcia.

Reputato il più frequente e quello più omogeneo dal punto di vista fisiopatologico, il gruppo delle demenze vascolari sottocorticali è stato proposto quale patologia su cui concentrare gli sforzi terapeutici nel campo più generale della demenza vascolare. Le alterazioni della sostanza bianca, più o meno associate all'altro tipo di lesione vascolare sottocorticale causata da malattia dei piccoli vasi (gli infarti lacunari), costituiscono uno dei due correlati radiologici essenziali per la diagnosi di demenza vascolare sottocorticale (§ 16.2.5.2).[194]

La demenza da singoli infarti strategici è rara ed è causata da infarti localizzati in aree cerebrali cruciali per le funzioni cognitive.

Le demenze emorragiche comprendono quelle "secondarie" ad ematomi cronici subdurali, sequele di emorragie subaracnoidee, ed ematomi cerebrali. L'angiopatia amiloide età-correlata può essere causa di emorragie cerebrali multiple e quindi portare a demenza. Esistono poi peculiari forme di amiloidosi cerebrale geneticamente trasmesse quali la HCHWA-D (Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Dutch type) che è una rara malattia autosomica dominante caratterizzata da ictus emorragici e demenza.[207] Una forma simile ad esordio più precoce è la HCHWA-I (Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Iceland type).[208]

Da un punto di vista pratico si preferisce distinguere la demenza vascolare in due forme, di cui una a prevalente coinvolgimento corticale ed una a prevalente coinvolgimento sottocorticale.

Le demenze vascolari di tipo corticale si presentano con esordio acuto e andamento tipicamente a gradini con periodi di stabilizzazione, a volte di apparente miglioramento, cui seguono improvvisi peggioramenti. I deficit neurologici sono indicativi del territorio colpito. Nel corso della malattia il 60% dei pazienti presenta sintomi depressivi, l'8%-10% crisi epilettiche.

Le demenze da alterazione dei piccoli vasi cerebrali si manifestano con un quadro clinico di tipo sottocorticale. Solo in un terzo dei casi l'esordio è acuto, mentre nei rimanenti casi esso è subacuto, e nella metà dei pazienti l'andamento non ha il caratteristico andamento progressivo a gradini.[209] Sindrome pseudobulbare, segni extrapiramidali, disturbi della deambulazione e incontinenza urinaria sono caratteristiche frequenti all'esame neurologico in tali pazienti. Tra le più comuni alterazioni cognitive e comportamentali predominano la diminuzione delle attività e degli interessi, l'apatia e l'inerzia. Comune è anche il riscontro di un quadro depressivo.

Un tipo particolare di demenza vascolare è quello su base genetica (la CADASIL e la già citata angiopatia amiloide) che possiede specifiche caratteristiche cliniche.

16.2.5.2 La demenza vascolare sottocorticale

Dopo che con la pubblicazione dei criteri NINDS-AIREN e di altri per la demenza vascolare si era esplicitamente riconosciuto l'esistenza di tipi diversi di deterioramento cognitivo da causa vascolare, numerosi ricercatori si sono posti l'obiettivo di definire dei criteri ad hoc per ciascuno dei sottotipi. A livello internazionale l'attenzione si è soprattutto rivolta al sottotipo definito come sottocorticale, in quanto reputato il più frequente e quello più omogeneo dal punto di vista fisiopatologico. Questa maggiore omogeneità ha fatto sì che la demenza vascolare sottocorticale venisse proposta come una patologia su cui concentrare gli sforzi terapeutici nel campo più generale della demenza vascolare.[210] Nel 2000 si è finalmente arrivati alla pubblicazione dei criteri per la demenza vascolare sottocorticale.[194] Rispetto ai precedenti criteri NINDS-AIREN per la demenza vascolare, essi introducono due importanti novità: la prima è che dal punto di vista clinico, accanto al disturbo della memoria, viene considerata come essenziale la presenza di una sindrome disesecutiva caratterizzata da deficit nella formulazione dello scopo, iniziazione e pianificazione delle attività, organizzazione, passaggio da un compito cognitivo ad un altro, ecc. La seconda novità è che la dimostrazione di una patologia cerebrovascolare alle neuroimmagini non è più considerata di solo supporto ma viene ritenuta essenziale per la diagnosi di demenza vascolare. A tal proposito, si prendono in considerazione due quadri fondamentali, eventualmente fra loro concomitanti: la presenza di lesioni estese della sostanza bianca e la presenza di infarti lacunari multipli.

In sintesi la demenza vascolare sottocorticale viene definita dalla presenza di:

1. Sndrome cognitiva caratterizzata da:
   1. sindrome disesecutiva;
   2. deficit della memoria.
   Questi disturbi devono rappresentare un peggioramento da un precedente livello ed interferire sulle normali attività della vita quotidiana.
    
2. Malattia cerebrovascolare includente sia:
   1. patologia cerebrovascolare evidente alle neuroimmagini;
   2. presenza di deficit neurologici segno di malattia cerebrovascolare pregressa (inclusi disturbi della marcia).

16.2.5.3 La CADASIL

La CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukencephalopathy) è una condizione patologica in cui il deterioramento cognitivo può raggiungere il livello di demenza.

La malattia si caratterizza però clinicamente per una varia associazione dei seguenti disturbi:

1. emicrania; questa può essere senza o con aura; se presente, ha spesso caratteristiche atipiche;[211]
2. TIA e/o ictus cerebrali perlopiù ricorrenti. Questi ultimi sono causati principalmente da infarti cerebrali sottocorticali localizzati nei gangli della base, nei talami o nella sostanza bianca.[212, 213, 214] Ultimamente sono stati riportati alcuni casi di CADASIL con emorragie cerebrali maggiori;[215, 216] , inoltre sembra essere alta la frequenza di micro-sanguinamenti (micro-bleeds) visibili nelle sequenze gradient-echo della RM,[217, 218] sebbene queste alterazioni non debbano essere considerate specifiche per questa malattia.
3. disturbi psichiatrici quali disturbi del tono dell'umore e di tipo psicotico.[219, 220, 221, 222] Casi di suicidio sono stati anche riportati con una certa frequenza.[223]
4. disturbi cognitivi; sono di solito lievi nelle prime fasi di malattia [224] e tendono poi ad accentuarsi per raggiungere un grado grave che può in alcuni casi configurare il livello di demenza. I disturbi cognitivi sono soprattutto caratterizzati da alterazioni delle funzioni esecutive,[225, 226] ed il quadro finale può essere quello di una forma di demenza vascolare sottocorticale.

La frequenza dei sintomi nella fase conclamata in alcune casistiche è riportata nella Tabella 16:III. Esistono infine altri disturbi quali epilessia ed una forma di encefalopatia acuta reversibile caratterizzata da alterazioni dello stato di coscienza.[227]

L'età media di insorgenza della CADASIL si situa nella terza-quarta decade se si considera l'emicrania che è solitamente il primo disturbo accusato dai pazienti. Tuttavia, raramente la malattia è diagnosticata a questo livello vista l'aspecificità del disturbo. I disturbi cerebrovascolari insorgono solitamente nella quinta-sesta decade di vita mentre i disturbi cognitivi sono ancora più successivi. Il decorso è solitamente progressivo ed un quadro pseudo-bulbare non è infrequente in fasi avanzate.[223, 229] Tuttavia la prognosi è molto variabile e sono descritti anche casi paucisintomatici in età geriatrica.

La malattia è causata da una mutazione a carico del gene NOTCH3 localizzato sul cromosoma 19.[230] La presenza di una mutazione del gene NOTCH 3 è diagnostica per la CADASIL e deve essere effettuata nei soggetti con sospetto clinico-anamnestico e neuroradiologico di tale malattia.[231, 232] Il test genetico costituisce ovviamente il gold standard della diagnostica e non ha, al momento, alternative validate.

Il gene NOTCH3 è composto da 33 esoni e codifica per una proteina transmembrana la cui funzione specifica non è nota ma che sembra essere coinvolta nei meccanismi di signaling inter-cellulari. Gli esoni dal 2 al 24 codificano per ripetizioni tandem Epidermal Growth Factor (EGF)-like, ciascuna contenente 3 coppie di legami cisteina-cisteina e che si ritrovano nella porzione extra-cellulare della proteina. Le mutazioni del gene responsabili della CADASIL sono state finora riportate solo su esoni che codificano per ripetizioni EGF-like e sono altamente stereotipate, risultando in un'aggiunta o rimozione di un residuo di cisteina. Recentemente è stata segnalata per la prima volta una delezione non coinvolgente la cisteina in una famiglia italiana.[233]

La frequenza di mutazioni a carico dei vari esoni del gene NOTCH 3 sembra essere variabile a seconda dell'area geografica. I primi studi condotti in Francia e Germania riportavano che il 70% delle mutazioni era a carico degli esoni 3 e 4, tanto che si consigliava di partire da questi per lo screening genetico. In Italia la distribuzione delle mutazioni sugli esoni sembra essere però diversa con esoni diversi interessati in frequenza simile dalle mutazioni.[234] Pertanto nessuna raccomandazione può essere emessa al momento circa gli esoni da analizzare per primi. Inoltre i dati recenti tendono a negare l'esistenza di una stretta correlazione genotipo-fenotipo.[228]

La possibilità di mutazioni de novo è eccezionale per questa malattia.[235, 236] Infine sono state recentemente segnalate famiglie con caratteristiche clinico-radiologiche indistinguibili dalla CADASIL ma senza mutazioni del gene NOTCH3.[235, 236] In letteratura vengono anche riportate segnalazioni di una probabile, simile forma di malattia recessiva (CARASIL).[237]

Dal punto di vista radiologico la CADASIL si caratterizza alla RM per la presenza di una leucoencefalopatia di vario grado ma che nelle forme tipiche è grave e coinvolge diffusamente i centri semiovali e la capsula esterna. Inoltre due reperti neuroradiologici sono considerati abbastanza specifici della CADASIL: l'iperintensità della capsula esterna e l'interessamento da parte delle alterazioni della sostanza bianca del polo del lobo temporale.[238, 239] Specialmente quest'ultima caratteristica sembra avere un valore predittivo elevato per la diagnosi genetica di CADASIL.[231] Oltre alla leucoencefalopatia si ritrovano di solito infarti lacunari sottocorticali.

La CADASIL è sottesa da una microangiopatia non-arteriolosclerotica e non-amiloidea che si caratterizza all'esame ultrastrutturale per la presenza di depositi di materiale elettron-denso a livello della membrana basale. Tali alterazioni si ritrovano non solo a livello cerebrale ma anche in altri tessuti quali il nervo periferico, il muscolo e la cute,[240, 241] sebbene i disturbi clinici dei pazienti siano essenzialmente dipendenti dal danno del sistema nervoso centrale. Per tale motivo la biopsia cutanea è stata proposta come un esame di rilievo nella diagnostica della CADASIL, anche in considerazione del fatto che l'esame genetico richiede tempi lunghi ed ha costi elevati. Il rilievo di granulazioni osmiofile alla biopsia cutanea ha una specificità del 100% ma una sensibilità variabile a seconda delle casistiche e che può scendere fino al 50%.[231] In considerazione della scarsa invasività, si ritiene pertanto che la biopsia sia indicata, in presenza di sospetto clinico di CADASIL, laddove il test genetico non sia effettuabile.

16.2.5.4 Criteri diagnostici correntemente usati per la demenza vascolare

I segni che possono rendere incerta o improbabile la diagnosi di demenza vascolare sono un esordio precoce ed un andamento progressivamente degenerativo dei deficit di memoria o di altri deficit cognitivi corticali, in assenza di lesioni focali corrispondenti alle neuroimmagini.[210] Tuttavia la presenza di una malattia cerebrovascolare non implica necessariamente che l'ictus sia la causa ultima della demenza, o che abbia contribuito alla sua genesi, in particolare quando essa sia concomitante con una malattia di Alzheimer. L'andamento temporale della demenza, la presenza di una patologia cerebrovascolare e le neuroimmagini devono essere prese in considerazione.

I criteri più frequentemente adoperati per la diagnosi di demenza vascolare sono il DSM-IV TR,[242] quelli degli Alzheimer's Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC),[243] quelli dei National Istitute for Neurological Disorders and Stroke - Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neuroscience (NINDS-AIREN),[190] e gli ICD-10.[244] Questi criteri possono essere divisi in due gruppi: descrittivi ed operativi. I primi sono rappresentati dalle definizioni di demenza vascolare riportate dal DSM-IV TR e dall'ICD-10. Più dettagliati, e con il preciso intento di essere utilizzati per studi clinici, i criteri operativi sono quelli della California ADDTC e quelli NINDS-AIREN. Le loro caratteristiche sono riassunte in Tabella 16:IV, Tabella 16:V, Tabella 16:VI, Tabella 16:VII e Tabella 16:VIII.

Nella pratica clinica, per una prima e grossolana distinzione fra forme di demenza degenerativa e forme vascolari viene comunemente utilizzato lo Hachinski Ischemic Score (HIS, Tabella 16:IX). Fortemente basato sul riconoscimento della patologia cerebrovascolare, l'HIS fu creato per distinguere le forme di malattia di Alzheimer dalle forme di demenza multinfartuale (MID), originariamente considerata l'unica forma di demenza vascolare.[245] Per la diagnosi di demenza vascolare è adoperato come valore critico un punteggio ≥7, mentre un punteggio ≤4 identifica i pazienti affetti da malattia di Alzheimer. In presenza di punteggi intermedi si parla di "demenza mista malattia di Alzheimer/demenza multinfartuale". Il test si è rivelato utile nella diagnosi differenziale in quanto permette di classificare correttamente il 75,9% dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer e l'83% dei pazienti affetti da demenza multinfartuale. La probabilità che un paziente demente sia affetto da malattia di Alzheimer è dell'87,9% con un punteggio all'HIS ≤4, mentre per un valore dell'HIS ≥7 la probabilità che un paziente sia affetto da demenza multinfartuale è del 61,5%.[246] Uno studio neuropatologico ha mostrato che i principali segni distintivi di demenza vascolare sono l'andamento fluttuante, la progressione "a gradini", una storia di ipertensione e di ictus, ed infine la presenza di segni neurologici focali, mentre l'assenza di queste caratteristiche è maggiormente associata alla malattia di Alzheimer. La presenza di labilità emotiva e una progressione "a gradini" sono i due fattori che maggiormente aiutano a distinguere la demenza vascolare dalle forme miste, mentre un decorso fluttuante ed una storia positiva per ictus sono più frequentemente associate alle forme miste rispetto alla malattia di Alzheimer.[246]

È importante sottolineare che lo HIS può portare a sovrastimare la prevalenza della demenza vascolare, dal momento che i pazienti affetti da cerebrovasculopatia avranno comunque un punteggio elevato al test, indipendentemente dal fatto che esista o meno una relazione causale tra la cerebrovasculopatia e il deterioramento cognitivo stesso.[160, 247, 248]

Sia i criteri diagnostici che lo Hachinski Hischemic Score (HIS) hanno un punto debole in comune: la mancanza di prove che mettano in relazione i dati clinici o anatomo-patologici con una sindrome demenziale del tutto aspecifica. Nel tentativo di superare questo limite alcuni criteri (NINDS-AIREN) hanno introdotto la necessità di una relazione temporale tra gli eventi ischemici e lo sviluppo del deterioramento cognitivo. Tuttavia, il diverso modo di definire di volta in volta la sindrome "demenza" e le sue cause vascolari ha portato ad una conseguenza molto importante: la scarsa intercambiabilità dei criteri. Diverse definizioni danno diverse stime della prevalenza ed identificano gruppi di pazienti differenti [160, 249, 250, 251, 252]. Infatti, i criteri clinici per la diagnosi di demenza vascolare hanno mostrato un accordo eccellente per quanto riguarda la diagnosi, mentre sono state riscontrate differenze significative nella classificazione della causa. La frequenza della diagnosi di demenza vascolare è infatti più alta adoperando i criteri DSM-IV e HIS, e notevolmente più bassa adoperando i criteri NINDS-AIREN.[252]

Altri studi precedenti avevano messo in evidenza gli stessi dati: la frequenza di diagnosi di demenza vascolare decresce progressivamente qualora si adoperino per la diagnosi i criteri rispettivamente DSM-IV, ICD-10, ADDTC e NINDS-AIREN.[249] I criteri DSM-IV sono dunque quelli meno restrittivi: la loro applicazione e quella dei NINDS-AIREN (più restrittivi) sullo stesso campione determina infatti una differenza nella stima dell'incidenza della demenza vascolare anche di 5 volte.[251]

In uno studio anatomopatologico i criteri ADDTC ed i NINDS-AIREN si sono dimostrati più sensibili (63% e 58% rispettivamente) rispetto all'HIS (43%) nella diagnosi di demenza vascolare "possibile", ma i criteri ADDTC sembrano avere una specificità notevolmente inferiore (64% rispetto all'80% dei NINDS-AIREN ed all'88% dell'HIS). Tuttavia, la sensibilità dei criteri NINDS-AIREN e gli ADDTC deve essere comunque considerata bassa, in quanto essi non sono in grado di diagnosticare più di un terzo dei casi di demenza vascolare confermati dall'esame neuropatologico. Il maggior livello di sensibilità è stato raggiunto in tale studio adoperando in combinazione i criteri ADDTC e l'HIS, mentre la più elevata specificità si è ottenuta tramite l'associazione dei criteri NINDS-AIREN con l'HIS.[253]

Una valutazione comparativa dei diversi criteri mostra importanti differenze nei requisiti neuroradiologici (ICD-10 e DSM-IV: aspecifici; ADDTC: almeno un infarto ischemico; e NINDS-AIREN: più di un infarto o lacuna cortico-sottocorticale oppure lesioni della sostanza bianca periventricolare), nella modalità di progressione del deterioramento cognitivo che può essere "progressiva, stabile o remittente" (DSM IV), "brusca" o "a gradini" (ICD-10), varia ma senza alcuna modalità specifica di evoluzione (ADDTC) o con decorso variabile, con possibilità di miglioramento (NINDS-AIREN). Inoltre la presenza di segni e sintomi focali, ritenuta necessaria dalla maggior parte dei criteri vigenti, non costituisce un elemento indispensabile per la diagnosi di demenza vascolare.

In merito, poi, alla cosiddetta demenza "mista", che alcuni autori ritengono essere la forma più frequente di demenza,[254] i criteri ICD-10 usano il termine di demenza mista per indicare pazienti che rispondono sia ai criteri per la demenza vascolare che a quelli per la malattia di Alzheimer. Al contrario, per i criteri ADDTC la diagnosi di demenza mista viene posta quando, oltre alla malattia vascolare, coesistono una o più patologie potenzialmente in grado di provocare demenza. In tal modo il termine risulta aspecifico, includendo, oltre alla malattia di Alzheimer, tutte le altre possibili cause di demenza. I criteri DSM-IV intendono per demenza mista tutti i casi che rispondono ai criteri per la demenza di malattia di Alzheimer con però un'evidenza clinica o neuroradiologica di cerebrovasculopatia, mentre secondo i criteri NINDS-AIREN il termine dovrebbe essere sostituito da quello di malattia di Alzheimer con cerebrovasculopatia, indicando i casi di malattia di Alzheimer possibile con evidenza clinica e strumentale di cerebrovasculopatia.

Notevoli differenze si rilevano, infine, nella definizione dei disturbi cognitivi necessari alla diagnosi. Uno dei principali problemi diagnostici è rappresentato, in generale, soprattutto dalla rilevanza attribuita al deficit mnesico; i criteri ICD-10 considerano la demenza vascolare come caratterizzata da un'ineguale ed aspecifica distribuzione dei deficit cognitivi, mentre il numero di domini cognitivi che devono essere interessati è diverso nei criteri del DSM-IV (1) rispetto a quelli del NINDS-AIREN (2).

16.2.5.5 Il Vascular Cognitive Impairment

Dal punto di vista cognitivo, nella demenza vascolare le funzioni esecutive, sottocorticali e frontali, possono essere compromesse in maniera precoce rispetto alla memoria. Tuttavia le definizioni correnti di demenza richiedono una compromissione "evidente" delle funzioni cognitive ed in particolare della memoria. Tutto ciò comporta che il paziente venga identificato come demente solo dopo che si sia verificato un danno sostanziale. Con questo approccio si corre il rischio di non poter individuare i casi nella fase precoce, in quello che teoricamente rappresenta il momento "migliore" per un eventuale intervento terapeutico.

Per tale motivo Hachinski ha introdotto il termine di Vascular Cognitive Impairment (VCI),[255] per identificare tutto il continuum di pazienti affetti da deterioramento cognitivo conseguente ad un ictus, a partire da quelli ad alto rischio, ma senza un franco declino cognitivo (lo stadio di "brain at risk") fino ai quadri di demenza grave. Pur non esistendo criteri formali per la diagnosi di VCI (gli autori suggeriscono l'esclusione delle sindromi conseguenti ad infarti cerebrali maggiori ed alle emorragie cerebrali o subaracnoidee), tale concetto consentirebbe di identificare pazienti ad un livello di deterioramento molto precoce, e quindi potenzialmente trattare i pazienti prima che si sia verificato un danno sostanziale e probabilmente irreversibile.

In realtà tale concetto si applica più agevolmente ai quadri di alterazione cognitiva vascolare non demenza (Vascular CIND), anche se sotto la definizione di VCI sono stati anche inclusi tutti i soggetti con demenza vascolare e demenza mista.[256] Recentemente Rockwood et al.[257] hanno riportato come il VCI sia una condizione frequente (5% dei soggetti al di sopra dei 65 anni) e che tutti i "sottotipi" di VCI sono caratterizzati da un aumento del rischio di morte e di istituzionalizzazione. Nel Canadian Study of Health and Aging, dopo 5 anni dalla prima osservazione, dei 149 soggetti con VCI non-demenza (VCI-ND), 77 erano deceduti (52%), mentre 58 (46%) erano andati incontro a demenza; le donne risultavano a rischio maggiore di demenza rispetto agli uomini, mentre dei 32 soggetti vivi al follow-up ma non dementi, solo quattro presentavano un miglioramento della performance cognitiva. Questi dati dimostrano inequivocabilmente come la condizione chiamata come VCI possa rappresentare un potenziale obiettivo per le terapie di prevenzione possibili nei confronti della demenza.[258]

L'ampio concetto di VCI (che comprende VCI-ND, VaD e AD+CVD) è stato rivisitato di recente non solo dal gruppo del Canadian Study of Health and Aging,[259] ma anche da Roman et al.[133] In pratica la definizione di VCI viene circoscritta alle sole forme senza demenza conclamata (di fatto VCI-ND) ma con esclusione anche di quei pazienti con compromissione isolata di funzioni cognitive espressione diretta di alterazioni focali come l'afasia, l'aprassia ecc. Roman et al., propone di definire la condizione più complessa dei disturbi cognitivi vascolari (che va dal VCI al VaD) come come Disturbo Cognitivo Vascolare ("Vascular Cognitive Disorder").

Un recente consensus del National Institute of Neurological Disorders and Stroke e del Canadian Stroke Network sul VCI, conclude che le linee guida proposte più che la fine rappresentano l'inizio di un percorso diagnostico, sottolineando tutte le difficoltà finora espresse.[260]

16.2.5.6 Percorso diagnostico e diagnosi differenziale

Il primo passo nella diagnosi di demenza consiste nella formulazione del sospetto e nell'individuazione delle probabili cause alla base del deficit cognitivo in questione.

Le condizioni internistiche del paziente vanno sempre valutate con attenzione per escludere che la demenza sia conseguenza di ipo/ipertiroidismo, insufficienza epatica, renale o respiratoria, deficit di vitamina B₁₂ e di acido folico. È inoltre necessario considerare come possibile causa di deterioramento l'abuso di alcolici o di sostanze stupefacenti e l'esposizione a tossici ambientali. Va valutata infine la presenza di disturbi psichiatrici, traumi cranici ed altre patologie neurologiche.

Particolarmente accurata deve essere l'anamnesi farmacologica, dal momento che numerosi farmaci sono in grado di indurre sindromi demenziali, soprattutto in soggetti anziani, che regrediscono in seguito alla sospensione dell'assunzione del farmaco in questione.

L'esame obiettivo fornisce dati importanti relativi all'eziologia della demenza. Devono essere ricercati con attenzione i segni suggestivi di patologia focale del SNC, che indirizzano la diagnosi verso una forma vascolare o eventualmente verso la presenza di masse occupanti spazio (neoplasie o ascessi cerebrali). Molte altre malattie possono provocare demenza e vanno escluse accuratamente; tra queste le sindromi extrapiramidali; la degenerazione olivo-ponto-cerebellare (che si presenta con alterazione della coordinazione e della marcia); l'idrocefalo normoteso (che determina la comparsa di andatura atassica ed incontinenza urinaria). La concomitanza di un quadro extrapiramidale e di demenza costituisce un notevole problema diagnostico. Un declino cognitivo può conseguire, generalmente dopo alcuni anni dall'esordio dei sintomi motori, ad una malattia di Parkinson, oppure manifestarsi in stretta correlazione con la sintomatologia extrapiramidale. In questi casi se si associano anche psicosi ed alterate reazioni ai neurolettici, ci si orienterà verso una demenza a corpi di Lewy.[261]

Nella malattia di Alzheimer l'esame neurologico può risultare negativo oppure rivelare la presenza di segni di liberazione, che tuttavia non sono patognomonici di demenza degenerativa, potendosi riscontrare in altre forme. La postura e la marcia sono generalmente normali nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer, ma nelle fasi più avanzate compaiono difetti dell'equilibrio ed andatura rallentata. Rispetto ai pazienti con malattia di Alzheimer i pazienti affetti da demenza vascolare presentano migliori prestazioni nelle prove che esplorano la memoria a lungo termine, mentre maggiori sono i deficit nelle prove esecutive frontali. I due gruppi di pazienti non sembrano differire nei test che valutano il linguaggio, le capacità costruttive, l'attenzione, e la capacità di astrazione.[191, 262]

La diagnosi differenziale tra demenza vascolare e malattia di Alzheimer è particolarmente impegnativa, per la frequente coesistenza della malattia degenerativa e di quella cerebrovascolare.[263, 264, 265] Le evidenze raccolte negli ultimi anni suggeriscono che la demenza vascolare "pura" potrebbe essere in realtà una forma rara, e che le forme "miste" potrebbero essere molto più frequenti di quanto precedentemente riconosciuto.

16.2.5.6 1 Il delirium

Nella diagnosi differenziale deve essere preso anche in considerazione il delirium. Il delirium, o stato confusionale acuto, è un disturbo dello stato di coscienza al quale si accompagna una ridotta capacità di focalizzare, spostare o mantenere l'attenzione su una qualsiasi attività. Sono anche presenti alterazioni delle funzioni cognitive, quali deficit mnesici, disorientamento, principalmente temporo-spaziale, disturbi del linguaggio e disturbi della percezione, ad esempio allucinazioni o false interpretazioni di stimoli sensoriali reali. Gli aspetti clinici essenziali del delirium sono: l'esordio relativamente acuto con decorso fluttuante, il pensiero disorganizzato, l'alterazione del livello di coscienza e il deficit di attenzione. Altri sintomi frequentemente associati sono un comportamento inappropriato, disorientamento e psicosi.[266, 267]

La comparsa di uno stato confusionale acuto è una complicanza frequente nei pazienti con ictus in fase acuta. Esso può essere causato:

1. dall'ictus stesso in relazione alla sede di lesione;
2. da un complicanza medica intercorrente;
3. da farmaci.

La percentuale di pazienti con ictus acuto che manifestano un episodio di delirium va dal 13% nello studio di Caerio et al.[268] al 24%-25% in quello di Hénon et al.[269] e Sheng et al.,[270] al 48% in quelli di Gustafson et al.[271, 272]

Particolare interesse riveste il rapporto tra delirium e declino cognitivo. Nello studio di Rockwood et al.[273] l'incidenza di demenza era del 5,6% nei pazienti senza episodi di delirium, mentre era del 18,1% in quelli con episodi confusionali. Parimenti, un deterioramento cognitivo preesistente costituisce un importante fattore di rischio per l'insorgenza di un episodio confusionale acuto. Ad esempio, nello studio di Hénon et al.[269] ben il 30% dei pazienti con un punteggio allo Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE) >78, ossia con "cognitive impairment", avevano presentato un episodio di delirium durante la degenza.

16.3 Valutazione delle funzioni cognitive nel post-ictus

Gli scopi della valutazione neuropsicologica nei pazienti con ictus sono:

16.3.1 Fase acuta

La compromissione delle funzioni cognitive rappresenta una frequente complicanza dell'ictus in fase acuta e talora ne costituisce il sintomo clinico più grave e rilevante.[274] I disturbi neuropsicologici più frequenti si verificano a carico delle seguenti funzioni: verbali, attentive, visuo-percettive, gnosiche, di pianificazione-rappresentazione motoria, memoria.[275] Numerosi studi, a carattere sia prospettico sia retrospettivo, su coorti sufficientemente estese di pazienti con ictus, hanno evidenziato l'importanza di effettuare la valutazione neuropsicologica in fase precoce con un adeguato follow-up anche nella fase di stabilizzazione dei sintomi, in quanto è stata dimostrata la significativa interazione tra incidenza di differenti deficit cognitivi con il livello di recupero funzionale.[276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285]

16.3.2 Test neuropsicologici

Al di là dell'inquadramento clinico, la valutazione neuropsicologica deve essere supportata da test specifici in tutte le fasi successive all'ictus al fine di indagare le seguenti funzioni:

16.3.2.1 Protocollo di valutazione in fase acuta

La valutazione neuropsicologica della fase acuta deve essere eseguita con test diversificati in rapporto al lato emisferico e alla sede lesionale, considerando l'alta frequenza di disturbi linguistici in seguito a lesione emisferica sinistra e di neglect in caso di lesione emisferica destra. Va tuttavia enfatizzato che in tale fase il grado di collaborazione del paziente è molto ridotto e variabile anche nell'arco di breve tempo, pertanto può rivelarsi più utile il semplice monitoraggio clinico eseguito comunque dal neuropsicologo.

In Tabella 16:X sono indicati i principali test neuropsicologici.

Per quantificare l'indice di funzionamento cognitivo globale i test più comunemente utilizzati sono il Mini Mental State Examination (MMSE) e le Matrici di Raven. Entrambi i test tuttavia hanno dei limiti.

Il MMSE [286] è costituito da 11 prove (30 item), sia verbali sia non verbali. i subtest fanno riferimento a 7 aree cognitive: orientamento nel tempo e nello spazio, riconoscimento di parole, attenzione-calcolo, rievocazione di parole, ripetizione e comprensione di materiale verbale e prassia costruttiva. Il punteggio del test varia da 0 a 30; la soglia di deterioramento cognitivo è di 24. Sono disponibili tarature con correzioni per scolarità, sesso ed età. Il MMSE, per le sue caratteristiche tecniche, non è completamente adeguato nella valutazione per lo meno di alcuni pazienti con ictus (p.e. soggetti con afasia o con neglect).

ll test delle matrici colore di Raven, PM 47,[282] misura essenzialmente le abilità di ragionamento astratto. È una versione semplificata delle matrici in bianco e nero, creata appositamente per i bambini e per i soggetti anziani o con deficit intellettivi. Il test è costituito da 36 stimoli di complessità crescente suddivisi in 3 serie da 12 voci ciascuna. Il compito del soggetto è di individuare, scegliendo tra 6 possibili alternative, lo stimolo che completa logicamente la figura presentata. Il soggetto può correggersi mentre esegue il compito, non tornando però sulle matrici precedenti. Il tempo massimo della prova è di 30 minuti. È necessario che le abilità visuo-percettive del paziente siano almeno parzialmente preservate per lo svolgimento della prova. Il test di Raven, pur presentando il vantaggio di non essere condizionato dal basso livello di scolarità, per le sue prerogative nettamente visuo-percettive non è adeguato per pazienti p.e. con neglect.

È opportuno integrare la valutazione neuropsicologica con i dati ricavati dagli esami strumentali e clinici disponibili (Esame Obiettivo Neurologico, TC, RM).

Scelta dei test

La selezione dei test deve essere condotta dalla sede cerebrale lesionale.

In presenza di lesione emisferica sinistra è opportuno dedicare particolare attenzione all'esame delle funzioni linguistiche.

In caso di lesioni emisferiche destre è necessario utilizzare prove che esplorino le funzioni visuo-spaziali. È inoltre fondamentale porre attenzione alla eventuale presenza di deficit selettivi della elaborazione spaziale come il neglect, condizione neuropsicologica che va necessariamente distinta dall'emianopsia e che richiede test specifici di esplorazione dei diversi settori dello spazio.

Domini cognitivi

Linguaggio

È necessario esplorare con la stessa attenzione le funzioni di comprensione e di produzione linguistica in modo tale da potersi munire già in fase precoce di indicatori per un'eventuale riabilitazione neuropsicologica.

Test per la comprensione linguistica:

Test per la produzione linguistica:

Batteria completa per il linguaggio

La AAT (Aachner Aphasie Test)[290] costituisce una batteria di esami che valuta il linguaggio spontaneo, il linguaggio orale e il linguaggio scritto. Sono considerati sia gli aspetti di comprensione che di produzione. Il linguaggio spontaneo viene valutato secondo 6 livelli di osservazione (comportamento comunicativo, articolazione e prosodia, linguaggio automatico, struttura semantica, fonologia e sintattica). Vi sono poi 4 prove per la valutazione dei deficit di ripetizione (5 sottoprove), del linguaggio scritto (3 sottoprove), della denominazione (4 sottoprove) e della comprensione (2 sottoprove per la comprensione orale e 2 per la comprensione scritta); una versione a 10 voci, infine, del test dei gettoni per valutare la comprensione. L'ordine di somministrazione delle prove è standard, dalle più facili alle più difficili. La somministrazione dell'AAT permette di porre una diagnosi differenziale di afasia, secondo la classificazione che prevede 4 sindromi afasiche standard (afasia di Broca, di Wernicke, globale e amnesica). Il tempo di somministrazione è di circa 90 minuti.

Memoria verbale

Memoria di lavoro

Memoria visuospaziale

Funzioni visuospaziali e percettive

Attenzione

Funzioni frontali

Autonomia funzionale

Aspetti emotivo-comportamentali

16.3.2.2 Protocollo di valutazione in fase post-acuta

Nella fase post-acuta si può procedere a un approfondimento neuropsicologico che dia indicazioni sull'evoluzione dei sintomi cognitivi. Ogni valutazione cognitiva deve essere preceduta da un'intervista semistrutturata ai parenti e al paziente. Il colloquio si pone come obiettivo principale la raccolta dei dati anamnestici clinico-neuropsicologici più rilevanti e la verifica del livello di consapevolezza dello stato di malattia.

L'inquadramento neuropsicologico ha un triplice scopo:

1. a fronte di una stabilizzazione della sintomatologia e del quadro neurologico effettuare una valutazione neuropsicologica più articolata rispetto alla fase acuta per ottenere un adeguato inquadramento delle funzioni cognitive così da identificare la presenza di sindromi o deficit focali (sindrome frontale, afasia, neglect, disturbi di memoria, disturbi di attenzione, etc);
2. individuare fattori determinanti un rischio di evoluzione verso un deterioramento cognitivo su base vascolare;
3. impostare, se necessario, specifici programmi di riabilitazione neuropsicologica e di supporto psicologico.

Le funzioni cognitivo-comportamentali da indagare sono identiche a quelle descritte per la fase acuta.

Se il paziente ha effettuato nella fase acuta una valutazione neuropsicologica completa è necessario utilizzare per le valutazioni successive forme parallele dei test, ovvero strumenti diagnostici che indaghino le medesime funzioni ma caratterizzati da elementi diversi.

16.4 Indagini diagnostiche funzionali

Gran parte della letteratura sulle indagini funzionali della demenza vascolare riguarda il gruppo di soggetti con lesioni sottocorticali, e si pone l'obiettivo di rilevare marker biologici che consentano una diagnosi differenziale tra vascolare riguarda e malattia di Alzheimer. Occorre comunque premettere che gli studi di sensibilità e specificità di tali tecniche diagnostiche sono per lo più validati utilizzando come gold standard la diagnosi clinico-neuroradiologica, mentre mancano studi con confronto anatomo-patologico.[304] Un'altra importante limitazione degli studi clinici riportati è la scarsa numerosità del campione, dovuta alla più o meno complessa metodica diagnostica; inoltre vi è spesso un altro bias di selezione clinica dei soggetti da sottoporre all'indagine, che raramente rappresentano serie cliniche consecutive non selezionate. Con tali limitazioni si può valutare comunque la relativa importanza di differenti indagini funzionali nel fornire al clinico informazioni pratiche nella gestione del paziente.

16.4.1 Elettroencefalografia ed EEG quantificato

Nonostante siano riportate in letteratura alterazioni dell'EEG caratteristiche di demenza vascolare, con una prevalenza dal 70% all'80%,[305, 306] , e nonostante le alterazioni EEG abbiano sensibilità e specificità >90%,[307, 308, 309] non si ritiene tale esame di rilevanza diagnostica differenziale, ma importante solo nel sospetto di eventi episodici si sospetta natura comiziale.

16.4.2 Eco-Doppler dei vasi sopraaortici

L'esame non invasivo dei tronchi sopraaortici è un test di fondamentale importanza nel soggetto con malattia cerebrovascolare, allo scopo di definire il profilo dei fattori di rischio, e pianificare il trattamento adeguato. Non vi sono comunque sicure evidenze di efficacia dell'endoarteriectomia in soggetti con demenza vascolare, nonostante alcuni autori abbiano riportato casi con miglioramento della performance psichica dopo trattamento di stenosi carotidee di grado elevato. Inoltre, recentemente la letteratura sperimentale valorizza sul piano fisiopatologico il concetto di ipossia/ischemia cronica nella genesi del deterioramento cognitivo di origine vascolare, che può essere sostenuta anche da stenosi carotidee di grado elevato.[310]

16.4.3 Doppler transcranico

È stata descritta la presenza di elevati indici di pulsatilità delle arterie intracraniche in soggetti con demenza vascolare, significativamente correlati con il livello di deterioramento cognitivo e con il punteggio vascolare alla scala di Hachinski.[311] In particolare, Kidwell et al hanno dimostrato che l'indice di pulsatilità è un predittore indipendente di malattia della sostanza bianca evidenziata all'esame RM, con valori di sensibilità e specificità rispettivamente dell'89% e 86% verso la presenza di iperintensità periventricolari e del 70% e 73% verso iperintensità profonde della sostanza bianca.[312] L'uso di tecniche di attivazione con il Doppler transcranico ha permesso di rilevare una ridotta riserva vasomotoria dopo test con acetazolamide,[313] ed una minore reattività cerebrovascolare all'apnea.[314, 315, 316] Inoltre, una ridotta reattività cerebrovascolare al Doppler transcranico attivato con CO₂ è stata descritta in soggetti affetti da CADASIL.[317] Occorre comunque precisare che, pur in presenza di concordanza dei dati tra i singoli studi effettuati (per lo più su piccoli gruppi di pazienti), la ridotta reattività cerebrovascolare non ha le caratteristiche di ripetibilità tali da rendere il test affidabile come indagine diagnostica predittiva. L'esame color-Doppler transcranico può essere inoltre utilizzato per la valutazione non invasiva del tempo di transito artero-venoso, che è stato dimostrato essere significativamente aumentato nella demenza vascolare da malattia dei piccoli vasi,[318, 319] e nella CADASIL.[320] Il Doppler transcranico può essere infine utilizzato per ricercare la presenza di shunt destro-sinistro. Vi è un solo studio che riporta la presenza di tale condizione, nell'80% dei membri di una famiglia italiana affetti da CADASIL:[321] recentemente è stata riportata una prevalenza di shunt destro-sinistro nel 29% e di microemboli spontanei (MES) nel 37% di soggetti con demenza vascolare, significativamente superiore a quella di controlli normali.[322] La presenza di MES è inoltre riportata quale fattore di rischio per lesioni sottocorticali ischemiche sub-cliniche e per deterioramento cognitivo vascolare in soggetti portatori di protesi cardiache valvolari meccaniche, nel corso di interventi con by-pass cardio-polmonare o nel corso di procedure interventistiche.[323, 324, 325] Allo stato attuale delle evidenze si può concludere che il Doppler transcranico, pur essendo una tecnica di indagine promettente nel fornire informazioni fisiopatologiche, specie in soggetti con demenza vascolare da malattia dei piccoli vasi, non è ancora da considerarsi esame indicato per la diagnostica clinica di demenza vascolare.

16.4.4 SPECT e PET

L'utilizzo di tecniche di immagine del flusso ematico cerebrale offre molte potenzialità per la differenziazione della demenza vascolare da altre forme di demenza. In particolare, già il gruppo di Hachinski riportava la presenza di una relazione inversa tra grado di deterioramento cognitivo e flusso ematico cerebrale (CBF) valutato tramite iniezione di ¹³³Xenon intracarotideo.[245] Alterazioni del CBF sono riportate sia nella demenza vascolare sia in altre forme di demenza, con frequenze che arrivano al 75% con l'uso di SPECT,[326] ed al 90% con la PET,[327] ma non vi sono dati certi che consentano di differenziare con tali metodiche la demenza vascolare da altre. Viene per lo più riportato alla PET un pattern di ipoperfusione fronto-parietale nella malattia di Alzheimer, ed un quadro di ipoperfusione a "chiazze" o prevalentemente frontale nella demenza vascolare.[328, 329] Inoltre, è stata riportata correlazione tra volume totale delle ipointensità sottocorticali alla RM e flusso frontale alla SPECT,[330] ed una ridotta vasoreattività dopo acetazolamide alla PET nella demenza vascolare da lesioni sottocorticali e non da infarti corticali.[331] Infine, un recente studio del gruppo di De Reuck riporta l'uso della PET con ⁵⁵Cobalto è stato recentemente proposto per identificare la presenza di lesioni sottocorticali captanti "attive" in soggetti con demenza vascolare.[332]

In conclusione, le indagini che valutano le modificazioni di flusso ematico cerebrale sono promettenti nello studio di soggetti con demenza vascolare e lesioni sottocorticali, ma non sufficientemente validate per la diagnostica differenziale delle demenze.

16.4.5 Esami sierici e liquorali

Recentemente, oltre ai fattori di rischio noti per malattia cerebrovascolare, valori elevati di omocisteina sierica sono stati riportati nella demenza vascolare, ma senza differenze significative con altre forme di demenza.[333] Tra i marcatori biologici studiati a livello liquorale, sono stati riportati elevati valori di piruvato e lattato,[334] di transglutaminasi,[335] fosfo-TAU e beta-amiloide,[336] proteine del citoscheletro,[337] fattore di crescita endoteliale e fattore di crescita beta,[338] TNF.[339] Sono stati invece riportati bassi livelli di enolasi neurono-specifica liquorale, contrariamente a quanto osservato nella malattia di Alzheimer,[340] Tali marcatori biologici hanno però scarso valore diagnostico e in particolare non vi sono studi che dimostrino un valore diagnostico differenziale nei confronti di altre forme di demenza. Allo stato attuale quindi non si ritiene che esami sierici o liquorali siano utili per una definizione diagnostica di demenza vascolare.

16.5 Diagnosi per neuroimmagini

Le tecniche neuroradiologiche quali la TC e la RM possono oggi svolgere un ruolo fondamentale nella definizione della causa del decadimento cognitivo, mentre esse non devono avere nessun ruolo nel processo diagnostico del disturbo cognitivo. La diagnosi di demenza o di deterioramento cognitivo moderato è e rimane essenzialmente clinica in quanto nessuna alterazione neuroradiologica può essere considerata patognomica di decadimento cognitivo. È pertanto scorretto fare diagnosi cliniche sulla base dei soli aspetti neuroradiologici.

16.5.1 Immagini neuroradiologiche a supporto della diagnosi di demenza vascolare

Uno dei principali ruoli delle indagini neuroradiologiche nella diagnosi di demenza vascolare è quello di dimostrare la presenza di lesioni vascolari. Fra le lesioni individuabili dalle tecniche di neuroimmagine definibili come vascolari si possono elencare:

1. infarti maggiori, territoriali (cortico-sottocorticali) o di confine;
2. infarti lacunari situati nelle tipiche sedi (gangli della base, talamo, capsula interna, centro semiovale);
3. alterazioni estese della sostanza bianca.

Le lesioni di più sicura natura vascolare sono ovviamente quelle focali riconducibili ad infarti, siano essi di tipo territoriale, di confine o lacunare. Non esistono comunque ancora chiare indicazioni su quali siano le lesioni infartuali sicuramente associate al deterioramento cognitivo di origine vascolare. Anche il concetto della quantità di tessuto cerebrale interessato dalla lesione infartuale [341] appare ormai superato, almeno quale unico indicatore predittivo di demenza. La localizzazione delle lesioni [342] sembra essere un altro importante elemento da considerare in questa ottica, specialmente dopo l'aumento del numero dei casi descritti di demenza vascolare da cosiddetto infarto strategico in cui è riportato deterioramento cognitivo dopo l'occorrenza di una singola lesione ischemica cerebrale.[343]

Attualmente si ritiene improbabile una diagnosi di demenza vascolare in assenza di lesioni vascolari alle indagini neuroradiologiche, sebbene i criteri attualmente in uso a livello internazionale non siano di aiuto per una migliore definizione in tal senso. I criteri NINDS-AIREN sono parzialmente contradditori al riguardo. Infatti essi richiedono per una definizione di demenza vascolare, oltre alla presenza di demenza clinicamente definita, anche quella di malattia cerebrovascolare dimostrabile dalla storia o dalle neuroimmagini (Tabella 16:XI).[190]

Successivamente però gli stessi criteri sottolineano che non esistono immagini TC o RM patognomoniche di demenza vascolare. Questi criteri sono stati recentemente rivisitati in un'ottica maggiormente operativa, con chiarificazione di alcuni aspetti che erano rimasti dubbi al momento della loro stesura.[343]

I criteri ICD-10 non forniscono invece nessuna indicazione in merito all'utilizzo delle neuroimmagini.[244] Con particolare riferimento al sottotipo sottocorticale di demenza vascolare essi però considerano necessaria ai fini diagnostici la "dimostrazione mediante l'esame clinico ed esami speciali («special investigations») di malattia vascolare localizzata nella sostanza bianca profonda degli emisferi cerebrali con conservazione della corteccia cerebrale".

I criteri del DSM-IV non menzionano espressamente l'utilizzo di tecniche di neuroimmagine se non nella richiesta di "evidenza di laboratorio indicativa di malattia cerebrovascolare che sia giudicata eziologicamente correlata al disturbo".[242]

I criteri ADDCT,[243] per la diagnosi di demenza vascolare ischemica probabile richiedono, oltre alla presenza di demenza, l'evidenza di 2 o più ictus ischemici (concetto clinico) documentata dalla anamnesi, da segni neurologici e/o dallo studio neuroradiologico (TC, RM T1-pesata) e l'evidenza di almeno un infarto non interessante il cervelletto alla TC o alla RM T1-pesata. La diagnosi di probabilità è supportata, fra l'altro, dall'evidenza di infarti cerebrali multipli in regioni cerebrali note per dare disturbi cognitivi; inoltre, la presenza di alterazioni della sostanza bianca periventricolare e profonda dimostrate con RM T2-pesata che siano "in eccesso per l'età" è da considerarsi una caratteristica in attesa di ulteriori ricerche per quanto riguarda la sua associazione con la demenza vascolare ischemica.

È importante sottolineare che questi set di criteri sono stati tutti creati per consenso e che nessuno di essi deriva da studi osservazionali longitudinali. Inoltre, nessuno di questi criteri è definitivamente validato.

Nella Consensus Conference di Osaka del 1999 [342, 345, 346] interamente dedicata alla demenza vascolare vennero suggerite le seguenti indicazioni per quanto riguarda l'uso delle neuroimmagini in studi terapeutici:

1. il correlato neuroradiologico della sostanza bianca è costituito non da una singola alterazione ma da una varia combinazione di caratteristiche di lesioni infartuali, tipo ed estensione delle alterazioni della sostanza bianca, grado e sede di atrofia;
2. aspetti degli infarti che depongono per una diagnosi di demenza vascolare sono la bilateralità, la molteplicità, la localizzazione nell'emisfero dominante e la localizzazione nelle strutture fronto- e meso-limbiche;
3. aspetti delle alterazioni della sostanza bianca che depongono per la demenza vascolare sono l'estensione delle alterazioni periventricolari e la confluenza delle lesioni profonde;
4. è dubbio che una singola piccola lesione possa costituire evidenza neuroradiologica per la diagnosi di demenza vascolare;
5. l'assenza di lesioni cerebrovascolari alla TC o RM è evidenza forte contro una possibile diagnosi di demenza vascolare.

È soprattutto quest'ultima indicazione che appare di grande importanza perchè rende insostituibile il ruolo delle neuroimmagini nella diagnosi di demenza vascolare. Essa è attualmente seguita negli studi terapeutici multicentrici internazionali.

Per quanto riguarda il ruolo delle neuroimmagini nella definizione dei vari sottotipi di demenza vascolare, questo si è andato via via meglio delineando. Come già ricordato, i criteri recentemente proposti per la diagnosi di demenza vascolare di tipo sottocorticale prevedono come obbligatorio l'uso delle neuroimmagini in questo percorso diagnostico.[194] Più in particolare le lesioni che devono essere alternativamente o simultaneamente presenti perché questa diagnosi sia raggiunta sono:

1. lesioni lacunari multiple, e/o
2. lesioni della sostanza bianca con coinvolgimento di almeno 1/4 dell'intera sostanza bianca.[194]

Il ruolo delle neuroimmagini (con il rilevamento di estese alterazioni della sostanza bianca e coinvolgimento da parte di queste dei poli anteriori dei lobi temporali) nella CADASIL è già stata citata nel paragrafo corrispondente (§ 16.2.5.3).

16.5.2 Alterazioni della sostanza bianca cerebrale (leucoaraiosi) e demenza vascolare

Quando riscontrate, le alterazioni della sostanza bianca (chiamate anche con il termine di leucoaraiosi)[347] non possono essere immediatamente considerate come un correlato di demenza vascolare essendo descritte anche in altre patologie (p.e. nella malattia di Alzheimer) e in molti soggetti anziani, alcuni dei quali normali dal punto di vista cognitivo.[345, 348] Di tali alterazioni la natura vascolare è comunque considerata la più probabile.[349, 350] Gli studi più recenti sono comunque concordi nel trovare un'associazione fra le forme più gravi di leucoaraiosi e disturbi della sfera cognitiva, particolarmente quelli legati a disfunzioni del lobo frontale, quali le alterazioni della velocità psico-motoria, la pianificazione, l'attenzione, la capacità di passare da un compito cognitivo ad un altro.[348] I dati a supporto sono talmente numerosi,[351, 352] che ultimamente le lesioni estese della sostanza bianca (cioè quelle che ne coinvolgono almeno 1/4) o che, partendo dalla zona periventricolare, arrivino ad interessare il centro semiovale e siano associate a lesioni lacunari, sono state considerate di supporto ad una diagnosi di demenza vascolare, particolarmente di una forma sottocorticale, anche in studi terapeutici.[353]

16.5.3 Confronto TC-RM

Per quanto riguarda l'uso della TC rispetto a quello della RM si ritiene che quest'ultima tecnica sia più sensibile ma anche meno specifica della TC nell'individuare lesioni di natura vascolare. Questo è particolarmente vero per quanto riguarda le alterazioni della sostanza bianca. Recenti studi su popolazioni con oltre 65 anni di età hanno dimostrato che lesioni minime della sostanza bianca emisferica evidenziate dalla RM sono presenti in oltre il 90% dei soggetti e quindi non possano considerarsi come sicuramente patologiche.[354, 355] Diversa è la prevalenza e il possibile correlato clinico delle lesioni più estese.[170] Rispetto alla RM, la TC cranio è meno sensibile e quindi evidenzia lesioni della sostanza bianca con frequenza minore rispetto alla RM. Ci sono però dati che indicano che tali lesioni abbiano una maggiore importanza come correlato di alterazioni cognitive.[356] La TC risulta inoltre meno costosa e di più facile accesso in molti centri. Pertanto nel processo diagnostico della demenza vascolare si ritiene che, nella impossibilità di eseguire una RM (limitazione delle risorse o scarsa collaborazione del paziente), sia opportuno eseguire almeno una TC cranio diretta.

16.6 Terapia

16.6.1 Linee preventive e terapeutiche da seguire nel campo della demenza vascolare

Gli interventi con fini terapeutici possibili nel campo della demenza vascolare potrebbero essere distinti in:

1. interventi di prevenzione primaria su soggetti definiti a rischio senza alterazioni cognitive;
2. interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora definibili come dementi;
3. interventi terapeutici e di prevenzione secondaria in soggetti già definibili come dementi;
4. interventi di prevenzione terziaria delle complicazioni in soggetti con demenza di grado avanzato, inclusi interventi atti al controllo dei disturbi comportamentali associati.

Fra gli interventi di prevenzione primaria sembra poter avere un ruolo importante il controllo dei fattori di rischio. Sebbene questo approccio sembri logico, i dati a suo sostegno non sono molti anche perché il processo di individuazione di fattori di rischio per la demenza vascolare non può considerarsi completato; non è inoltre ipotizzabile il semplice trasferimento dei dati circa il controllo dei fattori di rischio per l'ictus alla demenza vascolare. Gli studi condotti nel corso degli anni e volti al controllo dei fattori di rischio vascolari hanno infatti assai raramente preso in considerazione una misura cognitiva di esito, concentrandosi sugli eventi vascolari maggiori e sulla mortalità.

Sono infatti solo sette gli studi che nel corso degli anni hanno valutato l'effetto di un trattamento con farmaci anti-ipertensivi sulla performance cognitiva o sullo sviluppo di demenza.[172, 357, 358, 359, 360, 361, 362] In tre di questi studi l'esito era rappresentato solo dalla performance registrata su alcuni test cognitivi.[358, 359, 360] I restanti 4 studi hanno invece preso in considerazione l'endpoint demenza. Un'altra considerazione riguarda le classi farmacologiche usate in questi studi che sono molto diverse; inoltre in alcuni di questi studi alcune classi farmacologiche sono state usate in combinazione. Infine è da tenere presente che i primi di questi studi erano stati condotti alla fine degli anni '80 con finalità diversa da quella qui discussa,[358, 359, 360] e cioè per dimostrare che il trattamento antiipertensivo non recasse un danno sul profilo cognitivo, in quanto questo era il timore all'epoca in cui gli studi erano condotti.

I dati quindi più forti derivano dagli studi Syst-Eur,[172] PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)[361] e SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).[362]

Lo studio Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur),[172] che ha dimostrato come il trattamento con farmaci antipertensivi (varia associazione del calcio-antagonista nitrendipina con l'ACE-inibitore enalapril e il diuretico idroclorotiazide) di soggetti di età superiore 60 anni e con ipertensione arteriosa sistolica isolata riduca l'incidenza di demenza. I dati dello studio indicherebbero una riduzione della frequenza di demenza del 50% (IC₉₅ 0%-76%) da 7,7 a 3,8 casi per 100 pazienti per anno (P=0,05). Nell'analisi secondo protocollo, il trattamento con farmaco attivo diminuiva la frequenza di demenza del 60% (IC₉₅ 2%-83%) da 6,6 a 2,7 casi per 100 pazienti per anno (P=0,03).

Possibili limitazioni metodologiche di questo studio sono la definizione di demenza (basata su uno screening con MMSE), la mancata considerazione di forme di deterioramento cognitivo di gravità inferiori alla demenza, la scarsa numerosità e la mancanza di una precisa definizione eziologica del tipo di demenza.

Lo studio PROGRESS ha valutato l'effetto della somministrazione a lungo termine dell'ACE-inibitore perindopril (4 mg/die) più o meno associato al diuretico indapamide (2,5 mg/die) sulla prevenzione secondaria dell'ictus in pazienti con un precedente ictus o TIA.[360] Solo due terzi dei pazienti avevano una storia di ipertensione al basale (sistolica >160, diastolica >95) quindi non si può considerare questo studio come uno condotto interamente su una popolazione di ipertesi. L'incidenza di demenza di nuova insorgenza secondo i criteri del DSM-IV era del 6,3% (193 pazienti) nel gruppo trattato con farmaci attivi e del 7,1% (217 pazienti) nel gruppo placebo, senza riduzione significativa del rischio relativo (12%; IC₉₅ -8% a 28%).[363] Tuttavia risultava significativamente ridotto del 34% (IC₉₅ 3%-55%), il rischio relativo di demenza associata ad ictus, ed anche il rischio di declino cognitivo (definito come una diminuzione di almeno 3 punti al MMSE) era ridotto del 19% (IC₉₅ 4%-32%). La tendenza ad una riduzione del declino cognitivo era mantenuta sia nel sottogruppo trattato col solo ACE-inibitore, che, in misura maggiore, nel gruppo trattato col diuretico in associazione. Per quanto riguarda invece l'endpoint secondario demenza, il trattamento col solo ACE-inibitore non produceva effetti.

Nello studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), circa 5·000 pazienti di età compresa fra i 70 e gli 89 anni e con pressione arteriosa sistolica compresa fra 160 e 179 mm Hg e/o diastolica fra 90 e 99 mm Hg erano randomizzati a un trattamento con l'antagonista del recettore dell'angiotensina candesartan (fino ad un dosaggio massimo di 16 mg/die) o con placebo.[362] Tuttavia, per motivi etici, i pazienti randomizzati che non presentavano un buon controllo dei valori pressori potevano assumere altri farmaci, in primo luogo il diuretico idroclorotiazide e secondariamente anche altri ad eccezione di ACE-inibitori o altri sartani. Questo portava alla fine dello studio ad avere l'84% dei pazienti randomizzati a placebo trattati in qualche modo per l'ipertensione, e circa la metà dei pazienti randomizzati a candesartan che assumevano anche altri farmaci. In conseguenza di questo approccio entrambi i gruppi mostravano una netta riduzione dei valori pressori durante lo studio, anche se i valori raggiunti erano lievemente inferiori nel gruppo candesartan. Anche su demenza e profilo cognitivo (MMSE), esiti secondari dello studio, non si registravano differenze significative.

Una recente metanalisi Cochrane ha analizzato i dati degli studi terapeutici che avevano valutato l'effetto di strategie anti-ipertensive (non necessariamente farmacologiche) sul rischio di sviluppare deterioramento cognitivo prendendo però in considerazione solo i pazienti esenti da malattia cerebrovascolare al basale.[364] I ricercatori Cochrane hanno infine selezionato solo 3 degli studi randomizzati citati sopra (SHEP, Syst-Eur, SCOPE) e concluso che non esiste evidenza convincente che la riduzione dei valori pressori prevenga l'insorgenza di deterioramento cognitivo o di demenza in pazienti senza evidente malattia cerebrovascolare al basale.

Dall'analisi dei pochi dati disponibili attualmente deriva quindi che non esiste sicura evidenza che una classe farmacologica di antipertensivi sia più efficace delle altre. Resta inoltre aperta la questione se vi siano valori sotto i quali non sia indicato ridurre la pressione arteriosa.[173, 365, 366, 367] Secondo alcuni dati, infatti, l'ipotensione faciliterebbe la comparsa del decadimento cognitivo.

È comunque possibile che, se tutti gli studi attualmente in corso sulla prevenzione primaria delle malattie cardio- e cerebro-vascolari prendessero in considerazione come esito una misura della funzione cognitiva, i risultati potrebbero raggiungere livelli di evidenza maggiori.

Gli interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora definibili come dementi (deterioramento cognitivo vascolare lieve) dovrebbero essere rivolti a:

1. rallentamento della progressione delle lesioni vascolari presenti o all'arresto dell'insorgenza di nuove lesioni cerebrali;
2. miglioramento delle funzioni cognitive compromesse.

Per quanto riguarda il punto 1. le possibili strategie potrebbero essere divise in:

1. quelle rivolte al trattamento più adeguato degli ictus ricorrenti in fase acuta al fine di limitare il danno parenchimale residuo;
2. la prevenzione della ricorrenza di ictus;
3. intensificazione del controllo dei fattori di rischio.

Per quanto riguarda interventi atti al rallentamento della progressione delle lesioni vascolari già presenti da segnalare i dati di un sottostudio recente del PROGRESS nel quale sono stati valutati circa 200 pazienti con RM cerebrale misurando la progressione nel tempo delle alterazioni della sostanza bianca e trovando che il trattamento con perindopril ed indapamide era in grado di ridurre significativamente il volume di queste lesioni che si sviluppavano durante il periodo di osservazione (36 mesi in media).[368] Lo studio non era tuttavia correlato a dati neuropsicologici.

Per quanto riguarda invece il miglioramento delle funzioni cognitive di soggetti non ancora dementi ma con iniziale deterioramento cognitivo di tipo vascolare non esistono dati al riguardo, di nessun livello di evidenza.

Gli interventi terapeutici e di prevenzione secondaria in soggetti già definibili come dementi, come quelli indicati sopra, dovrebbero essere rivolti a:

1. rallentamento della progressione delle lesioni vascolari presenti o all'arresto dell'insorgenza di nuove lesioni cerebrali;
2. miglioramento delle funzioni cognitive compromesse tramite agenti farmacologici o interventi chirurgici.

Per quanto riguarda il punto 1. vale quanto già segnalato precedentemente per gli interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora definibili come dementi. Anche in fase di demenza conclamata ci potrebbe ancora essere spazio per approcci volti al miglioramento del controllo dei fattori di rischio presenti quali l'ipertensione arteriosa, il diabete, le iperlipemie, il fumo e l'iperomocisteinemia. Uno studio osservazionale non-randomizzato e non controllato su 52 pazienti ha dimostrato che il controllo dei fattori di rischio vascolare (in primo luogo l'ipertensione arteriosa) può essere benefico dal punto di vista cognitivo anche in pazienti affetti da demenza vascolare.[369]

Per quanto riguarda il miglioramento delle funzioni cognitive compromesse, si deve osservare che un gran numero di farmaci è stato testato nel corso degli anni in pazienti affetti da deterioramento cognitivo di probabile o possibile origine vascolare.[210] I risultati di questi studi si sono dimostrati generalmente insoddisfacenti.

Fra le possibili cause di questi insuccessi si possono riconoscere:

1. reale inefficacia dei farmaci testati;
2. eterogeneità della popolazione in studio che includeva pazienti con forme di demenza vascolare diverse dal punto di vista clinico e fisiopatologico;
3. inclusione di pazienti senza applicazione di precisi criteri diagnostici o inclusi in accordo a criteri diagnostici obsoleti (specialmente negli studi più vecchi condotti prima dell'introduzione negli anni '90 dei criteri per la demenza vascolare);
4. casistiche insufficienti per numerosità (e quindi con insufficiente potenza statistica);
5. focalizzazione su esiti inadeguati o comunque non suscettibili di variazioni nel corso temporale di uno studio terapeutico;
6. durata inadeguata dello studio terapeutico.

Attualmente di nessun farmaco è stata documentata con sicurezza l'efficacia nella terapia della demenza vascolare e nessun trattamento è attualmente approvato dalle agenzie regolatorie statunitense (FDA) ed europea (EMEA). I parametri della American Academy of Neurology del 2001,[370] citano che non esiste nessuno studio adeguatamente controllato nella demenza vascolare ischemica che dimostri una efficacia farmacologica. Tuttavia va segnalato che studi controllati condotti con almeno quattro farmaci diversi (nicergolina, posatirelina, pentossifillina, propentofillina), discussi più avanti, hanno riportato risultati positivi.[371]

I farmaci sperimentati nel campo della demenza vascolare sono riconducibili ad un'ampia gamma di classi farmacologiche.

Farmaci anti-aggreganti quali l'ASA (325 mg/die) sono stati proposti inizialmente sulla base di studi terapeutici di piccole dimensioni (37 pazienti ASA, 33 placebo) che mostravano un miglioramento o una stabilizzazione del declino cognitivo.[372] Al momento non sono però disponibili dati di studi terapeutici sufficientemente ampi e metodologicamente corretti volti alla valutazione dell'efficacia dei farmaci antiaggreganti sulle funzioni cognitive di pazienti affetti da demenza vascolare. Nessuno dei grandi studi di prevenzione secondaria delle malattie vascolari con anitaggreganti annovera la valutazione delle funzioni cognitive fra le misure di esito. I pazienti con demenza vascolare sono però frequentemente trattati con tali farmaci nella pratica clinica per motivi di prevenzione secondaria dell'ictus cerebrale. Non esistono dati che chiariscano quali di questi farmaci siano più indicati una volta che ci si trovi di fronte ad un quadro conclamato di demenza vascolare. Una revisione sistematica del gruppo Cochrane concludeva che non esiste evidenza circa l'efficacia dell'ASA nella terapia della demenza vascolare per quanto riguarda gli aspetti cognitivi ed altri esiti quali la qualità della vita e il comportamento.[373]

Anche per quanto riguarda l'uso della terapia anti-coagulante orale non esistono evidenze scientifiche di un suo possibile impiego nella demenza vascolare. L'uso del warfarin è da considerarsi inoltre sconsigliabile in quelle forme di demenza vascolare caratterizzate da lesioni estese della sostanza bianca in quanto il rischio di sanguinamenti intracerebrali si è dimostrato particolarmente alto in tali soggetti in trattamento anticoagulante. Questo fatto ha portato alla interruzione prematura di studi di prevenzione secondaria dell'ictus aterotrombotico condotti con warfarin.[374, 375]

In conclusione, nella demenza vascolare l'uso di antiaggreganti piastrinici quale l'ASA è indicato per la profilassi secondaria di ictus ischemici aterotrombotici ma non per effetto immediato sulle funzioni cognitive. È tuttavia possibile che la prevenzione di ulteriori eventi ischemici focali ottenuta con l'ASA possa impedire un aggravamento del quadro cognitivo. L'uso degli anticoagulanti orali nella demenza vascolare dovrebbe essere limitato nell'ambito di misure di profilassi primaria e secondaria di eventi cerebrali ischemici in paziento con patologie a dimostrato rischio cardio-embolico.

Un recente studio condotto in 321 pazienti (288 validi per l'analisi intention-to-treat) con demenza vascolare di grado lieve-moderato (MMSE 12-20) ha dimostrato che la memantina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA per il glutammato, è efficace al dosaggio di 10 mg x 2/die nel ridurre il declino cognitivo misurato dalla scala ADAS-COG in confronto al gruppo placebo.[376] La differenza delle medie dei punteggi ADAS-COG fra i 2 gruppi era di 2,0 con il gruppo trattato che si manteneva sostanzialmente stabile a 6 mesi. I pazienti trattati si mantenevano stabili dal punto di vista del global functioning misurato con la scala CIBIC-plus.[376] Le differenze però in questo caso non appaiono particolarmente significative nel confronto con il gruppo placebo e pertanto, anche in considerazione della differenza di soli 2 punti sulla scala ADAS-COG, un giudizio sulla reale efficacia clinica del farmaco resta sospeso.

Un'altra classe di farmaci testati nella terapia della demenza vascolare è quella dei calcio-antagonisti. Fra questi la nimodipina è quello su cui sono disponibili più dati. Una recente revisione Cochrane ha concluso che la nimodipina può essere di qualche beneficio nel trattamento di pazienti affetti da demenza non specificata e in quelli affetti da demenza vascolare.[377] L'analisi esaminava dati provenienti da 14 studi terapeutici che avevano usato dosi giornaliere comprese fra i 90 e i 180 mg. Per un totale di 2·492 pazienti erano disponibili sia dati sulle funzioni cognitive che sull'attività della vita quotidiana, lo stato clinico globale e la sicurezza e tollerabilità. In tale revisione, l'analisi degli studi condotti su pazienti affetti da demenza vascolare e trattati con dosi di 90 mg/die mostrava vantaggi del farmaco sul placebo per quanto riguarda le funzioni cognitive e l'impressione clinica globale mentre non venivano evidenziate differenze significative per le scale delle attività della vita quotidiana.[377]

Un importante recente approccio alla terapia della demenza vascolare è quello dell'uso degli inibitori della acetilcolinesterasi, farmaci finora proposti ed approvati per la terapia della malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato. Il donepezil è stato impiegato in 2 studi internazionali randomizzati a dosaggio di 5 o 10 mg/die che includevano in totale oltre 1·200 pazienti con demenza vascolare possibile o probabile in accordo ai criteri NINDS-AIREN. I risultati indicano che questo farmaco è efficace nel migliorare la funzione cognitiva e il giudizio clinico globale oltre alle attività della vita quotidiana.[378] Gli altri farmaci della categoria per cui sono disponibili risultati in pazienti affetti da demenza vascolare sono la galantamina e la rivastigmina.

Per la rivastigmina, mentre sono in corso sperimentazioni randomizzate, sono disponibili solo dati preliminari da uno studio in aperto,[379] nel quale si mostrava un qualche effetto terapeutico del farmaco in pazienti con forma sottocorticale di demenza vascolare. Della galantamina sono disponibili i risultati di uno studio condotto in una popolazione mista di pazienti affetti da probabile demenza vascolare e malattia di Alzheimer con concomitanti lesioni vascolari.[380] Il farmaco, somministrato per 6 mesi a dosaggi crescenti fino ad una dose giornaliera massima di 24 mg/die in 396 pazienti, si è dimostrato efficace nel determinare una variazione di 2,6 punti sulla scala ADAS-COG rispetto al punteggio del gruppo placebo, composto da 196 pazienti. Circa 3/4 dei pazienti arruolati hanno condotto a termine lo studio. Sia il gruppo trattato che quello di controllo erano composti per metà da pazienti con malattia di Alzheimer e per l'altra metà da pazienti con demenza vascolare probabile. Questo approccio che prevede che soggetti con patologia diversa siano accomunati nello stesso studio lascia delle perplessità e non permette una analisi precisa nel sottogruppo dei pazienti con demenza vascolare. Infatti, mentre nella popolazione totale si rilevava un effetto statisticamente significativo - sebbene molto modesto - del farmaco sulle funzioni cognitive, ma anche sul global functioning, sulla disabilità e sui disturbi comportamentali, nel sottogruppo con demenza vascolare la significatività sia per le funzioni cognitive che per la valutazione clinica globale si perdeva.[380]

Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti collaterali più gravi erano di tipo gastro-intestinale soprattutto nausea e vomito. Questi effetti collaterali, che sembrano essere comuni ad altri farmaci del gruppo, potrebbero rappresentare un limite importante soprattutto per i farmaci che richiedono di arrivare a dosaggi elevati per avere effetto. Visto il costo molto elevato di questi farmaci rimane da studiare il rapporto costo-beneficio nella terapia di una condizione cronica quale la demenza vascolare anche nel senso di un mantenimento degli effetti a lungo termine, visto che tutti gli studi hanno breve durata (6 mesi) e non hanno valutato gli effetti a più lungo termine.

Altri classi farmacologiche che sono state indagate nella demenza vascolare sono i derivati dell'ergot. Una revisione del 1994 di tutti gli studi condotti fino allora individuava 7 studi che avevano testato l'idergina in pazienti con quadro consistente con demenza vascolare per un totale di 227 pazienti trattati e di 209 pazienti nei gruppi placebo.[381] Sebbene nel complesso sembrasse evidenziarsi un certo beneficio del farmaco nel gruppo trattato i dati erano troppo eterogenei dal punto di vista metodologico per arrivare a conclusioni definitive. Più recentemente un altro composto di questa classe, la nicergolina, è stata testata in uno studio randomizzato in doppio cieco in un gruppo di 136 pazienti diagnosticati come demenza multi-infartuale lieve-moderata secondo i criteri del DSM-III.[382] I pazienti trattati con il farmaco al dosaggio giornaliero di 30 mg x 2 mostravano punteggi migliori dopo 6 mesi sulla Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale e al MMSE sia nell'analisi intention-to-treat che in quella dei validi per efficacia.

Un'altra categoria di farmaci la cui efficacia è stata recentemente testata nella demenza vascolare sono i derivati delle xantine quali la pentossifillina e la propentofillina. La pentossifillina (400 mg x 3/die) è stata comparata al placebo in un studio internazionale multicentrico della durata di 9 mesi.[383] Nei 239 pazienti che hanno concluso lo studio l'analisi statistica mostrava una differenza significativa di 3,5 punti sulla scala di Gottfries-Bråne-Steen (GBS) in favore del trattamento attivo. La propentofillina è stata testata in una serie di studi controllati in popolazioni miste di pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare mostrando una certa efficacia su scale cognitive e di impressione globale di cambiamento.[384]

L'efficacia della posatirelina, un peptide sintetico analogo del TRH (thyrotropin releasing hormone) dotato di attività neuromodulatoria sul sistema monoaminergico e colinergico, è stata valutata in una popolazione di 136 soggetti con probabile demenza vascolare (criteri NINDS-AIREN) attraverso uno studio multicentrico, per gruppi paralleli, in doppio cieco verso placebo.[385] Il miglioramento significativo della GBS e del Randt Memory Test osservato alla fine delle 12 settimane di trattamento, era conservato anche al termine del mese successivo di follow-up. Il dato, ancorché incoraggiante è tuttavia insufficiente in considerazione del breve periodo di trattamento e di follow-up.

Come precedentemente ricordato, fra le possibili cause del fallimento delle terapie farmacologiche finora sperimentate nel campo della demenza vascolare vi è probabilmente anche l'inclusione di soggetti con sottotipi ad eziopatogenesi diversa di demenza vascolare che riconoscono meccanismi fisiopatologici eterogenei e quindi non sono suscettibili di eguale risposta terapeutica. Tale ipotesi è stata recentemente dimostrata da un'analisi post-hoc condotta sui dati di uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato verso placebo.[353, 386] In tale analisi si è dimostrato che l'uso dello stesso farmaco (nimodipina 30 mg x 3/die) produceva effetti diversi a seconda che si guardasse all'intera popolazione in studio - che si presentava eterogenea dal punto di vista dei sottotipi di demenza vascolare (nessun risultato efficace) - o al sottogruppo affetto da demenza vascolare sottocorticale definito sulla base delle neuroimmagini, nel quale i soggetti trattati con il farmaco avevano tutti risultati migliori di quelli del gruppo placebo con risultati statisticamente significativi per le differenze in alcuni test incentrati sulle funzioni frontali, quali lo Zahlen-Verbindungs-Test (ZVT), il Fuld-Object-Memory Evaluation e la fluenza verbale, e sulle attività strumentali della vita quotidiana.[353] Questi risultati hanno condotto alla sviluppo e conclusione del primo studio randomizzato controllato in doppio cieco in pazienti affetti da demenza vascolare sottocorticale.[387] I risultati di questo studio hanno dimostrato che i 121 pazienti trattati con nimodipina avevano risultati migliori di quelli dei 109 pazienti trattati con placebo ad un test di produzione lessicale e mostravano meno frequentemente deterioramento di 3 o più punti al Mini-Mental State Examination e alla Global Deterioration Scale. Inoltre i pazienti trattati con placebo mostravano anche un maggior tasso di eventi cardio- (30 vs 13, RR=2,26; IC₉₅ 1,11-4,60) e cerebro-vascolari (28 vs 10; RR=2,48; IC₉₅ 1,23-4,98) e di complicanze psico-cognitive che richiedevano un trattamento specifico (22 vs 5; RR=3,88; IC₉₅ 1,49-10,12) rispetto a quelli che assumevano nimodipina 90 mg/die.

Per quanto riguarda interventi terapeutici di tipo chirurgico vascolare volti al miglioramento delle funzioni cognitive in pazienti con demenza vascolare non esiste attualmente nessuna indicazione di efficacia. In passato si era pensato che gli interventi di trombo-endoarteriectomia (TEA) carotidea potessero presentare anche dei benefici per quanto riguarda le funzioni cognitive. In realtà questo non è mai stato dimostrato compiutamente. Infatti mentre da un lato esistono dati che indicherebbero un miglioramento delle performance cognitive dopo TEA carotidea, dall'altro esistono dati che dimostrano il contrario.[388, 389] Altresì non esistono dati a supporto di una indicazione all'uso del by-pass arterioso extra-intra-cranico per la terapia della demenza vascolare.

Gli interventi di prevenzione terziaria delle complicazioni in soggetti con demenza di grado avanzato dovrebbero essere rivolti alla cura delle complicanze o di aspetti non immediatamente inquadrabili come alterazioni della sfera cognitiva come i disturbi del tono dell'umore o del comportamento. Attualmente nessun dato è però disponibile in tal senso.

16.6.2 Aspetti bioetici nella terapia dei soggetti con demenza

La terapia - farmacologica e non farmacologica - dei soggetti con demenza pone problemi bioetici articolati e spesso complessi.[390] Gli elementi che caratterizzano questa problematica sono: il tipo e lo scopo della terapia; la fase di sviluppo della specifica terapia; il grado di riduzione dell'autonomia decisionale (incapacità) del soggetto.

Gli aspetti da prendere in considerazione nella valutazione bioetica dell'impiego di tali terapie in soggetti con segni di demenza vascolare sono:

1. il grado di autonomia decisionale del soggetto, la presenza o meno di un decisore sostitutivo in grado di interpretare le preferenze del soggetto, e l'eventuale status legale di tale decisore;
2. la natura della terapia considerata;
3. la fase di sviluppo clinico della specifica terapia considerata.

In primo luogo deve essere ribadito che l'utilizzo di terapie sperimentali si può configurare solo nel contesto di una ricerca clinica formale, valutata e autorizzata dal Comitato di Etica competente, come richiesto dalla corrente normativa italiana.

L'aspetto probabilmente più critico consiste nella valutazione del grado di autonomia decisionale del soggetto, intesa come capacità di comprendere e valutare il rapporto rischio-beneficio della terapia sperimentale proposta, e quindi di prendere una decisione libera e personale, oltre che "informata". Il Dipartimento di Psichiatria di Rochester ha condotto diversi studi sull'argomento, e ha dovuto concludere che non esistono criteri chiari per definire il grado di competenza del soggetto con demenza, conclusione condivisa anche da altri gruppi, anche italiani.[391, 392, 393, 394, 395] Viene peraltro messo in evidenza, in accordo con quanto indicato dalla GCP,[396] che anche nei soggetti con ridotta competenza, deve essere richiesto l'assenso alla partecipazione a ricerche cliniche, in funzione delle capacità del singolo.[391, 397] Un contributo interessante ed importante nella definizione delle procedure da rispettare nel richiedere la partecipazione di soggetti con ridotte capacità cognitive ad una sperimentazione clinica è stato espresso dalla National Bioethics Advisory Commission (NBAC) degli USA.[398] Viste le ampie discussioni presentate in tale relazione, e la mancanza di un consenso unanime sulle procedure da adottare, si preferisce rimandare al documento integrale anziché tentarne una sintesi.

La natura delle terapie considerate in questo ambito esclude comunque che si possa procedere in assenza di consenso. Nessuna delle terapie finora proposte in questo campo presenta le caratteristiche di urgenza indicate come requisito imprescindibile per prendere in esame tale possibilità (si veda anche l'Appendice 4 a questo volume). Neppure il prevedibile beneficio diretto per il soggetto rende possibile tale procedura, in questo specifico contesto,[398] procedura che potrebbe configurare un vero e proprio "sfruttamento" dell'incapacità del soggetto.[399]

Rimangono quindi aperte le possibilità di assenso almeno parziale come indicato sopra (o, per converso, esplicita negazione di partecipazione come sottolineato dalla NBAC), il consenso da parte di un decisore sostitutivo (già discusso nel Capitolo 10), o l'emissione di direttive anticipate da parte del soggetto prima che si manifesti l'incapacità (anche questo discusso nel Capitolo 10).

Tuttavia, nel contesto delle terapie sperimentali per la demenza, bisogna modulare quanto detto nel Capitolo 10 in relazione alla fase specifica di sviluppo clinico della terapia considerata (per una definizione non equivoca delle fasi della ricerca clinica, si veda la Circolare Ministeriale N° 8 del 10 luglio 1997: Sperimentazione clinica dei medicinali, pubblicata sulla GU n. 168 del 21 luglio 1997, o la sua fonte, CPMP/ICH/291/95 General considerations for clinical trials, 17 luglio 1997). Infatti, mentre le considerazioni espresse nel Capitolo 10 si riferiscono a una terapia non più sperimentale e comunque di potenziale beneficio diretto per il soggetto, in questo caso la partecipazione del soggetto potrebbe riguardare sia studi con potenziali benefici diretti (alcuni studi di fase II, fase III, eventualmente fase IV: studi terapeutici), sia studi senza potenziale beneficio diretto (fase I e la maggior parte degli studi di fase II: studi non terapeutici). Non si può quindi prescindere né dalla difficoltà del decisore sostitutivo ad interpretare correttamente le preferenze del soggetto, né dal fatto che le direttive anticipate difficilmente se non mai pongono limiti precisi al tipo di sperimentazione clinica eventualmente accettata,[400, 401] inclusa la direttiva anticipata che trasferisce ad un parente il ruolo di decisore sostitutivo.[402]

D'altra parte, in questo contesto non è d'aiuto né la GCP né la NBAC, in quanto entrambe richiedono esplicitamente il consenso personale del soggetto per la partecipazione a studi non terapeutici, ma dall'altro permettono il consenso del rappresentante legalmente riconosciuto - con tutte le problematiche che ciò comporta in Italia - per la partecipazione di soggetti incapaci a sperimentazioni non terapeutiche.

In questo contesto sembra ragionevole proporre i seguenti criteri - sempre soggetti a valutazione nel contesto del singolo protocollo da parte del Comitato di Etica competente - per la partecipazione a studi clinici di soggetti con ridotta capacità cognitiva come, spesso, i soggetti con demenza:

1. per la partecipazione a studi terapeutici:
   1. che i rischi e disagi prevedibili dovuti alla partecipazione allo studio siano proporzionali ai benefici presumibili per il soggetto;
   2. che, nei limiti delle capacità individuali, ciascun soggetto riceva adeguata informazione e dia il consenso possibile e, comunque, non esprima una chiara obiezione alla partecipazione;
   3. che si sia ottenuto il consenso da parte di un decisore sostitutivo o che siano disponibili disposizioni anticipate che consentono la partecipazione a sperimentazioni cliniche.
2. per la partecipazione a studi non terapeutici:
   1. che la presenza del disturbo cognitivo sia imprescindibile per la corretta conduzione dello studio (p.e. questo criterio non sussiste negli studi di fase I e negli studi di fase II in cui non si esamina l'efficacia);
   2. che lo studio implichi rischi e disagi obiettivamente minimi per il soggetto;
   3. che, nei limiti delle capacità individuali, ciascun soggetto riceva adeguata informazione e dia il consenso possibile e, comunque, non esprima una chiara obiezione alla partecipazione;
   4. che si sia ottenuto il consenso da parte di un decisore sostitutivo.

16.7 Consigli per i caregiver

16.7.1 Azioni finanziarie e legali

16.7.1.1 Indennità di accompagnamento

L'indennità di accompagnamento consiste in un contributo forfettario per il rimborso delle spese riconosciuto dallo Stato (legge nr. 18; 11/2/80) a favore dei cittadini la cui situazione di invalidità sia tale da richiedere un'assistenza continua (impossibilità nel deambulare o nello svolgere atti della vita quotidiana senza assistenza). È dovuta per il solo titolo della minorazione, indipendentemente dal reddito del beneficiario. L'importo viene aggiornato annualmente con apposito decreto del Ministero dell'Interno (attualmente ammonta a circa € 400,00). Il diritto alla corresponsione decorre dal primo giorno del mese successivo a quello in cui è stata presentata la domanda. Se il beneficiario viene ricoverato in un istituto pubblico a titolo gratuito perde il diritto a percepire l'indennità.

La domanda per l'accertamento dell'invalidità e per la concessione dei relativi benefici (accompagnamento) va presentata su apposito modello da richiedere e riconsegnare presso la ASL di competenza territoriale. È necessario allegare alla domanda pre-stampata la certificazione medica comprovante la menomazione con diagnosi chiara e precisa. La domanda può essere sottoscritta dall'invalido stesso o da un suo legale rappresentante o da altra persona che rappresenti il richiedente in forza della specifica procura (vedi § 16.7.1.3) ad agire per suo conto. La domanda può essere altresì sottoscritta, in presenza del richiedente, da due testimoni (possibilmente non familiari) davanti ad un pubblico ufficiale (p.e. segretario comunale) che autentichi le sottoscrizioni.

La commissione medica fissa quindi la visita; l'interessato può farsi assistere da un medico di fiducia. L'esito dell'accertamento viene comunicato direttamente dalla ASL con la trasmissione del verbale della visita. Se viene riconosciuta un'invalidità che dà diritto all'indennità di accompagnamento il verbale delle visita viene trasmesso direttamente alla Prefettura competente per istruire la procedura di pagamento. In caso contrario è ammesso il ricorso entro due mesi dalla notifica del verbale della visita alla commissione medica superiore presso il Ministero del Tesoro. Il ricorso si intende respinto se non si riceve alcuna documentazione entro sei mesi.

16.7.1.2 Accertamento della situazione di handicap (Legge 104/92)

Il modulo di domanda alla commissione medica può includere, oltre all'accertamento dell'invalidità civile ai fini dell'ottenimento dell'indennità di accompagnamento, anche richiesta di accertamento della situazione di handicap.

16.7.1.3 Incapacità

Un soggetto affetto da demenza, e quindi anche da demenza vascolare, perde progressivamente le capacità necessarie allo svolgimento delle ordinarie attività quotidiane e di conseguenza anche le abilità necessarie alla gestione delle proprie finanze. Ad uno stadio avanzato di malattia il paziente potrà quindi trovarsi nella condizione di essere "incapace di intendere e di volere". Nel caso in cui, in presenza di tali condizioni, provochi dei danni a terzi a risponderne sarà colui che è tenuto, per vincolo giuridico o per libera scelta, a sorvegliarlo (p.e. il caregiver), a meno che egli non sia in grado di dimostrare di non aver potuto impedire, in alcun modo e con tutte le dovute precauzioni, il fatto.

Si presenta pertanto la necessità di evitare che il malato compia atti pregiudizievoli per sé o per la propria famiglia. Le soluzioni possibili sono due. La prima, attuabile quando il malato è ancora in grado di intendere e di volere consiste nel conferimento di una procura generale per atto pubblico notarile. In questo caso il soggetto attribuisce ad una persona o ad altre persone il potere di rappresentarlo e sostituirlo nel compimento di qualsiasi atto, di ordinaria e straordinaria amministrazione. Una volta conferita, la procura rimane valida anche se il malato diventa incapace di intendere e di volere, salvo che tale stato non venga ufficialmente riconosciuto con una sentenza di interdizione. È importante sottolineare che, sebbene la procura consenta di esercitare i diritti del soggetto in sua vece, non impedisce però che egli possa continuare ad agire in proprio con atti giuridicamente validi.

La seconda soluzione, sempre spiacevole e costosa, consiste nella richiesta di interdizione. I familiari (dal coniuge fino ai cugini primi, suoceri, cognati, generi) o il pubblico ministero possono chiedere al Tribunale di pronunciare "l'interdizione dell'incapace". Pertanto qualsiasi atto giuridico compiuto dal malato è privo di effetto. Il giudice nominerà un "tutore" il quale in qualità di rappresentante legale del soggetto potrà adempiere a tutti gli atti necessari nell'interesse dell'incapace. È richiesta autorizzazione del Tribunale solo per gli atti di straordinaria amministrazione (p.e. vendita di un immobile; art. 414-427 del Codice Civile).

16.7.1.4 Revoca della patente di guida

La domanda di revoca della patente di guida va presentata all'Ufficio sospensioni e revoche patenti presso la sede della Motorizzazione civile del luogo di residenza del malato.

A seguito della richiesta verrà disposta una visita medica per accertare che effettivamente le condizioni del malato non siano idonee alla conduzione di un'auto.

Al momento della presentazione della domanda, se si desidera accelerare l'iter amministrativo, è opportuno segnalare l'urgenza di provvedere alla revoca a tutela sia del malato sia della collettività.

16.7.1.5 Trattamento sanitario obbligatorio (TSO)

16.8 Riabilitazione dei disturbi cognitivi dopo ictus

Come si è visto, i disturbi dello stato cognitivo ed affettivo dopo un ictus sono frequenti e sembrano contribuire in modo rilevante alla disabilità, limitando inoltre le possibilità di recupero funzionale. Nella pratica corrente, la rieducazione motoria è spesso associata ad interventi riabilitativi volti a migliorare la performance cognitiva dei pazienti con ictus, la così detta riabilitazione cognitiva. Esistono alcune evidenze scientifiche a supporto della riabilitazione cognitiva, che è anche frequentemente impiegata in pazienti con demenza, sia di tipo degenerativo che vascolare. Meno frequente, e largamente empirico, è il suo impiego come coadiuvante nel trattamento dei disturbi depressivi.

La riabilitazione cognitiva è definita come un insieme sistematico, orientato in senso funzionale, di attività terapeutiche, basato sulla valutazione e comprensione dei deficit cerebrali e comportamentali del paziente.[403] Diversi sono gli approcci con cui questa pratica riabilitativa si realizza, quali:

1. rinforzo-recupero di schemi comportamentali precedentemente acquisiti;
2. creazione di nuovi schemi comportamentali attraverso meccanismi cognitivi che compensano il deficit neurologico;
3. creazione di nuovi pattern di attività mediante meccanismi compensatori esterni (adattamenti ambientali, supporto sociale o altre forme di "protesizzazione ecologica");
4. adattamento al deficit, lì dove non sia possibile intervenire per modificarlo o compensarlo, al fine di migliorare comunque il livello funzionale.

In un paziente reduce da un ictus, la riabilitazione cognitiva mira, di pari passo con la rieducazione neuromotoria, alla correzione di specifici deficit in molte aree delle funzioni corticali superiori, tra cui (ma la lista potrebbe essere più lunga) l'attenzione, la concentrazione, la percezione, la memoria, la comunicazione ed il problem solving. Fanno inoltre parte integrante di questa pratica riabilitativa interventi nella sfera psico-emozionale di un paziente, sempre quando questa sia alterata in conseguenza dell'ictus. Essa trova anche impiego in pazienti affetti da deficit cognitivi secondari a demenza. Centrale ad ogni sua applicazione è comunque l'attenzione a migliorare lo stato funzionale, mirando all'obiettivo ultimo della massima autonomia possibile nelle attività della vita quotidiana.

Con poche eccezioni, quello della riabilitazione cognitiva è un settore in cui la pratica terapeutica non ha un forte supporto di evidenze scientifiche. Gli studi randomizzati sono scarsi, hanno raccolto casistiche esigue e conseguito risultati spesso contrastanti. In parte, queste discordanze si devono all'eterogeneità degli interventi condotti, ma soprattutto non è stato sufficientemente indagato se queste pratiche migliorano esiti clinicamente rilevanti, quali l'autonomia funzionale o l'istituzionalizzazione. È pertanto auspicabile la crescita della ricerca scientifica in questo settore, al fine di ottenere risultati più solidi su cui fondare la riabilitazione cognitiva, in termini sia di efficacia che di più efficiente impiego delle risorse.