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17.1 Ictus pediatrico e giovanile

17.1.1 Epidemiologia

17.1.1.1 Ictus pediatrico

L’ictus ischemico in età pediatrica (30 giorni-18 anni) è definito come un deficit focale acuto, persistente almeno 24 ore, con evidenza di ischemia in un territorio arterioso alle neuroimmagini.[1] L’ictus che avviene tra la 28^a settimana di gestazione e il primo mese di vita viene definito ictus neonatale.

Le patologie cerebrovascolari si collocano tra le prime dieci cause di morte nell’infanzia, con una percentuale maggiore nel primo anno di vita.[2] Secondo i dati del National Hospital Discharge Survey (NHDS), nei soggetti tra 0 e 18 anni il tasso annuale di incidenza di ictus è 13,3 per 100·000 (emorragico: 2,9 per 100·000; ischemico – ICD9 433-437 escluso il 435 – 7,8 per 100·000).[2]

Gli studi di popolazione riportano un'incidenza annuale di ictus nell’infanzia di 2-3 per 100·000 negli Stati Uniti e di 13 per 100·000 in Francia.[3, 4] Il Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry (CPISR) riporta un’incidenza di ictus ischemico pari a 2,7 per 100·000 per anno in soggetti con età inferiore ai 18 anni. Il 40% dei casi di ictus sono osservati in pazienti con meno di un anno di età, con un rapporto maschio/femmina pari a 1,5:1.[5]

17.1.1.2 Ictus giovanile

Le casistiche sull’ictus giovanile includono pazienti con età compresa fra 15-18 anni come limitite inferiore e 44-49 come limite superiore; nella maggior parte degli studi vengono comunque considerati pazienti con età <45 anni. [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]

La proporzione degli ictus che si manifestano in soggetti di età inferiore ai 45 anni è pari a circa il 5,5% di tutti gli ictus nei paesi occidentali,[6, 7] mentre nei paesi in via di sviluppo raggiunge il 19%.[8]

Negli studi comparabili per adeguato rigore metodologico il tasso grezzo di incidenza dell’ictus cerebrale nel giovane è compreso tra 9 e 47 per 100·000 nuovi casi per anno (Tabella 17:I).

È comunque importante sottolineare che, nel giovane, la percentuale cumulativa di eventi emorragici (emorragia intracerebrale ed emorragia subaracnoidea) è mediamente più elevata rispetto ai soggetti di età superiore ai 45 anni (42,7% vs 15,7%).[9]

17.1.2 Evoluzione clinica

17.1.2.1 Ictus pediatrico

Il riconoscimento clinico dell’ictus nel bambino è talvolta difficile, specie nei più piccoli, in cui i segni neurologici sono spesso sfumati e l’unica manifestazione clinica può consistere in crisi comiziali. La presentazione clinica più frequente è comunque una emiparesi acuta.

L’evoluzione clinica nei bambini varia nei diversi studi a causa dei parametri e della popolazione considerata e dei diversi tipi di ictus. La mortalità varia fra il 7% ed il 28%.[11, 15, [16, 17] Nel 1998 negli Stati Uniti la mortalità attribuibile all’ictus nel primo anno di vita è stata 7,8 per 100·000, maggiore nei maschi rispetto alle femmine e nella popolazione nera rispetto alla bianca.[17] La mortalità per ictus nei bambini da 1 a 15 anni negli Stati Uniti nel 2001 è stata 0,6 per 100·000.[18] Dai dati provenienti dal CPISR su 402 bambini con ictus ischemico e 160 con trombosi dei seni venosi, il 27% era neurologicamente normale, il 61% presentava deficit neurologici e il 12% erano deceduti. Recidive venivano riportate nel 21,6% dei casi.

17.1.2.2 Ictus giovanile

In età giovanile il tasso di fatalità a 30 giorni è inferiore a quello riscontabile nei soggetti di età superiore ai 45 anni, con variazioni comprese tra il 10% e – in soggetti di razza nera – il 34%.[6, 9] La mortalità a lungo termine, nei soggetti con ictus ischemico, è superiore a quella della popolazione di riferimento,[15] mentre il tasso annuo di recidiva è pari a circa il 3%.[16]

La prognosi funzionale è generalmente favorevole;[15, 17, 18] a lungo termine, il 16% dei pazienti giovani sopravvissuti non recupera la propria autonomia mentre il 56% è in grado di riprendere la propria attività lavorativa.[15, 17]

17.1.3 Classificazione

Nell’ictus giovanile, la classificazione è sostanzialmente assimilabile a quella delle fasce di età più avanzate, pur con significative differenze nell’incidenza dei diversi sottotipi. La malattia degenerativa arteriosclerotica (patologia dei grossi vasi e dei piccoli vasi) emerge a partire dal 35 anni di età ed in ictus ad essa conseguente non è frequente al di sotto dei 45 anni.

Nell’ictus pediatrico e giovanile sono specificamente previsti sottotipi diversi, anche se non esiste una classificazione universalmente accettata ed in un significativo numero di casi la patogenesi rimane indeterminata.[16, 19, 20]

Per quanto riguarda l’ictus pediatrico, è stata proposta la seguente classificazione (Tabella 17:II).[19]

In entrambe le fasce di età giocano un ruolo causale prevalente eziologie non convenzionali, riconducibili alle cosiddette “cause rare”, e le cardiopatie emboligene (Tabella 17:II, Tabella 17:III e Tabella 17:IV).

Nel caso dell'arteriopatia cerebrale steno-occlusiva ci si riferisce ad un sottogruppo numericamente consistente di casi, talvolta preceduti da infezione da Varicella, in cui gli accertamenti evidenziano occlusione o stenosi dei grossi tronchi arteriosi prossimali.

Gli stati protrombotici, individuati con frequenza variabile nell’ictus pediatrico e generalmente ritenuti importanti soprattutto se associati ad altri fattori di rischio, sono ritenuti causa “possibile” più che “probabile” di ictus.

Per quanto riguarda l’ictus giovanile, è possibile evidenziare l’importanza delle principali cause attraverso l’analisi della distribuzione eziologica in due studi recenti basati su casistiche ospedaliere (Tabella 17:III).

17.1.4 Diagnosi

Non sono presenti in letteratura linee guida per quanto riguarda la diagnosi dell’ictus in età pediatrica e giovanile, ma sono stati proposti approcci sistematici che comprendono una approfondita batteria di accertamenti di laboratorio e strumentali.[22, 23] Trattandosi spesso di cause rare, l’anamnesi e l’esame obiettivo generale devono essere particolarmente accurati.

Anamnesi

L’anamnesi deve considerare attentamente:

1. familiarità per malattie metaboliche, ictus e demenza vascolare;
2. traumi recenti al capo e regione cervicale;
3. presenza di febbre di origine sconosciuta o recenti infezioni;
4. presenza di cardiopatie potenzialmente emboligene, cardiopatia ipertrofica o emopatie correlate ad un aumentato rischio vascolare;
5. presenza di coronaropatia ad esordio precoce;
6. abuso di sostanze a scopo terapeutico o voluttuario;
7. assunzione di estroprogestinici;
8. storia di emicrania;
9. storia familiare o personale di rottura di organi interni (utero, esofago, stomaco, intestino);
10. presenza di insufficienza renale e proteinuria inspiegate;
11. presenza di ipoacusia, deficit visivi, parestesie dolorose, crisi epilettiche;
12. intolleranza allo sforzo fisico e/o mialgie.

Esame clinico generale

Deve mirare alla ricerca di segni obiettivi che possano “svelare” la presenza di una causa rara con particolare riguardo a:

Diagnosi di laboratorio e strumentale

Anche se le tecniche e le tappe diagnostiche, soprattutto in fase acuta, sono le stesse dell’adulto e dell’anziano (vv. Capitolo 9) la batteria diagnostica nell’ictus in età pediatrico-giovanile deve essere particolarmente approfondita [21, 24, 25] e tempestiva rispetto all’insorgenza dei sintomi, in quanto alcune patologie di rilievo (anemia a cellule falciformi, dissecazione, trombosi venosa cerebrale, vasculite) possono giovarsi di specifiche terapie. Peraltro in età pediatrica il ricorso ad alcune indagini diagnostiche deve essere considerato tenendo conto della condizione di disagio conseguente alla invasività (p.e. ecocardiogramma transesofageo, angiografia, biopsie) e, nel caso di impiego delle tecniche di radiodiagnostica quali TC e angio-TC, del rischio correlato alle radiazioni ionizzanti. Nei bambini, soprattutto nella prima infanzia, (dovendo peraltro eseguire l’esame in sedazione) la RM con angio-RM potrebbe rappresentare l’esame di prima scelta per la maggiore accuratezza, la possibilità di studiare l’albero arterioso extra- ed intra-cranico e di diagnosticare l’ischemia gia dopo pochi minuti con la tecnica pesata in diffusione (DWI).[24, 25]

L’angiografia con catetere è consigliabile qualora, nonostante l’impiego delle suddette metodiche non invasive, non sia stata identificata la causa dell’ictus.[2]

Il Doppler transcranico si è dimostrato utile nel valutare le alterazioni vascolari e il rischio di ictus nei pazienti con anemia a cellule falciformi.

La Tabella 17:V riporta un possibile algoritmo diagnostico.[26, 27]

17.1.5 Trattamento

17.1.5.1 Terapia dell'ictus pediatrico e giovanile

Per le peculiarità proprie all’età infantile è opportuno separare la terapia in tale fascia di età da quella dell’ictus giovanile, che non prevede specificità diverse dall’adulto. Tuttavia, la assoluta scarsità di studi randomizzati in età pediatrica fa sì che molte delle indicazioni derivino da studi non randomizzati, studi di coorte e opinioni di esperti.

Come nell’adulto il trattamento si compone di aspetti organizzativi, misure di supporto generale e farmaci antitrombotici.

17.1.5.2 Aspetti organizzativi

Tutti i bambini con ictus acuto dovrebbero essere trattati con la supervisione di un pediatra esperto di malattie cerebrovascolari. La gestione deve avvenire secondo un approccio multidisciplinare, in un ambiente idoneo all’età e al livello di sviluppo del bambino.

17.1.5.3 Misure generali

Analogamente ad ogni emergenza medica valgono le regole ABC (Airways, Breathing, Circulation). Estrapolando dai dati sull’adulto è indicato il trattamento tempestivo di febbre, ipossia, ipo-iperglicemia.

Le crisi comiziali hanno dimostrato di peggiorare il danno ischemico in modelli di ictus neonatale in animali,[28] pertanto la precoce somministrazione di terapie anticomiziali è indicata, se si verificano crisi epilettiche, per prevenire ulteriori crisi e minimizzare il danno ischemico ad esse conseguente.

In caso di deterioramento del livello di coscienza o di ipertensione endocranica è da considerare una valutazione neurochirurgica ed una eventuale craniectomia decompressiva.

In caso di anemia a cellule falciformi viene consigliato di eseguire precocemente una emotrasfusione (al fine di migliorare la perfusione e l’ossigenazione tissutale) o preferibilmente exsanguinotrasfusione (manuale o mediante separatore) al fine di ridurre la percentuale di emazie contenenti HbS.

17.1.5.4 Terapia antitrombotica in fase acuta

Per la scarsità dei dati disponibili, le raccomandazioni sulla terapia antitrombotica in età pediatrica sono sostanzialmente estrapolate da quelle degli adulti.

Nel 2004 sono state pubblicate due linee guida relative all’ictus pediatrico.[27, 29] Entrambe delineano il trattamento in fase acuta con alcune differenze, indicate in Tabella 17:VI.

17.1.5.5 Trombolisi

Gli studi randomizzati sulla trombolisi hanno sistematicamente escluso pazienti con età inferiore a 18 anni; pertanto allo stato attuale la trombolisi non può essere raccomandata in età pediatrica, anche per i problemi etici derivanti dalla impossibilità legale del soggetto ad esprimere il consenso (quindi con la necessità del consenso parentale) e della difficoltà a prendere una decisione ragionevolmente giustificata in assenza di informazioni chiare sul rapporto beneficio-rischio. Vi sono comunque diverse segnalazioni di trombolisi sistemica o intrarteriosa con rtPA condotte con successo nell’ictus pediatrico.[30, 31, 32, 33, 34, 35]

Il dosaggio di rtPa nel bambino non è codificato per l’ictus ischemico. Il dosaggio endovenoso più frequentemente utilizzato è quello impiegato nella trombolisi sistemica (0,1-0,5 mg/kg),[1] ma anche un regime a basso dosaggio (10% della dose standard) è stato segnalato come efficace.[36]

Nella trombolisi intrarteriosa sono stati impiegati dosaggi pari a 0,1 mg/kg.

Sulla base dei pochi dati disponibili, il rischio di emorragie cerebrali durante terapia trombolitica in età pediatrica sembra essere assai modesto (0,4%).[37]

17.1.6 Rischio di recidiva e prevenzione secondaria

La percentuale di recidive dopo ictus in età pediatrica è variabile a seconda delle casistiche ed è generalmente stimata tra il 6% ed il 30%.[38, 39, 40] Il rischio è più alto nei primi 6 mesi. Uno studio condotto su 250 bambini inglesi ha rilevato un’incidenza di recidive di TIA o ictus pari al 37%; in questo gruppo la percentuale di recidive era maggiore tra gli individui con TIA ricorrenti, moyamoya, vasculiti, livelli elevati di omocisteina, anticorpi anticardiolipina e linfopenia. I dati dello CPISR riportano una percentuale di recidiva di ictus a lungo termine del 21,6%.[2] È documentata una frequenza di recidive maggiore in presenza di fattori di rischio multipli.

A parte il trattamento dell’anemia falciforme basato sulla terapia trasfusionale cronica discusso altrove (§ 17.3.3), non vi sono altri studi per la prevenzione secondaria dell'ictus nel bambino e nel giovane adulto e le raccomandazioni sono estrapolate da quelle sull’adulto. Pertanto, pur in mancanza di evidenze specifiche, in prevenzione secondaria viene usualmente consigliata consigliata l'ASA ad un dosaggio compreso fra 1 e 3 mg/kg/die.[27]

17.2 Cause di ictus pediatrico e giovanile

17.2.1 Cardiopatie emboligene

In età pediatrica l’ictus cardioembolico rappresenta uno dei meccanismi più importanti con una frequenza di circa il 20%.[41, 42] Rispetto all’adulto tuttavia lo spettro delle condizioni cardio-emboliche è differente in quanto sono meno rilevanti le turbe del ritmo e le patologie valvolari mentre assumono maggior rilievo le cardiopatie congenite e i difetti del setto interatriale.[43]

17.2.1.1 Ictus cardioembolico in età pediatrica

Le patologie cardiache sono la più comune causa di ictus nell’infanzia costituendo fino al 50% dei casi in alcune serie.[44] Generalmente la sottostante cardiopatia è evidente e nota al momento dell’ictus permettendo di indirizzare correttamente la diagnosi eziopatogenetica. Peraltro, nel bambino senza cardiopatia nota, l’indagine ecocardiografica fornisce un numero relativamente modesto di risultati positivi. In particolare l’ecocardiogramma transesofageo non sembra modificare significativamente il numero di riscontri positivi rispetto al solo transtoracico.[45]

Situazioni cardioemboliche tipiche dell’età pediatrica sono rappresentate dagli shunt destro-sinistro: tra questi i più comuni sono i difetti del setto atriale e gli shunt postoperatori residui dopo intervento di Fontan (trattamento chirurgico palliativo definitivo nelle cardiopatie congenite univentricolari). Nell’ictus pediatrico l’importanza del forame ovale pervio è difficilmente definibile, in quanto esso è per definizione presente in tutti i neonati e per parecchi mesi in seguito mentre mancano studi di prevalenza negli anni successivi.[46]

Un intervento cardiochirurgico o un cateterismo cardiaco recente, specie nelle 72 ore precedenti, la coesistenza di policitemia o anemia, frequenti nelle cardiopatie congenite, e il posizionamento di cateteri venosi centrali sono fattori di rischio aggiuntivi, spesso scatenanti, in questo gruppo di pazienti. Altre sorgenti emboliche presenti in età pediatrica sono rappresentate da valvulopatie, protesi valvolari e cardiomiopatie (postvirali o idiopatiche o legate a fasi avanzate di distrofie muscolari), endocarditi, aritmie, trombi endocavitari.

17.2.1.2 Ictus cardioembolico in età giovanile

Anche nel giovane adulto l’ictus cardioembolico costituisce il 15%-20% di tutti gli ictus. In età giovanile le cardiopatie emboligene differiscono, per frequenza e ruolo patogenetico, rispetto all’età più avanzata: fibrillazione atriale, cardiopatia dilatativa, trombi ventricolari post-IMA, hanno scarso rilievo mentre altre (forame ovale pervio, aneurisma del setto interatriale, mixoma) hanno un ruolo patogenetico definito o di rilievo proprio in questo ambito.

Non sono molti gli studi di prevalenza delle cardiopatie nell’ictus giovanile. Le condizioni correlate con eventi cerebrovascolari ischemici sono riportate nella Tabella 17:VII, in ordine di frequenza. La differente prevalenza delle patologie dipende anche dalla distribuzione geografica della casistica, p.e. la cardiopatia reumatica, poco frequente in Europa occidentale e in America settentrionale, è relativamente più rappresentata nelle casistiche dell’Europa orientale.

La presenza di uno shunt destro-sinistro, per lo più dovuto a pervietà del forame ovale cardiaco (FOP) è la condizione di più frequente riscontro, con una frequenza del 54%-77% nelle casistiche di ictus giovanile criptogenico. Secondo la metanalisi di Overell del 2000, l'associazione tra FOP ed ictus ischemico risulta significativa proprio nell’ictus giovanile.[47] La discussione sul FOP con i relativi risvolti diagnostici e terapeutici è affrontata nel Capitolo 6 e nel Capitolo 12. È utile comunque ricordare che anche in età giovanile, prima di attribuire valore patogenetico al FOP, occorre escludere tutte le altre possibili cause cosiddette “rare”, in modo particolare la dissecazione dei vasi epiaortici. Alcune opzioni terapeutiche, sulle quali non esistono peraltro chiare evidenze, quali la chiusura percutanea del FOP, vanno valutate anche alla luce della lunga aspettativa di vita dei pazienti e dei potenziali effetti collaterali a lungo termine che sono attualmente poco noti.

Tra le valvulopatie la stenosi aortica è quella che riveste maggiore importanza, seguita dalla stenosi mitralica, mentre il ruolo patogenetico del prolasso mitralico, considerato importante fattore di rischio in passato, è stato recentemente ridimensionato. La presenza di prolasso della valvola mitrale sembra infatti correlata ad eventi cerebrovascolari nella popolazione di età più avanzata, ed in presenza di fibrillazione atriale o di ispessimento mixomatoso dei lembi valvolari all’ecocardiogramma.[48]

Il rabdomioma ed il mixoma atriale sono occasionalmente causa di ictus cardioembolico nel giovane. Spesso per la diagnosi è sufficiente l’ecocardiografia transtoracica. Una maggiore definizione delle caratteristiche della massa si ottiene con l’ecocardiografia transesofagea. Pur essendo una condizione rara, la sua identificazione è cruciale per il trattamento specifico, che prevede la rimozione della massa tumorale.[49]

17.3 Cause rare e inusuali di ictus

17.3.1 Malattie metaboliche ereditarie

Alcune malattie metaboliche ereditarie sono associate ad ictus od episodi simil-ictali, definibili come ictus metabolici. Tra esse hanno rilevanza la malattia di Fabry, l’omocistinuria, le malattie mitocondriali e alcune malattie del metabolismo degli aminoacidi e del ciclo dell’urea.

17.3.1.1 Malattia di Fabry

Definizione e generalità

La malattia di Fabry, è una malattia lisosomiale dovuta al deficit dell’enzima a-galattosidasi A (a-Gal A), il cui gene è localizzato sul cromosoma Xq22. Il deficit enzimatico comporta un accumulo di glicosfingolipidi, in particolare del globotriosilceramide (Gb3), in molti tessuti, tra i quali il sistema nervoso, l’endotelio vascolare, il cuore, il rene, l’occhio ed il tratto gastrointestinale.

L’incidenza è stimata in 1:117·000 ed in Italia fino al 2004 erano stati identificati 65 pazienti.[50] Pur essendo geneticamente legata al cromosoma X anche le femmine possono essere colpite, presumibilmente per il fenomeno delle lionizzazione (inattivazione di una delle due copie del cromosoma X). La malattia è verosimilmente sottostimata in quanto un recente studio in area tedesca su pazienti con ictus criptogenetico giovanile (età <55 anni) ha evidenziato un deficit di a-Gal A nel 4% dei casi. Secondo tale studio la malattia di Fabry sarebbe presente in circa l’1,2% dei pazienti con ictus ed età compresa tra 18 e 55 anni.[51]

Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari

La possibile presenza di malattia di Fabry va considerata in ogni paziente con ictus giovanile, anche se non sono presenti sintomi e segni d’interessamento di altri organi. La diagnosi biochimica si ottiene con il dosaggio leucocitario dell’attività dell’a-Gal A, assente o fortemente ridotta nei maschi; nelle femmine l’attività è spesso nella norma o solo lievemente ridotta. La conferma diagnostica si ottiene con l’analisi genetica. Sono state descritte numerose mutazioni del gene dell’a-Gal A responsabili della malattia di Fabry.[57, 58] , Il dosaggio enzimatico andrebbe pertanto eseguito in tutti i pazienti di sesso maschile con TIA/ictus giovanile criptogenetico anche se non sono presenti altri segni tipici della malattia di Fabry. Nelle donne è consigliabile eseguire direttamente il test genetico in quanto l’attività dell’a-Gal A può risultare normale. La ricerca della cornea verticillata, segno clinico presente in un’elevata percentuale di pazienti (77% delle femmine, 71% dei maschi)[59] risulta di particolare ausilio diagnostico, soprattutto nei malati di sesso femminile.

Terapia enzimatica sostitutiva

Per la malattia di Fabry è disponibile dal 2001 la terapia enzimatica sostitutiva (TES) che consiste nell’infusione per via endovenosa di un enzima ricombinante a-Gal A ogni due settimane.[60, 61] , In Italia sono registrati e approvati anche per la terapia in età pediatrica (8-15 anni) entrambi i farmaci a disposizione sul mercato mondiale: l’agalsidasi beta ottenuta da linee cellulari animali (1 mg/kg per infusione in ca. 4,5 ore), e l’agalsidasi alfa ricavato da linee cellulari umane (0,2 mg/kg per infusione in ca. 40 minuti). Entrambi i farmaci non passano la barriera ematoencefalica.

La TES si è rivelata efficace nel rallentare la progressione del danno renale e cardiaco e nel migliorare i sintomi legati al coinvolgimento del sistema nervoso periferico e vegetativo (udito, acroparestesie dolorose, disturbi gastrointestinali).[54, 60, 61, 62] Non vi sono ancora studi a lungo termine che abbiano dimostrato un’efficacia nel prevenire nuovi episodi ischemici cerebrali. La terapia farmacologia non specifica (antiaggreganti, anticoagulanti, antipertensivi, statine), quando è indicata, va proseguita.

17.3.1.2 Omocistinuria

Definizione è generalità

L’omocistinuria è una malattia ad ereditarietà autosomica recessiva dovuta all’accumulo di omocistina (dimero dell’omocisteina) come risultato di alterazioni nel metabolismo dell’omocisteina e della metionina. Si tratta di una malattia metabolica con precoce danno vascolare multidistrettuale causata da un deficit della cistationina-b-sintetasi, enzima piridossina-dependente, coinvolto nelle via metabolica di transulfurazione della metionina. Ciò comporta un notevole aumento dei valori ematici di omocisteina (>100 mcMol/L), di metionina e ridotti valori di cisteina.[63] La forma classica di omocistinuria (l’incidenza varia da 1: 65·000 in Irlanda a 1:344·000 nel resto della popolazione mondiale)[64] va distinta dalla condizione di iperomocisteinemia, caratterizzata in genere da valori meno elevati di omocisteina nel sangue senza alterazione genetica dell’enzima cistationina-b-sintetasi (CBS) discussa nel Capitolo 6. L’iperomocisteinemia può anche essere dovuta dovuta ad alterazioni del gene che codifica per l’enzima metiltetraidrofolato redattasi (MTHFR) e metionina sintasi. Ancora controversa rimane l’importanza del ruolo dell’omocisteina come singolo fattore di rischio, e del polimorfismo C677T nel gene MTHFR, nell’ictus ischemico.[65, 66, 67]

Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari

La patologia è caratterizzata dal coinvolgimento di 4 apparati: occhio (ectopia lentis precoce), scheletro (aspetto marfanoide, osteoporosi con conseguente scoliosi), sistema vascolare (fenomeni trombotici arteriosi e venosi possono colpire tutto l’albero vasale, ma le tromboflebiti e l’embolia polmonare sono le manifestazioni più frequenti) e sistema nervoso centrale (ritardo mentale di vario grado, crisi epilettiche, disturbi psichiatrici, encefalopatia multinfartuale, trombosi venosa cerebrale).[63] Nell’omocistinuria si verifica precocemente una malattia arteriosclerotica conseguente prevalentemente ad una disfunzione endoteliale, all’attivazione del sistema della coagulazione e delle piastrine.[63, 64, 68] Le trombosi possono presentarsi ad ogni età, si verificano nel 50% dei casi prima dei 30 anni e possono essere anche la prima manifestazione della malattia. Gli infarti cerebrali possono anche essere dovuti a dissecazione carotidea ed embolia artero-arteriosa.[68]

Diagnosi

In presenza di valori elevati di omocisteina plasmatica (in genere >100 mcMol/L) si deve prendere in considerazione la presenza di omocistinuria. Ciò che contraddistingue biochimicamente l’omocistinuria da altre forme di iperomocisteinemia è l’elevato livello di metionina. È necessario, quindi, per una corretta diagnosi differenziale, ricorrere, oltre al dosaggio plasmatico dell’omocisteina totale, al dosaggio plasmatico degli aminoacidi. La conferma diagnostica si ottiene con la dimostrazione della riduzione dell’attività della CBS nei fibroblasti coltivati.[63] Il gene che codifica per la CBS è localizzato sul cromosoma 21 (21q22.3) e sono state descritte oltre 130 mutazioni, alcune delle quali (p.e. I278T e A114V) sono associate a responsività al trattamento con vitamina B₆ (omocistinuria piridossino sensibile).[63]

Trattamento

La riduzione dei livelli dell’omocisteina plasmatici si ottiene con dieta povera in metionina, somministrazione orale di alte dosi di vitamina B₆ (nelle forme piridossina-rispondenti), di acido folico, vitamina B₁₂ e betaina.[63, 64, 69]

Il beneficio della riduzione dell’omocisteina sulle complicanze vascolari (venose, polmonari, e cerebrovascolari) è stato riportato prima su piccole casistiche e, successivamente, confermato su 158 pazienti inclusi in uno studio osservazionale multicentrico.[63, 69]

17.3.1.3 Aciduria metilmalonica

Nota anche con il nome di acidemia metilmalonica, l'aciduria metilmalonica è tra i più comuni difetti del metabolismo degli acidi organici. È dovuta al deficit completo della metilmalonico-CoA mutasi, con conseguente accumulo di metilmalonato. Si presenta con acidosi metabolica ed iperammoniemia.

Una grave complicanza neurologica, presente più facilmente in fase di scompenso metabolico, è rappresentata da una sindrome extrapiramidale, che può presentarsi acutamente o svilupparsi progressivamente.[70] . La RM può evidenziare lesioni bilaterali a livello dei gangli della base, con maggior coinvolgimento del globo pallido.[70] Tali lesioni sono identificate dagli autori anglosassoni con il nome di “metabolic stroke” e possono presentarsi in altre acidurie organiche, quali l'aciduria propionica.[71, 72]

Non sono al momento disponibili approcci validati di prevenzione degli eventi cerebrovascolari in questa condizione.

17.3.1.4 Deficit di ornitina transcarbamilasi

Il deficit congenito di ornitina transcarbamilasi è il più comune difetto enzimatico del ciclo dell’urea ed è l’unico legato al cromosoma X (a trasmissione recessiva). Si presenta nella donna in età adulta ma anche nell'uomo può avere un esordio tardivo (terza-quarta decade). Può svilupparsi improvvisamente, come un’encefalopatia iperammoniemica, in pazienti sottoposti ad importanti interventi chirurgici od essere associata ad infezioni intercorrenti. Particolarmente grave è la presentazione in giovani donne che sviluppano un coma iperammoniemico nei primi giorni post-partum. Il quadro neurologico può essere associato ad infarti cerebrali.[73]

Si deve sospettare un deficit di ornitina transcarbamilasi in giovani pazienti con infarto cerebrale e presenza di iperammoniemia con livelli normali degli enzimi epatici.

17.3.1.5 Malattie mitocondriali

Definizione e generalità

La prevalenza delle malattie mitocondriali nei pazienti con ictus non è nota, con percentuali variabili tra lo 0,8% in donne giovani di età compresa fra 15-45 anni,[74] e il 7,2% in pazienti con età inferiore a 19 anni.

La MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) è la mitocondriopatia più frequentemente associata a complicanze cerebrovascolari ed è associata a mutazioni del DNA mitocondriale. Sono state descritte almeno 10 differenti mutazioni puntiformi ed una microdelezione. Il difetto più comune, presente in circa l’80% dei pazienti, è rappresentato da una mutazione puntiforme del mtDNA nella posizione 3243 del tRNA per la leucina.

La MELAS è una malattia multisistemica con manifestazioni cliniche eterogenee [75] che includono, oltre agli episodi simil-ictali, episodi ricorrenti di emicrania con o senza aura, crisi epilettiche parziali o generalizzate,[76] episodi di vomito, ipoacusia sensoriale, bassa statura, iposviluppo somatico, alterazioni muscolari (astenia, atrofia muscolare, intolleranza all’esercizio fisico con o senza mialgie), alterazioni endocrinologiche (ipogonadismo, ipotiroidismo, diabete di tipo I), deficit cognitivi, disturbi psichiatrici, alterazioni oftalmologiche (cataratta, atrofia ottica, retinite pigmentosa, ptosi e oftalmoplegia progressiva), anomalie cardiache (deficit di conduzione, cardiopatia ipetrofica o dilatativa), e polineuropatia.

Complicanze cerebrovascolari

In presenza di MELAS, gli episodi ischemici cerebrali “simil-ictali” sono costituiti spesso da TIA o ictus minori ad esordio giovanile.[77] Si presentano sotto forma di emianopsia, cecità corticale, atassia, afasia o emiparesi. Tali episodi spesso presentano esordio subacuto, si associano a crisi epilettiche parziali o cefalea (simulando pertanto un ictus emicranico), e vengono scatenati da rialzo febbrile o infezioni.[78]

Le neuroimmagini (soprattutto la RM) evidenziano lesioni non corrispondenti ai classici territori vascolari, talvolta transitorie, predominanti nella corteccia dei lobi temporo-parietali ed occipitali. Si possono riscontrare calcificazioni intracraniche e aree di atrofia. La spettroscopia RM mostra un aumento dei livelli di acido lattico nella zona ischemica.[79, 80]

Le concentrazioni di piruvato e lattato nel sangue e nel liquor (da eseguirsi subito dopo il prelievo) possono essere aumentate. La CPK è spesso normale mentre l’elettromiografia può evidenziare un quadro miopatico. La biopsia muscolare mostra la presenza di ragged red fibers alla colorazione di Gomori. La diagnosi viene definita dall’analisi del DNA mitocondriale (80% mutazione alla posizione 3243; 8% mutazione alla posizione 3271).

17.3.2 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Generalità e diagnosi

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (Ab-aPS) è una coagulopatia acquisita caratterizzata da trombosi venose e arteriose ed aborti ricorrenti.[81] La sindrome può presentarsi isolatamente [82] o essere associata a malattie autoimmuni sistemiche (LES nella maggior parte dei casi). Si distingue anche una forma intermedia definita “lupus-like” ed una forma grave definita “catastrofica” con episodi tromboembolici e polidistrettuali.[83] La presenza di anticorpi antifosfolipidi (Ab-aPL) può essere inoltre secondaria a malattie infettive e alla assunzione di alcuni farmaci.[84] I criteri classificativi di tipo clinico e di laboratorio [85] sono stati recentemente revisionati in modo più restrittivo da un gruppo di esperti (Tabella 17:VIII).[81] Le complicanze neurologiche di tipo vascolare (TIA, ictus) vengono considerate come criterio classificativo maggiore.[81, 85]

Anticorpi antifosfolipidi e complicanze cerebrovascolari

Non è chiaro se gli Ab-aPL siano patogenetici o semplicemente un marcatore di un disordine endoteliale e piastrinico predisponente alla trombosi. Diversi i meccanismi ipotizzati,[86, 87] incluso il meccanismo cardioembolico secondario alla endocardite trombotica abatterica.[88]

Numerosi studi hanno studiato l’associazione fra Ab-aPL e malattia cerebrovascolare con risultati spesso contraddittori a causa dei diversi criteri utilizzati per definire la diagnosi. Più recentemente si è cercato di definire le caratteristiche degli Ab-aPL associate ad un aumentato rischio tromboembolico. In un registro italiano su 360 pazienti seguiti prospetticamente per 4 anni 34 pazienti hanno avuto un evento trombotico inclusi 10 ictus (di cui 1 fatale) e 6 TIA.[89] I fattori associati ad un aumentato rischio di ictus erano rappresentati da un elevato titolo di anticorpi anticardiolipina (>1:40) e dalla presenza di LES. Anticorpi antifosfolipidi di tipo IgM o un basso titolo (<1:30) di IgG Ab-aPL si osservano aspecificamente in soggetti sani o in seguito a infezioni e assunzione di farmaci, mentre titoli persistentemente elevati di IgG anticardiolipina (>1:40) o la presenza di fattore anticoagulante lupico (LAC) correlano con il rischio di trombosi.

Studi di tipo prevalentemente retrospettivo hanno evidenziato una prevalenza variabile dall’1% al 46% di anticorpi antifosfolipidi nei pazienti con ictus criptogenetico,[90] maggiormente negli anziani e nei pazienti con LES.[91]

L’associazione fra ictus e Ab-aPL è però più forte per i giovani adulti (<50 anni di età).[91, 92, 93] Nello studio APASS il 9,7% dei pazienti con ictus e il 4,3% dei controlli erano positivi per Ab-aPL.[94] Nello studio WARSS/APASS gli Ab-aPL furono riscontrati nel 40,7% dei pazienti con ictus ma la loro presenza non comportava un aumento significativo del rischio di recidiva.[95]

Numerosi studi hanno mostrato un elevato rischio di recidiva nei pazienti con Ab-aPL nei giovani,[96, 97, 98] tuttavia vi sono dati contraddittori circa il rischio di recidiva in età avanzata.[98, 99, 100]

I pazienti Ab-aPL positivi con pregresse trombosi arteriose e/o venose tendono a recidivare nello stesso distretto vascolare.[101]

Gli Ab-aPL rappresentano inoltre il principale determinante del rischio ischemico nei pazienti con collagenopatie in modo particolare nel LES.[102]

Gli eventi ischemici a carico del SNC sono rappresentati da TIA, ictus, trombosi dei seni venosi cerebrali [103, 104] e, raramente, mielopatia, encefalopatia ischemica acuta ed emicorea.

Il quadro istologico tipico è rappresentato dalla occlusione trombotica delle arterie di piccolo calibro senza alterazioni infiammatorie. Il quadro neuroradiologico comprende trombosi dei seni e delle vene cerebrali e infarti sia lacunari sia corticali di varie dimensioni.

Diagnosi di laboratorio

I test di laboratorio diagnostici per la presenza di Ab-aPL sono suddivisi in due gruppi:[105]

1. test che misurano gli anticorpi contro cardiolipina, fosfatidilserina e beta-2Glicoproteina 1;
2. test coagulativi fosfolipide-dipendenti che definiscono la positività per il fattore anticoagulante lupico (LAC), rappresentati da aPTT, tempo di veleno di vipera di Russel diluito (dRVVT), tempo di diluizione al caolino (KCT), tempo di protrombina diluito (dPT) e tempo di inibizione della tromboplastina tissutale (TTI).

Non esiste un test sensibile e specifico al 100% per il lupus anticoagulant. Il test comunemente usato è il dRVVT ma ad esso deve essere associato almeno un altro test coagulativo tra quelli sopra citati.[105]

Alcuni sottogruppi di pazienti presentano solo positività ai test coagulativi con negatività per anti-b2-Gp1 o aCL, e viceversa. Gli accertamenti diagnostici raccomandati per una diagnosi corretta di sindrome da Ab-aPL devono includere pertanto i test coagulativi per il LAC (aPTT, dRVVT e test di conferma) e il dosaggio con metodo ELISA di aCL e di beta2-Gp1. Secondo il recente consensus la positività deve essere confermata da un secondo test a distanza di 12 settimane.[81]

Prevenzione degli eventi cerebrovascolari

Sebbene tradizionalmente la TAO venga preferita agli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione secondaria anche delle trombosi arteriose nei pazienti con sindrome antifosfolipidi,[106] lo studio APASS/WARRS (Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study/Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study) non ha dimostrato differenze di efficacia tra ASA e warfarin.[95] Tale studio ha paragonato il rischio di ictus ed eventi tromboembolici a 2 anni, in circa 1·800 pazienti con ictus ischemico, senza fibrillazione atriale o stenosi carotidea con indicazioni alla endoarteriectomia, randomizzati ad ASA 325 mg/die o warfarin con INR bersaglio 2,2 (1,4-2,8).

Il rischio di recidiva fu del 22,2% nei pazienti APL-positivi e del 21,8% nei pazienti APL-negativi. I pazienti con positività sia per il LA che per gli anticorpi anticardiolipina avevano un rischio di recidive apparentemente maggiore (31,7%) dei pazienti negativi per entrambi i fattori (24,0%), senza differenza statisticamente significativa Non fu riscontrata alcuna differenza significativa sull’endpoint composito considerato (morte per qualsiasi causa, eventi tromboembolici venosi e arteriosi inclusi TIA e ictus) nei pazienti trattati con warfarin o ASA.

Lo studio è stato criticato per i criteri diagnostici utilizzati in quanto gli anticorpi anticardiolipina furono misurati solo in una occasione al momento dell’ictus e furono considerati anche i bassi titoli.

In base allo studio APASS/WARRS non vi sono sicure evidenze che il riscontro isolato degli anticorpi antifosfolipidi debba far modificare il tipo di terapia antitrombotica nei pazienti con trombosi arteriose basata sugli antiaggreganti piastrinici.

Nei casi di ictus o TIA che rispettano i criteri per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi con eventi trombotici venosi o arteriosi in diversi organi o aborti ricorrenti è indicata invece una terapia con anticoagulanti orali a tempo indefinito con INR bersaglio 2,5 (2,0-3,0) secondo nelle linee guida inglesi.[107]

Incertezze vi sono anche circa il range di anticoagulazione ottimale. In uno studio su pazienti con eventi trombotici (76% di tipo venoso e 32% di tipo arterioso nei precedenti 6 mesi) e positività per Ab-aPL confermata ad un secondo test dopo 3 mesi, alte intensità di anticoagulazione si rivelarono più efficaci di intensità convenzionali nel prevenire eventi ricorrenti.[106]

Nei pazienti con trombosi venosa periferica ed APS due studi clinici randomizzati hanno dimostrato che non ci sono vantaggi ad usare un obiettivo di anticoagulazione elevato e pertanto si raccomanda l'obiettivo standard di 2,5 (2,0-3,0).[106, 108] Un obiettivo più elevato (INR 3,5; range 3,0-4,0) può essere considerato nei pazienti con recidiva trombotica sotto anticoagulazione standard.[109]

Un trattamento anticoagulante profilattico delle complicanze tromboemboliche cerebrali in pazienti con anticorpi anticardiolipina asintomatici non è giustificato, se non in concomitanza di esposizione ad altri fattori di rischio; è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali.[95] Per quanto l’argomento sia controverso, si ammette che la terapia anticoagulante orale in pazienti con LAC possa essere monitorata con l'INR. Nei pazienti che però hanno un INR alterato di base per l’interferenza del LA, è stato proposto l’uso del dosaggio del fattore X cromogenico.[110, 111]

17.3.3 Anemia a cellule falciformi

Generalità

L’anemia a cellule falciformi (ACF) è una delle cause più comuni di ictus in età pediatrica ed è il più frequente fattore di rischio per ictus nei bambini di razza nera. I bambini con ACF hanno un rischio di sviluppare un ictus di 200-400 volte maggiore rispetto ai controlli. La maggior parte degli ictus si verificano nei soggetti omozigoti. Il 10% dei bambini con ACF va incontro ad un ictus sintomatico entro il ventesimo anno di vita mentre il 20% sviluppa lesioni ischemiche clinicamente silenti.[112] Inoltre il rischio di recidiva è estremamente alto, con percentuali di circa il 50% a 3 anni.[113] Nell’ACF le lesioni steno-occlusive interessano prevalentemente il tratto prossimale dell’arteria cerebrale media e il tratto distale della carotide interna. È possibile l’evoluzione verso una arteriopatia tipo moyamoya. I pazienti con ACF presentano anche un aumento del rischio di trombosi venose e di emorragia cerebrale, soprattutto in età più avanzata.

Nel mondo nascono ogni anno circa 250·000 neonati affetti da ACF, con massima prevalenza nelle regioni tropicali come Africa sub-sahariana e India, in cui la frequenza dei portatori varia tra il 10% e il 40%.[114] In Europa le migrazioni di popolazione dalle aree endemiche hanno notevolmente aumentato la prevalenza della malattia nei paesi adottivi, come Inghilterra, Francia e Danimarca.[115] In Italia la condizione di portatore eterozigote di Hb-S presenta la massima frequenza in Sicilia (sino a oltre il 5% della popolazione).[116]

Screening dei pazienti ad alto rischio di eventi cerebrovascolari

Tra i fattori predittivi dello sviluppo di eventi cerebrovascolari vi sono: bassi valori di emoglobina, leucocitosi, elevata frequenza di episodi dolorosi toracici e storia di TIA.[117, 118] La metodica attualmente più utilizzata per stimare il rischio di eventi cerebrovascolari è il Doppler transcranico, essendo stato riportato come il riscontro di una velocità media >200 cm/sec misurata a livello dell’arteria cerebrale media comporti l'aumento del rischio annuo di ictus dall’1% al 10%.[113] Per uno screening atto ad identificare i pazienti ad alto rischio da avviare al trattamento trasfusionale viene pertanto consigliata l’esecuzione di un Doppler transcranico ogni anno nei bambini di età compresa fra 2 e 14 anni; nei bambini in cui si riscontrano velocità aumentate, comprese fra 170 e 199 cm/sec è opportuno che il Doppler transcranico sia eseguito più frequentemente (ogni 3-6 mesi).

Alcuni autori propongono di utilizzare la RM, in quanto uno studio ha evidenziato che nei bambini con lesioni ischemiche asintomatiche alla RM, l’8% andava incontro ad un ictus nei 5 anni successivi, contro lo 0,5% dei bambini in cui tali lesioni erano assenti.[119] È attualmente in corso uno studio randomizzato che utilizza la RM anziché il Doppler transcranico per la selezione dei pazienti da avviare al trattamento trasfusionale.[123]

Prevenzione degli eventi cerebrovascolari

Lo studio prospettico randomizzato STOP (Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia) ha valutato l’utilizzo di trasfusioni ripetute in 130 bambini di età compresa fra 2 e 16 anni, con anemia a cellule falciformi (ACF) e velocità media al Doppler transcranico >200 cm/sec a livello dell'arteria cerebrale media (ACM). I pazienti erano randomizzati a terapia standard o terapia con trasfusioni ripetute (14 sedute all’anno in media), con l’obiettivo di ridurre la percentuale di emoglobina S da un valore basale >90% a valori <30%.[121] Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un evidente risultato positivo nel gruppo di pazienti trasfusi: il rischio annuo di ictus si riduceva dal 10% a meno dell’1%, con una diminuzione del 92% degli ictus nei trattati rispetto ai controlli.

La durata del trattamento con trasfusioni non è ben codificata. Il beneficio del trattamento con trasfusioni va considerato anche alla luce del potenziale rischio di complicanze a lungo termine (accumulo di ferro, infezioni, alloimmunizzazione). Lo studio STOP II è stato programmato proprio per verificare se le trasfusioni potevano essere sospese dopo 30 mesi nei bambini che non avevano avuto episodi ictali o in cui si era verificata una riduzione della velocità al TCD (definita come velocità media <170 cm/sec a livello dell’ACM). L’endpoint era la comparsa di un evento ictale o il ritorno della velocità sull’ACM a valori patologici. Lo studio è stato interrotto per il maggior tasso di complicanze nei pazienti in cui il trattamento era stato interrotto. In base allo STOP II non è pertanto indicato sospendere le trasfusioni periodiche dopo 30 mesi neanche nei pazienti in cui la velocita al Doppler transcranico si è normalizzata.[122]

Da definire il ruolo di altre terapie quali trapianto di midollo osseo e idrossiurea, risultate efficaci nel ridurre le crisi dolorose.[117]

Trattamento in fase acuta

Pur mancando evidenze da studi randomizzati vi è un certo consenso nel trattare con exsanguino trasfusione i bambini con ictus e anemia a cellule falciformi, riducendo la percentuale di HbS a meno del 30% e mantenendo il valore di emoglobina fra 10 e 12,5 mg/dL.[118] Se il paziente presenta una grave anemia (per sequestro splenico o crisi aplastica) o se la exsanguinotrasfusione non può essere eseguita entro 4 ore, è indicato eseguire trasfusioni di emazie concentrate.[118]

Prevenzione secondaria

Il rischio di recidiva di eventi cerebrovascolari è alto in assenza di trattamento trasfusionale. In uno studio il rischio di recidiva era del 67% nei pazienti non trattati rispetto al 10% dei pazienti trattati con trasfusioni ripetute.[123] La terapia con trasfusioni è pertanto raccomandata anche in prevenzione secondaria. In questo caso la concentrazione di HbS da ottenere è controversa, variando dal 30% al 60%.[120, 121] Nei pazienti che recidivano nonostante il trattamento con trasfusioni, o per ridurre il rischio di effetti collaterali ad essa correlati, possono essere prese in considerazione terapie alternative quali l’idrossiurea [124, 125] o il trapianto di midollo.[126]

Vi sono pochi dati sulla prevenzione dell’ictus negli adulti con ACF. Per gli adulti con ACF che vanno incontro a TIA o ictus, in aggiunta alle comuni strategie basate sul controllo dei fattori di rischio e sull’uso di antiaggreganti, occorre considerare il trattamento trasfusionale riducendo l’emoglobina S ad un valore compreso fra il 30% e il 50%, l’idrossiurea o il by-pass chirurgico in presenza di importanti alterazioni steno-occlusive dei vasi cerebrali p.e. tipo moyamoya.

17.3.4 Malattie del tessuto connettivo

Per connettivopatie si intendono alcune patologie che conseguono ad alterazioni strutturali e/o morfofunzionali delle proteine costitutive della matrice extracellulare insolubile del tessuto connettivo quali collageno, elastina, fibrillina e proteoglicani. Le principali manifestazioni cliniche sono a livello di cute, apparato osteoarticolare e sistema vascolare. Alcune connettivopatie sono considerate cause rare non solo di ictus emorragico, conseguente a rottura di aneurismi,[127] ma anche di ictus ischemico conseguente a dissecazioni della parete arteriosa.

17.3.4.1 Rene policistico a trasmissione autosomica dominante

Definizione e generalità

Il rene policistico ad eredità autosomica dominante si manifesta clinicamente nella età adulta con cisti renali multiple, evidenziabili con ecografia ad iniziare dai 15-20 anni, variamente associate a manifestazioni extrarenali. La prevalenza, uguale fra i due sessi, oscilla tra 1:200 e 1:1·000 abitanti.[128] Il quadro clinico è dominato dalle emanifestazioni renali con una evoluzione verso l’insufficienza renale terminale verso i 50 anni.

Inizialmente fu identificato un unico gene responsabile della patologia, il PKD1, localizzato sul cromosoma 16 e codificante per la policistina1; più recentemente, è stato individuato un secondo gene, localizzato sul cromosoma 4 e codificante per la policistina 2; le mutazione del PKD1 e del PKD2 sono responsabili di circa l’85% e 15% dei casi rispettivamente di rene policistico.[129, 130]

Complicanze cerebrovascolari

I pazienti affetti da rene policistico presentano una prevalenza di aneurismi intracranici (ICA) maggiore di quella della popolazione generale (4%-11,7% vs 1%). La rottura di un aneurisma è responsabile del 4%-7% delle morti di pazienti affetti da rene policistico e si verifica in epoca più precoce che nella popolazione generale.[131]

Gli aneurismi in pazienti con rene policistico tendono ad essere piccoli, con diametro minore di 10 mm nel 90% dei casi e meno di 6 mm in circa il 70% dei casi. I soggetti con rene policistico e storia familiare di emorragia subaracnoidea (ESA) hanno una prevalenza di aneurismi del 22%-25% e un rischio significativamente più alto di ESA. In aggiunta, la morbosità e mortalità per rottura di aneurismi intracranici è più elevata nei soggetti con rene policistico.[132] Gli aneurismi si osservano in egual misura nei pazienti PKD1 e PKD2.[131, 132, 133]

Resta da stabilire quali pazienti con rene policistico vadano incontro più facilmente allo sviluppo di aneurismi intracranici che, nei portatori di PKD1, potrebbe essere correlato a mutazioni presenti nella zona N terminale.

Tutti i pazienti con familiarità per rene policistico andrebbero sottoposti già in età giovanile ad uno studio di angio-RM per escludere la presenza di aneurismi. Non ci sono attualmente linee guida su come impostare il follow-up neuroradiologico successivo in pazienti con rene policistico e neuroimmagin di base negative. Nei soggetti con storia familiare di ESA è consigliato un follow-up di almeno 10 anni.[134] È invece indicato follow-up periodico per pazienti con rene policistico ed evidenza di aneurismi intracranici ad un primo studio di angio-RM.[135]

17.3.4.2 Sindrome di Marfan

Definizione e generalità

I criteri diagnostici della sindrome di Marfan sono stati recentemente revisionati [136] alla luce degli studi genetici.[137, 138] È caratterizzata dalla presenza di:

1. dismorfismi scheletrici che configurano il cosiddetto "habitus marfanoide": arti lunghi o sproporzionati rispetto al tronco con o senza alta statura, dita lunghe e affusolate, prognatismo, ipermobilità articolare, pectum carinatum o excavatum, piede cavo, palato ogivale;
2. anomalie oculari: lussazione del cristallino, miopia, facilità al distacco di retina;
3. anomalie cardiache: dilatazione della radice aortica con o senza insufficienza valvolare, prolasso mitralico, aneurisma aortico e dissecazione aortica;
4. anomalie midollari: dilatazione asintomatica del sacco durale alla TC/RM.

La triade patognomonica nella forma conclamata (alterazioni scheletriche, ectopia lentis e aneurisma aortico) non è sempre presente ed esistono forme fruste od oligosintomatiche a preminente interessamento vascolare, oculare o scheletrico.

La sindrome di Marfan ha una prevalenza che varia da 1:10·000 a 1:20·000 ed ha una trasmissione autosomica dominante anche se in circa 1/4 dei casi è sporadica.

La maggior parte dei pazienti presenta una mutazione del gene della fibrillina 1 (FBN-1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 15)[138] o, più raramente della fibrillina 2 (FNB-2 sul cromosoma 5). In questo caso si ha minore incidenza di aneurisma aortico ed una aracnodattilia con atteggiamento contratturale invece che con ipermobilità (Sindrome di Beals). La fibrillina (glicoproteina di 350 KDa) è il maggior costituente delle microfibrille associate all’elastina ed entrano nella composizione di diversi tessuti, soprattutto del tessuto elastico. Sono particolarmente rappresentate a livello dei vasi sanguigni di grosso calibro e del legamento sospensore del cristallino.

Più recentemente, mutazioni nel TGFBR1 e TGFBR2 sono state trovate in pazienti con connettivopatie e un certo grado di sovrapposizione con la sindrome di Marfan. Un fenotipo simile alla sindrome di Marfan si riscontra nella omocistinuria (§ 17.3.1.2) che deve essere pertanto considerata nella diagnosi differenziale.

Complicanze cerebrovascolari

Le alterazioni della fibrillina causano una fragilità delle fibre elastiche e facilitano la formazione di aneurismi e dissecazioni dei vasi arteriosi. La dilatazione della radice aortica con insufficienza valvolare e dissecazione dell’arco aortico è il reperto più tipico e precoce. L’associazione tra sindrome di Marfan e aneurismi intracranici rimane controversa,[139, 140] mentre più definita è la correlazione con la dissecazione dei tronchi sovraortici. La sindrome di Marfan o anche la semplice presenza di un habitus marfanoide deve essere infatti considerata un fattore di rischio per dissecazione dell’arco aortico e dei vasi epiaortici. Peraltro una dissecazione dei vasi epiaortici deve essere considerata in ogni paziente con ictus ischemico o TIA che presenti un habitus marfanoide. Nei pazienti con sindrome di Marfan la genesi dell’ictus può peraltro anche essere cardioembolica conseguente a disturbi del ritmo e valvulopatie.

Un recente lavoro su 513 pazienti affetti da sindrome di Marfan ha evidenziato che le complicanze cerebrovascolari erano presenti solo nel 3,5% dei pazienti con una netta prevalenza di ictus ischemico rispetto all’emorragico; nella maggior parte dei casi l’infarto era peraltro di origine cardioembolica.[141]

17.3.4.3 Sindrome di Ehlers-Danlos

Definizione e generalità

La sindrome di Ehlers-Danlos (SED) comprende un gruppo di disordini ereditari del collageno caratterizzati da iperelasticità della cute, ipermobilità articolare e lesioni vascolari.[142]

Sono stati individuati numerosi sottotipi di SED: il tipo IV è il più predisposto a complicanze vascolari causate da rottura dei grossi vasi sanguigni. Sono presenti inoltre modificazioni cutanee più accentuate rispetto alle articolari consistenti in: cute iperestensibile con cicatrici “a carta di sigaretta”, cute sottile e traslucida con visibilità dei piccoli vasi del tessuto sottocutaneo, iperpigmentazione a livello delle prominenze ossee con evidenti ectasie venose e predisposizione alle contusioni. L’aspetto dei pazienti è “vecchieggiante”. È possibile la rottura di organi viscerali quali utero e intestino.

L’incidenza della SED è difficile da stabilire per la difficoltà a diagnosticare i casi lievi che possono essere misconosciuti. La prevalenza della sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV è stimata in circa 1:50·000-1:500·000 casi. La malattia ha un eredità autosomico dominante ed è dovuta ad una mutazione del gene del procollagene III (COL3A1), con formazione di catene proa1(III) anomale che determina maggiore fragilità di parete.

Analogamente alle altre forme, la diagnosi di SED di tipo IV si basa su criteri clinici e deve essere sospettata in tutti i pazienti giovani che presentino rotture o dissecazioni arteriose, emorragie inspiegate in seguito a incidenti anche non gravi o interventi chirurgici.[142] La familiarità per tali complicanze può facilitare la diagnosi.

La conferma diagnostica si ottiene con gli esami strumentali (ecocardiogramma, ecografia addominale, angio-RM) e attraverso l’indagine istochimica e molecolare, che evidenzi il deficit del procollageno III. La diagnosi genetica è complessa e laboriosa e viene eseguita in centri specializzati.

Non esiste un trattamento medico che riduca il rischio di complicanze vascolari. La chirurgia degli aneurismi va riservata ai casi di sanguinamento franco, tenendo conto dell’elevato rischio di complicanze post-operatorie in relazione alla fragilità delle suture chirurgiche.

Complicanze cerebrovascolari

Nello studio di North (1995),[143] complicanze cerebrovascolari erano presenti in 19 su 202 pazienti provenienti da 121 famiglie. Nello studio di Pepin l’incidenza di accidenti cerebrovascolari fatali nei pazienti con EHD era del 2,1%.[142] Le complicanze cerebrovascolari consistono in:

1. dolicoectasia dei vasi epiaortici già in età giovanile;
2. dilatazioni aneurismatiche della carotide interna a livello del seno cavernoso o appena distalmente al seno; la rottura dell’aneurisma può causare rispettivamente una fistola carotido-cavernosa e una emorragia subaracnoidea che rappresentano spesso la prima manifestazione clinica della malattia;
3. dissecazione dei vasi epiaortici sia spontanee che in seguito a traumi minori. L’alterazione del collageno di tipo III è stata riportata in alcuni casi di aneurismi intracranici familiari o occasionali senza altri segni di SED.

La correzione per via endovascolare della fistola o dell’aneurisma è il trattamento di scelta anche se le complicanze sono superiori alla media a causa della fragilità vasale.

17.3.4.4 Pseudoxantoma Elasticum

Definizione e generalità

Lo Pseudoxantoma Elasticum (PXE), o malattia di Gronblad-Stranberg, è un disordine multisistemico del tessuto elastico con coinvolgimento cutaneo, oculare, cardiaco e cerebrovascolare, dovuto ad una mutazione puntiforme del gene ATP-binding cassette transporter (ABCC6); il disordine è autosomico recessivo, ma ci sono rari casi ad ereditarietà autosomica dominante con quadro clinico analogo.[144]

Si stima che la prevalenza di PXE si aggiri intorno a 1:100·000 abitanti, ma è probabile che le forme più lievi non vengano diagnosticate.

Il quadro clinico comprende:

1. alterazioni cutanee (iperlassità cutanea a livello di nuca ed altre aree flessorie quali ascelle, piega del gomito e cavo popliteo, aree con papule ipercheratosiche simil-xantomatose di color giallo-arancio con aspetto “a buccia di arancia”);
2. alterazioni oculari (riduzione del visus mono o bilaterale, strie neoangiodi retiniche peripapillari, emorragie retiniche, degenerazione maculare, iperpigmentazione);
3. alterazioni gastriche (gastrite diffusa, vasi tortuosi od occlusi, microaneurismi e angiomi causa di sanguinamenti digestivi);
4. complicanze cardiache (calcificazioni valvolari ed endocardiche, prolasso mitralico, cardiopatia restrittiva, coronaropatia);
5. complicanze cerebrovascolari.

Le strie neoangioidi rappresentano un elemento patognomonico del PXE.

Complicanze cerebrovascolari

Complicanze cerebrovascolari compaiono generalmente nella 5^a-6^a decade di vita e consistono in ordine di frequenza in:[145, 146]

1. lesioni ischemiche a livello della sostanza bianca degli emisferi cerebrali spesso multiple e asintomatiche;[146]
2. dolicoectasia dei vasi epiaortici all’angiografia;
3. dilatazioni aneurismatiche causa sia di emorragia subaracnoidea sia di deficit di nervi cranici;
4. dissecazione dei vasi epiaortici;
5. arteriopatia tipo moyamoya;
6. fistola carotido-cavernosa.

Il danno cerebrovascolare può essere in parte mediato dalla ipertensione arteriosa che è frequente nello PXE.

La biopsia cutanea dimostra calcificazione e frammentazione delle fibre elastiche. La conferma diagnostica si ottiene con l’analisi genetica (mutazione puntiforme del gene ATP-binding cassette transporter ABCC6).

La terapia antiaggregante va considerata con cautela visto il potenziale rischio emorragico, soprattutto a livello gastrointestinale, che caratterizza i pazienti con PXE.

17.3.4.5 Neurofibromatosi tipo I

Definizione e generalità

La neufibromatosi tipo I (NF1) è una sindrome neurocutanea ereditaria autosomica dominante causata da una mutazione nel gene NF1 (cromosoma 17q11.2). Circa il 50% dei casi sono dovuti ad una mutazione sporadica nel qual caso la storia familiare è negativa.

Ha una prevalenza di 1 ogni 3·000 individui circa. Il gene NF1 codifica per la neurofibromina, una GPTasi attivante che si localizza nei microtubuli citoplasmatici e che inibisce la crescita cellulare avendo pertanto una funzione di soppressore tumorale. La neurofibromina è presente in molti tessuti quali cervello, vasi sanguigni, muscoli e scheletro.

Una funzione aberrante della neurofibromina nei tessuti determina le manifestazioni cliniche della NF1. Queste sono rappresentate da neurofibromi e macchie latte-caffè sulla cute, amartomi dell’iride (noduli di Lisch), tumori maligni del sistema nervoso centrale e feocromocitomi, alterazioni vascolari arteriose e venose polidistrettuali e deformità scheletriche.

L’indagine genetica è resa difficoltosa dalle notevoli dimensioni del gene e dalle eterogeneità delle mutazioni.

Complicanze cerebrovascolari

Nella NF 1 vengono riportate arteriopatie sia di tipo stenocclusivo che dilatativo responsabili di eventi ictali di tipo sia ischemico che emorragico inclusa l’emorragia subaracnoidea. In oltre il 50% dei casi i sintomi ischemici compaiono nei soggetti nei bambini o nei giovani adulti.

Nella casistica più consistente finora riportata, alterazioni cerebrovascolari erano presenti in 8 su 316 (2,5%) bambini con NF1 sottoposti a RM encefalica.[147] Le anomalie cerebrovascolari sono rappresentate da steno-occlusioni localizzate in sedi atipiche per la malattia aterosclerotica quali il settore sopraclinoideo della carotide interna (spesso bilateralmente) e le arterie cerebrali media, anteriore e posteriore. Le stenosi possono essere focali o coinvolgere un segmento più o meno lungo del vaso con aspetti simili alla displasia fibromuscolare. Possibile una evoluzione verso una arteriopatia tipo moyamoya. Le alterazioni di tipo dilatativo includono fistole arterovenose [147] e aneurismi sia sacculari che fusiformi. Questi ultimi coinvolgono spesso il sifone carotideo talvolta bilateralmente e le arterie del collo. L’associazione tra aneurismi intracranici e NF1 è però controversa in quanto dagli ultimi dati non emerge una maggiore incidenza di aneurismi nei pazienti affetti rispetto alla popolazione generale.[148]

17.3.4.6 Ostegenesis imperfecta

Definizione e generalità

L’ostegenesis imperfecta (OI) è un disordine genetico a trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile. È caratterizzata da ridotta massa ossea e fragilità ossea con conseguente facilità alle fratture e deformità scheletriche quali bassa statura, scoliosi e callo osseo ipertrofico. La gravità è variabile con forme severe caratterizzate da fratture intrauterine ed elevata mortalità perinatale e forme lievi senza fratture. Le manifestazioni extrascheletriche della OI includono malformazioni dentarie, sclere di colorito blu, iperlassità legamentosa e della cute, sordità ed alterazioni vascolari.[149, 150]

Nella maggior parte dei pazienti affetti è presente una mutazione in uno dei 2 geni che codificano per le catene a del collageno di tipo I (COL1A1 e COL1A2). Tale anomalia del collageno porta ad un'abnorme produzione di matrice extracellulare con alterazione della mineralizzazione ossea (le ossa sono più mineralizzate e meno resistenti alle fratture). La terapia della OI si avvale dei difosfonati.

Complicanze cerebrovascolari

Il collageno di tipo I è un importante costituente della parete dei vasi di grosso e medio calibro, mentre è assente nei capillari del SNC. Nei pazienti con OI vengono riportati casi di fistole carotido-cavernose, stenosi della carotide intracranica, arteriopatie simil-moyamoya, dissecazioni dell’aorta e delle arterie cervicali e aneurismi intracranici.[149, 150] Non esistono studi sistematici al riguardo.

La diagnosi di OI è semplice in pazienti con familiarità positiva e con le tipiche anomalie morfologiche mentre può risultare difficile in assenza di familiarità e qualora la fragilità ossea non sia associata alle caratteristiche anormalità extrascheletriche. In queste condizioni è necessario effettuare lo studio immunoistologico del collageno di tipo I, attraverso la coltura dei fibroblasti cutanei, o la ricerca della mutazione nei geni COL1A1 e COL1A2.

17.3.5 CADASIL

La CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukencephalopathy) è una condizione patologica di origine genetica a trasmissione autosomica dominante (come dice il nome) caratterizzata clinicamente da emicrania, TIA e/o ictus cerebrali per lo più ricorrenti, disturbi psichiatrici e disturbi cognitivi. Viene considerata tra le cause di ictus giovanile in quanto l’età media di insorgenza si situa nella quarta-quinta decade. Poiché in questa patologia il deterioramento cognitivo domina il quadro clinico nelle fasi conclamate e può raggiungere il livello di demenza, viene trattata estensivamente nel § 16.2.5.3, cui si rimanda.

17.3.6 Dissecazione dei vasi epiaortici

Definizione e generalità

La dissecazione dei vasi epiaortici (DAC) è responsabile del 20%-25% degli ictus ischemici giovanili. Dati della Mayo Clinic rilevano un’incidenza pari a 2,6 per 100·000 per anno, tuttavia la dissecazione può essere asintomatica e la sua vera incidenza è difficilmente calcolabile.[151]

La dissecazione tende a colpire generalmente i segmenti extracranici dei vasi epiaortici e coinvolge più frequentemente l’arteria carotide interna rispetto alla vertebrale.[152] Nel 15%-20% dei casi sono coinvolti simultaneamente più arterie cervicocefaliche. La dissecazione interessa più frequentemente l’intima con formazione di un ematoma intramurale ad evoluzione stenotica e, più raramente, il settore subavventiziale con formazione di uno pseudoaneurisma a rischio di rottura.

L’eziologia della DAC non è ben definita ma è verosimilmente in relazione ad una interazione tra fattori genetici ed ambientali: traumi cervicali maggiori, microtraumatismi ripetuti a livello cervicale in attività (occupazionali, sportive, manovre chiropratiche) che comportino movimenti energici o ripetuti di rotazione e flesso-estensione del capo,[153, 154] fattori genetici (deficit di a1 antitripsina, iperomocistienemia con MTHFR genotipo TT),[155, 156] malattie congenite del connettivo (Ehlers-Danlos tipo IV, sindrome di Marfan, necrosi cistica della media, rene policistico, osteogenesi imperfetta), displasia fibromuscolare, moyamoya, emicrania,[157] infezioni.[158]

Una recente revisione di 31 studi caso-controllo ha evidenziato i seguenti fattori di rischio per la DAC: diametro della radice aortica >34 mm (OR 14,2; IC₉₅ 3,2-63,6), cefalea (OR 3,6; IC₉₅ 1,5-8,6), cambiamento del diametro relativo dell’arteria carotide comune >11,8% durante il ciclo cardiaco (OR 10,0; IC₉₅ 1,8-54,2), trauma al collo o manipolazione (OR 3,8; IC₉₅ 1,3-11) ed elevata omocisteina (OR 1,3; IC₉₅ 1,05-1,52).[159]

Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari

Il quadro clinico della DAC consiste in sintomi e segni locali a cui seguono, dopo un intervallo di tempo variabile da ore a qualche giorno, manifestazioni ischemiche cerebrali che differiscono a seconda del distretto interessato.

La dissecazione può coinvolgere talora il segmento intracranico dell'arteria vertebrale, nel qual caso spesso si manifesta già all’esordio con emorragia subaracnoidea a causa dell’estensione dell’ematoma intramurale attraverso l’avventizia, favorito dall’assottigliamento della tunica media.[161, 162] La dissecazione della carotide interna intracranica colpisce soggetti più giovani e l’età pediatrica.

Diagnosi

È fondamentale il sospetto clinico di DAC in base agli elementi clinici di cui sopra. Il sospetto di DAC deve sorgere se l’episodio di TIA o ictus avviene in un paziente che accusa cefalea e/o cervicalgia da alcune ore o qualche giorno ed è rinforzato se sono presenti recenti eventi traumatici maggiori o microtraumatismi ripetuti a livello cervicale. Da ricordare come la componente algica cervicocefalica possa anche essere assente. Alle neuroimmagini gli infarti cerebrali più frequentemente sono di tipo territoriale suggerendo meccanismi embolici piuttosto che emodinamici.[163]

L’eco Doppler dei tronchi sovraortici può rilevare un restringimento del lume o un flusso “frenato“ distale alla biforcazione carotidea e, raramente, il patognomonico “doppio lume”. Con l’eco Doppler può risultare invece difficoltosa la diagnosi di dissecazione vertebrale.[164]

Per la definizione diagnostica e il monitoraggio è indicato ricorrere tempestivamente alle metodiche angiografiche non invasive (angio-TC o angio-RM).[165] In casi selezionati o quando sussistono dubbi, in modo particolare nel sospetto di dissecazione vertebrale, può essere giustificato ricorrere all’angiografia convenzionale. I principali reperti angiografici includono stenosi irregolare del lume (segno della stringa), occlusione (segno della coda di topo) o dilatazione aneurismatica; altri segni patognomonici quali il “flap intimale” o il doppio lume si riscontrano raramente. La RM con scansioni al collo può evidenziare l’ematoma intramurale a livello dell’arteria interessata come ipertintensità nelle immagini T1 pesate (segno della semiluna).[166]

Prognosi e terapia

La prognosi varia secondo la sede della dissecazione: la mortalità per dissecazione carotidea intracranica è più elevata (75%) rispetto alla forma extracranica (<10%).

Circa il 50% dei sopravvissuti recupera completamente, i deficit neurologici residui sono lievi nel 21% dei casi, gravi nel 25%, mentre la mortalità è di circa il 4%-5%.[167] Il rischio di recidiva è del 2% durante il primo mese e dell’ 1% all’anno per primi dieci anni ed è maggiore nei pazienti più giovani o con storia familiare. La recidiva di dissecazione sull’arteria precedentemente colpita è molto rara.

Il trattamento di una dissecazione sintomatica per TIA o ictus rimane controverso in assenza di studi clinici randomizzati.

La trombolisi endovenosa con rt-PA appare efficace e sicura nella fase iperacuta della lesione ischemica;[168, 169] il trattamento con eparina seguita da anticoagulanti orali (TAO), salvo controindicazioni, è raccomandato sulla base dell'osservazione che la maggioranza degli infarti risulta alle neuroimmagini di tipo “territoriale” e pertanto a verosimile patogenesi embolica.[170] Una recente revisione Cochrane non ha tuttavia evidenziato differenze tra antiaggreganti e anticoagulanti.[171]

La durata ottimale della TAO non è ben codificata. Pur in assenza di specifiche prove di efficacia, viene consigliata la ripetizione di uno studio dei vasi epiaortici con angio-RM o angio-TC a distanza di 3 mesi: in caso di risoluzione delle anomalie vascolari si sospendono i dicumarolici, in caso di persistenza delle irregolarità del lume viene raccomandato di proseguire la TAO per altri tre mesi (Figura 17-1). A 6 mesi viene consigliato in ogni caso di sospendere la TAO; se persistono anomalie della parete vascolare viene consigliata una terapia antiaggregante a vita.[172]

La terapia anticoagulante è sconsigliata nelle dissecazioni intracraniche per l’elevato rischio di emorragia subaracnoidea. Procedure endovascolari sono state usate per trattare stenosi gravi o lesioni complicate da pseudoaneurismi ma non vi sono dati da studi randomizzati che ne abbiano definito l’utilità e l’efficacia nel tempo.[173, 174]

Secondo lo schema di Figura 17-1, se la parete si normalizza non è necessaria alcuna terapia di prevenzione a lungo termine.

17.3.7 Malattia moyamoya

Definizione e generalità

La malattia moyamoya è una malattia rara caratterizzata dalla presenza di steno-occlusioni coinvolgenti la carotide interna intracranica bilateralmente e dalla presenza di un circolo arterioso anomalo alla base dell’encefalo (definito "moyamoya" in giapponese ossia “nuvola di fumo”). Il circolo posteriore è raramente coinvolto.

In Giappone è stato calcolato un tasso di prevalenza di 3,16 per 100·000 e un tasso di incidenza di 1 caso per 1·000·000 per anno.[175] Sebbene prevalente nella razza asiatica la malattia è stata segnalata in altri gruppi etnici.

La distribuzione presenta un picco bimodale, con un primo picco nella prima decade ed uno secondo nella terza-quarta decade di età. Vi è predominanza del sesso femminile (1,8:1) e familiarità nel 7%-10% dei casi.

È probabile una trasmissione poligenica vista l’alta incidenza di familiarità nella popolazione giapponese e coreana; viene segnalata una associazione con i cromosomi 3p24.2-26, 6q25,17q25 e 8q23.[176, 177]

Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari

La presentazione clinica tende a variare secondo l’età di insorgenza:

Diagnosi

Nelle forme ischemiche le neuroimmagini (vedi anche § 5.6.4.5.1) possono evidenziare lesioni ischemiche a livello dei gangli della base o infarti atipici talvolta di tipo giunzionale. Nei casi conclamati la RM può evidenziare vasi arteriosi dilatati al basicranio. L’angio-TC e l’angio-RM evidenziano restringimento del lume vasale a carico della carotide intracranica: per evidenziare il circolo neoformativo tipico della malattia spesso bisogna ricorrere all’angiografia. La diagnosi di malattia moyamoya si basa pertanto sui seguenti reperti angiografici:[179]

1. stenosi ed occlusioni arteriose che coinvolgono la parte distale della carotide interna, i segmenti prossimali dell'arteria cerebrale media ed anteriore ed i vasi del poligono del Willis;
2. coinvolgimento bilaterale;
3. anomalo circolo arterioso con formazione di una rete irregolare di sottili vasi arteriosi che si sviluppa nella regione dei gangli della base, in prossimità del circolo di Willis.

Quadri angiografici simili alla malattia moyamoya sono stati descritti anche in altre condizioni cliniche quali anossia neonatale, leptospirosi, anemia a cellule falciformi, pregressa meningite della base, sclerosi tuberosa, neurofibromatosi, displasia fibromuscolare, poliarterite nodosa, coartazione aortica, sindrome di Marfan e di Down e trattamenti radioterapici intracranici.

Terapia

È indicata una terapia sintomatica delle crisi comiziali e l’uso di antiaggreganti nel caso la malattia di manifesti con eventi di tipo ischemico;[180] da considerare, nell’impostazione di strategie terapeutiche a lungo termine, il rischio di eventi emorragici nelle fasi più avanzate di malattia. Steroidi sono stati usati con successo in alcuni casi di disturbi del movimento.[181]

Non esistono studi controllati sull’efficacia della terapia chirurgica mediante by-pass extra-intracranico, anche se vi sono evidenze che una chirurgia precoce possa essere benefica nel ritardare il declino cognitivo e migliorare la performance nelle attività quotidiane.

17.3.8 Displasia fibromuscolare

Definizione e generalità

La displasia fibromuscolare (DFM) è una rara angiopatia segmentale delle arterie di grosso e medio calibro, ad eziologia sconosciuta che colpisce prevalentemente giovani di sesso femminile. In base agli studi agiografici l’incidenza della DFM è compresa fra lo 0,6% e l’1%. Le alterazioni della DFM coinvolgono la carotide interna nel segmento extracranico, 3-4 cm dopo la biforcazione e, meno frequentemente, la vertebrale a livello C2. La DFM è bilaterale nei 2/3 dei casi e si associa ad aneurismi intracranici, spesso multipli, nel 22%-50% dei casi.[182]

Il processo patologico determina alterazioni morfostrutturali della parete arteriosa con formazione di stenosi, occlusioni o dissecazioni.

Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari

La DFM può rimanere asintomatica per tutta la vita, oppure manifestarsi con i seguenti quadri clinici:[183]

Diagnosi

L’eco-Doppler raramente documenta le alterazioni della DFM che sono invece evidenziate dall’angio-TC e dalla angio-RM dei tronchi sovraortici. Una accurata definizione delle alterazioni della parete vasale e della loro estensione si ottiene con l’angiografia convenzionale con catetere (vedi anche § 5.6.4.5.1). In base all’aspetto angiografico si distinguono 3 tipi di DFM:[184]

Terapia

Tenuto conto del rischio di dissecazione del vaso è consigliabile evitare attività che comportino traumatismi cervicali o microtraumi ripetuti. In presenza di stenosi ed aneurismi può essere considerato il trattamento endovascolare.[185]

17.3.9 Vasculiti

Generalità

Le vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio della parete dei vasi sanguigni in grado di determinare processi steno/occlusivi del vaso o la formazione di aneurismi.[186, 187, 188, 189] Le vasculiti possano essere pertanto responsabili sia di eventi ischemici sia, più raramente e nelle fasi tardive, di tipo emorragico. Complicanze cerebrovascolari possono conseguire inoltre alla ipertensione arteriosa conseguente alla vasculite renale o agli effetti avversi del trattamento immunosoppressivo.

Dati epidemiologici su casistiche ampie sono scarsi anche se alcuni autori riportano le vasculiti quale causa del 3%-5% degli ictus giovanili.[189] Tra i soggetti colpiti da TIA o ictus, solo pochi si presentano con una diagnosi già nota di vasculite e altrettanto rara è una prima diagnosi di vasculite in presenza di TIA o ictus isolati. È importante comunque identificarle in quanto incidono sulla prognosi e soprattutto sull’approccio terapeutico.

Varie classificazioni sono state proposte, basate sulle dimensioni dei vasi interessati, caratteristiche demografiche, organi interessati, presenza o meno di infiammazione granulomatosa, ruolo di immunocomplessi o di particolari autoanticorpi.[186, 187, 188]

In base all’eziologia è possibile distinguere forme primitive e forme secondarie a malattie del collageno, infezioni e abuso di droghe (Tabella 17:IX). Nelle vasculiti, ad eccezione dell’arterite di Takayasu, di Horton e nella forma isolata del sistema nervoso centrale, l’interessamento del SNC è spesso tardivo e costituisce un fattore prognosticamente negativo. Nelle vasculiti le complicanze neurologiche sono più frequenti a livello del sistema nervoso periferico e quasi sempre è presente una importante sintomatologia sistemica (febbre, dimagrimento, astenia generalizzata, anoressia, artromialgie etc) con importanti inferenze nella diagnosi differenziale (endocardite infettiva, endocardite trombotica abatterica, mixoma, malattie neoplastiche ematologiche, sarcoidosi, tubercolosi). Spesso (ad esempio nel Lupus eritematoso sistemico) l’interessamento vascolare non è di tipo infiammatorio ma dipende da condizioni di ipercoagulabilità (anticorpi antifosfolipidi) o da embolismo cardiaco secondario a mixomatosi mitralica (endocardite di Libman Sachs).

Caratteristiche cliniche

Occorre sospettare una vasculite se ai sintomi di interessamento focale (sovente si tratta di TIA e minor stroke) si associano sintomi di encefalopatia diffusa (confusione mentale, psicosi, delirium, alterazioni della vigilanza, crisi epilettiche, cefalea).[189] Una vasculite sistemica quale causa di un TIA o di un ictus deve essere sospettata quando questi si accompagnano a sintomi sistemici (febbre, astenia, dimagramento, anoressia) e a segni di interessamento di altri organi, tra i quali il rene, la cute (petecchie, papule, eritema nodoso) e il nervo periferico (mono-multineuropatie). Alcune vasculiti interessano in modo preferenziale determinati distretti: vie respiratorie e seni paranasali (malattia di Churg-Strauss, malattia di Wegener), cuore (panarterite nodosa), uvea (malattia di Behçet), estremità distali con il fenomeno di Raynaud (LES, sclerodermia, crioglobulinemia).

Nella vasculite primaria o isolata del SNC (VPSNC) la sintomatologia sistemica è per definizione assente.[201] Il processo vasculitico può essere di tipo granulomatoso e coinvolge le arterie di piccolo calibro limitatamente al sistema nervoso centrale. Esistono una forma idiopatica e forme associate ad altre patologie (linfoma di Hodgkin, infezioni da varicella-zoster, citomegalovirus, sifilide, batteri piogeni, abuso di amfetamine). Senza una adeguata terapia si assiste ad un progressivo aggravamento e all’exitus entro 3-4 mesi.[202] Esiste una variante con prognosi più favorevole definita da alcuni angiopatia benigna del SNC,[203] che interessa prevalentemente le donne in età giovanile, soggetti che abusano di molecole simpaticomimetiche o affetti da feocromocitoma, caratterizzata da decorso monofasico, sintomi focali ad esordio acuto, normalità o scarsità delle alterazioni liquorali e immagini di vasospasmo all’angiografia. Tra le forme primarie occorre citare la sindrome di Cogan (episodi acuti di cheratite interstiziale, sclerite, episclerite e sintomi di disfunzione cocleo-vestibolare),[204] la sindrome di Eales (arterite retinica isolata ad evoluzione progressiva)[205] e la arterite isolata del midollo spinale.[206] Esiste poi la linfomatosi granulomatoide o angioendoteliomatosi maligna, linfoma angiocentrico a cellule T in cui è presente una diffusa infiltrazione intravascolare di cellule linfoidi.[207]

Aspetti diagnostici

Non vi sono test di laboratorio di sufficiente sensibilità e speficità in grado da soli di escludere o confermare una diagnosi di vasculite primitiva o secondaria del SNC.[201, 208, 209] Una accurata valutazione clinico-anamnestica con riferimento a sintomi/segni di interessamento di altri organi rappresenta un elemento fondamentale per le successive indagini diagnostiche. Aumento di VES e proteina C-reattiva sono reperti in genere aspeficici. Solo in presenza di sospetto diagnostico in base agli elementi di cui sopra sono indicati accertamenti di laboratorio più specifici di tipo immunologico (fattori antinucleo, anticorpi anti ENA, pANCA, cANCA). L’EEG (rallentamenti sia focali sia diffusi) e l’esame liquorale (pleiocitosi linfocitaria,aumento delle proteine e dei valori pressori) sono alterati nell’80% e 90% dei casi rispettivamente, suggerendo erroneamente l’ipotesi di encefalite. La TC è alterata in circa il 50% dei casi mentre la RM è in grado di evidenziare alterazioni (aree lesionali multiple spesso bilaterali assumenti il mezzo di contrasto di tipo sia lacunare sia localizzate in sede cortico-sottocorticale con frequente coinvolgimento leptomeningeo) nella maggioranza dei casi. La normalità dell’esame liquorale e della RM hanno un importante valore predittivo negativo.[209] L’angiografia cerebrale può mostrare irregolarità di parete, aneurismi, occlusioni vasali ma è dotata di scarsa specificità e bassa sensibilità in quanto non evidenzia l’interessamento dei vasi di piccolo diametro tipico della VPSNC.

La biopsia del sistema nervoso centrale (cervello, midollo spinale, o meningi) è considerata il gold standard diagnostico, ma la procedura è limitata dalla invasività e gravata da rischi. Nel sospetto di vasculite granulomatosa isolata del SNC la procedura di scelta è la biopsia del polo temporale dell’emisfero non dominante associata a prelievo leptomeningeo.

In presenza di interessamento sistemico si può eseguire biopsia di cute, rene o altro tessuto sulla base del coinvolgimento di specifici organi. Falsi negativi alla biopsia possono essere presenti, legati soprattutto alla distribuzione parcellare delle lesioni vascolari. La biopsia andrebbe completata con culture del campione onde escludere una genesi infettiva delle lesioni granulomatose esaminate.

In una serie di 30 biopsie per sospetta vasculite del SNC il tasso di falsi negativi della biopsia era del 16%. Dal confronto tra biopsia ed altre modalità diagnostiche è emerso che il valore predittivo della biopsia era del 90%-100%, quello della angiografia del 37%-50%, e quello della risonanza magnetica del 43%-72%.[208]

Terapia

Non vi sono vi sono studi randomizzati di intervento farmacologico di prevenzione delle complicanze cerebrovascolari nelle vasculiti.[209] Analogamente alle vasculiti sistemiche, vi è un generale accordo su un trattamento immunosoppressivo per almeno 6-12 mesi dopo la remissione clinica, basato su steroidi ai dosaggi normalmente utilizzati nelle vasculiti sistemiche, monitorizzando il quadro clinico e la RM.[189, 201, 202, 209] Nelle forme più gravi è possibile associare steroidi e ciclofosfamide. L’azatioprina e il metotrexate rappresentano una valida alternativa nella prevenzione a lungo termine delle recidive soprattutto qualora si voglia evitare o sia controindicata la terapia steroidea.[209]

17.3.9.1 Arterite di Horton

L’arterite a cellule giganti (arterite temporale o arterite di Horton) è probabilmente la più frequente tra le cause “vasculitiche “ di ictus cerebrale.

Può essere o meno accompagnata da sintomi sistemici quali malessere, dolori muscolari (polimialgia reumatica), perdita di peso, febbricola e, quasi sempre, da aumento marcato della VES (>50 mm nella prima ora) e della proteina C reattiva, anemia normocromica normocitica ed aumento delle piastrine. L’arterite di Horton colpisce pazienti anziani, è rara sotto i 60 anni ed eccezionale sotto i 50 anni. L’incidenza nella popolazione di età >50 anni era 17,0 per 100·000 abitanti in Olmsted County, Minnesota, ed era 3 volte più frequente nel sesso femminile.[193]

Può colpire ogni arteria di medio o grande calibro (carotide, vertebrale, coronaria, femorale, aorta, etc), risparmia i capillari e le vene. L’interessamento più frequente è a livello dei rami dell’arteria carotide esterna (arteria temporale superficiale, faciale, occipitale) che causa cefalea, dolore facciale, dolenza al cuoio capelluto e claudicatio mandibolare. Sono spesso colpite l’arteria oftalmica e le arterie ciliari posteriori con conseguente infarto del nervo ottico o, meno frequentemente, della retina.[194] Le complicanze cerebrovascolari interessano prevalentemente il distretto vertebrobasilare. Possono essere conseguenza di furto della succlavia, tromboembolia dall’arco aortico, cardioembolia da ipocinesia miocardiaca.

Secondo Hunder et al. per la diagnosi sono necessari almeno 3 dei seguenti 5 criteri: età >50 anni, recente insorgenza di cefalea localizzata, arteria temporale dolente o con diminuita pulsatilità, VES >50 mm nella prima ora, biopsia dell’arteria temporale positiva.[195]

La diagnosi clinica o l’esame ultrasonografico del vaso non sono affidabili da soli nel confermare la diagnosi.[196] Reperti angiografici possono essere non specifici e non sono di vantaggio rispetto alla biopsia. La biopsia di una arteria temporale è l’esame più specifico ed è raccomandata per tutti i pazienti in cui si sospetta una arterite a cellule giganti. Se possibile, è preferibile eseguire la biopsia a livello di una arteria extracranica “dolente”; altrimenti, data la distribuzione discontinua della flogosi, si consiglia di asportare almeno 2 centimetri di arteria temporale superficiale e in caso di negatività con forte sospetto clinico, si consiglia di ripetere la biopsia dell’arteria controlaterale.[197] Complicanze della biopsia dell’arteria temporale sono rare ma includono danno del nervo faciale, necrosi cutanea, ptosi palpebrale. La biopsia dovrebbe essere eseguita precocemente sulla base del sospetto clinico. Qualora la biopsia ritardasse, è opportuno comunque iniziare il trattamento steroideo in quanto non interferisce con i reperti istologici se la biopsia è eseguita entro pochi giorni. Il prednisone per os è il trattamento di scelta alla dose iniziale di 40-80 mg al die per il primo mese.[198] I sintomi generali rispondono prontamente allo steroide e regrediscono entro pochi giorni, la VES si normalizza in genere in un mese e la PCR in una settimana. Vi sono controversie in merito alla durata e alle modalità di riduzione del trattamento steroideo; per evitare effetti collaterali il dosaggio viene progressivamente diminuito, monitorando la VES, la Proteina C reattiva ed il quadro clinico.[199] Ictus o perdita del visus sono stati segnalati anche nelle prime fasi della terapia o durante la riduzione dello steroide. Un piccolo studio randomizzato su 42 pazienti ha mostrato che una terapia combinata prednisone + metotrexate versus prednisone riduce la dose cumulativa di quest’ultimo e la probabilità di recidiva dall'81% al 45%.[200]

17.3.9.2 Vasculite cerebrale da virus varicella-zoster

Il virus varicella-zoster (VZV) può determinare una vasculite necrotizzante del sistema nervoso centrale. La vasculite correlata al VZV si può manifestare dopo il primo contagio, ossia in corso di varicella, oppure in seguito a riacutizzazione dell’infezione erpetica (herpes zoster).[210]

In bambini e giovani adulti con varicella, oltre alle note complicanze neurologiche (atassia cerebellare, encefalilite), sono stati descritti casi di ictus imputabili ad un processo vasculitico. Tuttavia la relazione causale fra VZV e vasculite in corso di varicella non è provata con certezza in quanto non vi sono studi comprovanti la presenza del virus nei vasi nei pazienti con sospetta vasculite varicellosa.[211, 212] Il deficit neurologico insorge acutamente dopo un intervallo di 1-3 mesi dalla varicella e, a differenza della arterite post-herpetica, normalmente non vi sono sintomi di encefalopatia diffusa.

L’arterite post herpetica è caratterizzata dalla comparsa di un ictus settimane o mesi (in media 7 settimane) dopo un herpes zoster trigeminale. Colpisce soggetti immunocompetenti e la maggior parte dei pazienti ha più di 60 anni. Nei 25% dei casi vengono riportati TIA o sintomi indicativi in encefalopatia diffusa sia prima che dopo l’evento ictale.

In entrambe le forme le neuroimmagini possono evidenziare infarti localizzati del territorio profondo e superficiale dell’arteria cerebrale media e dell’arteria cerebral anteriore e, raramente, a livello del circolo posteriore. Il reperto angiografico consiste in steno-occlusioni a livello della carotide interna intracranica e del tratto prossimale delle arterie cerebrali media e anteriore e, più raramente, della cerebrale posteriore e e della basilare. Le anomalie possono anche essere bilaterali.

Nell’arterite post herpetica il coinvolgimento del circolo posteriore e del tronco è più frequente se l’eritema cutaneo interessa il settore retroauricolare o il collo (prime radici cervicali) o la lingua. L’esame liquorale presenta un tipico reperto infiammatorio. Il virus è presente all’interno della parete vasale coinvolta,supportando l’ipotesi di un meccanismo patogenetico diretto.

Nei soggetti immunodepressi in entrambe le forme di vasculite correlate al virus varicella-zoster vi è un coinvolgimento preferenziale a carico dei vasi di piccolo calibro,[213] e può mancare la tipica eruzione cutanea.

La ricerca del DNA specifico o degli anticorpi specifici su siero e principalmente su liquor è consigliata in casi di sospetta vasculite cerebrale con documentazione di restringimenti arteriosi allo studio angiografico. In presenza di sospetto clinico si consiglia di eseguire PCR ripetute in quanto la sensibilità della PCR per VZV è più bassa che per gli altri virus erpetici.[214]

Tenuto conto del meccanismo patogenetico la terapia consiste nella somministrazione di farmaci antivirali (aciclovir 10-15 mg/kg 3 volte al dì per 7-10 giorni) associati o meno a un breve ciclo di steroidi (60-80 mg di prednisone/die per 3-5 giorni).[213]

17.3.10 Disturbi cerebrovascolari in corso di infezione da HIV

I pazienti con infezione da HIV hanno un aumentato rischio di ictus. Una revisione della letteratura basata su 6 serie cliniche, riporta che l’1,4% dei soggetti con HIV sviluppa un ictus, nel 68% di ischemico e nel 32% di tipo emorragico.[215] Serie autoptiche in pazienti di età adulta mostrano invece una prevalenza più alta, compresa tra il 4% ed il 29%.[216]

Vari meccanismi patogenetici possono determinare una compromissione cerebrovascolare nei pazienti con HIV incluse vasculiti infettive da cause sia HIV che non-HIV correlate, patologie cardioemboliche, risposte immunologiche o metaboliche all’HIV, cause iatrogene.

Inoltre è stata descritta in giovani adulti [217] ed in bambini [218] con AIDS una forma peculiare con formazione di aneurismi.217 Tale vasculopatia coinvolge prevalentemente le arterie intracraniche e i vasi del poligono di Willis ed è causa sia di ictus emorragico che ischemico.

Dopo l’introduzione dei farmaci antiretrovirali la patogenesi delle complicanze cererovascolari si è modificata. Sono state segnalate alterazioni metaboliche quali dislipidemia, resistenza all’insulina e alterata distribuzione del grasso. Tali alterazioni sono ritenute secondarie al trattamento cronico con farmaci antiretrovirali e possono costituire un fattore di rischio aggiuntivo per patologia cerebro e/o cardio vascolare.[219]

17.3.11 Abuso di droghe

Generalità

Tra le droghe d’abuso, quelle più importanti per diffusione nella popolazione, sono gli oppiacei, le amfetamine, la cocaina e i loro derivati. Queste sostanze, oltre ai noti effetti di dipendenza fisica e psichica, determinano danni diretti ed indiretti sul sistema vascolare. Sono descritti casi di complicanze cerebrovascolari associati anche all’utilizzo di LSD, marijuana e fenciclidina.[220]

Oppiacei

I pazienti tossicodipendenti da eroina presentano un aumentato rischio di ictus sia ischemico che emorragico dipendente da diversi meccanismi. Il più importante meccanismo è quello cardioembolico secondario ad endocarditi causate soprattutto da Staphylococcus aureus e Candida. L’ictus che ne deriva può essere sia ischemico (occlusione di vasi cerebrali da parte di emboli settici) che emorragico.[221] Spesso gli eventi ischemici sono rappresentati da TIA o minor stroke e sono associati a segni e sintomi di encefalopatia diffusa, cefalea e sintomi sistemici.[222, 223, 224, 225] Le neuroimmagini spesso documentano la multifocalità delle lesioni cerebrali.[226, 227, 228] L’ictus emorragico è causato dalla rottura di aneurismi settici o “micotici” o conseguenza tardiva di una vasculite. Alcuni autori raccomandano pertanto di escludere con angiografia cerebrale la presenza di aneurismi micotici nei pazienti con endocardite tossicodipendenti da eroina che vanno incontro ad endocardite. Come in tutte le endodarditi il rischio di eventi ischemici si riduce nettamente dopo i primi giorni di una adeguata terapia antibiotica, tranne nei casi di endocardite da Candida.[222, 223] Pur trattandosi di un meccanismo cardioembolico associato ad una valvulopatia, in presenza di endocardite su valvola nativa la terapia anticoagulante è controindicata in quanto aumenta il rischio di complicanze emorragiche cerebrali.

Tra gli altri meccanismi sono documentati anche embolizzazioni da parte di materiale estraneo e contaminanti della droga iniettata quali talco e cellulosa,[229] e casi di mielopatia ischemica.

Inoltre l’overdose, causando ipoventilazione ed ipotensione, può determinare una sofferenza ischemica bilaterale dei globi pallidi causa di parkinsonismo e modificazioni comportamentali.

Amfetamine

Sotto il termine "amfetamine" vengono incluse diverse molecole simpaticomimetiche (destroanfetamina, metanfetamina, efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, metilfenidato, “ecstasy”) assunte come psicostimolanti, decongestionati nasali e anoressizzanti. Tali molecole possono causare, se assunte in dosi prolungate o elevate, stati confusionali acuti, cefalea, ipertensione, crisi ipertensive ed epilettiche, ipertermia, TIA, ictus e morte.[228] L’assunzione di queste sostanze può causare episodi cerebrovascolari sia di tipo ischemico che emorragico, inclusa l’emorragia subaracnoidea, anche indipendentemente dai sintomi di sovradosaggio. Il meccanismo è quello della vasocostrizione con quadri angiografici di restringimenti vasali multifocali, spesso a spontanea risoluzione, che ricordano la sindrome da vasocostrizione cerebrale segmentale reversibile di Call-Fleming.[230] Sono riportati in letteratura casi di ischemia cerebrale verificatisi anche dopo 2 settimane o più dall’ultima assunzione.[231, 232]

Cocaina

La cocaina causa vasocostrizione bloccando la ricaptazione della noradrenalina dalle terminazioni simpatiche. Oltre alle complicanze cardiovascolari i sintomi neurologici e psichiatrici rappresentano la più comune manifestazione della tossicità acuta e cronica da cocaina.

I deficit neurologici includono crisi epilettiche, disordini del movimento e complicanze cerebrovascolari. Queste ultime sono rappresentate da ischemia cerebrale, emorragie intracerebrali e subaracnoidee. Il meccanismo patogenetico della vasculopatia indotta da cocaina non è ancora del tutto chiaro ed è verosimilmente multifattoriale. Oltre alla vasocostrizione causa di alterazioni similvasculitiche, sono state chiamate in causa alterazioni del meccanismo di emostasi, della funzione piastrinica ed una riduzione del flusso ematico cerebrale.[233, 234, 235]

17.3.12 Sindrome di Sneddon

Definizione e generalità

La sindrome di Sneddon è una arteriopatia non infiammatoria caratterizzata dalla presenza di lesioni cutanee sotto forma di livedo racemosa ed episodi cerebrovascolari recidivanti con possibile evoluzione verso una demenza vascolare.[236]

La sindrome di Sneddon è stata riportata in letteratura con incidenza annua di 4 casi per 100·000.[237] In due terzi dei casi la malattia è sporadica, coinvolge in prevalenza il sesso femminile ed ha una età media all’esordio di 40 anni (range 10-65 anni). Nei rimanenti casi vi è familiarità ed è riportata una trasmissione autosomica dominante.[238, 239]

La patogenesi è incerta; in un terzo dei pazienti sono presenti anticorpi anti-cardiolipina, il fattore anticoagulante lupico e alterazioni mixomatose delle valvole cardiache. Nei rimanenti casi alla base delle alterazioni neurologiche e cutanee vi è una arteriopatia non infiammatoria coinvolgente le arterie di piccolo e medio calibro.

Le manifestazioni cutanee possono precedere di 10 anni l’esordio dei sintomi neurologici. La livedo racemosa si presenta come un reticolo eritematoso-violaceo, irregolare, a livello della parte inferiore del tronco, delle natiche e della radice delle cosce ma tutte le zone del corpo possono essere interessate. La livedo si accentua col freddo, in ortostatismo e, talvolta, in gravidanza.

Complicanze cerebrovascolari

I sintomi neurologici spesso esordiscono con cefalea simil-emicranica, o deficit neurologici focali sotto forma di TIA e minor stroke con tendenza a recidivare nei mesi-anni successivi.[236] Il danno vascolare può essere mediato dall’ipertensione arteriosa che è presente nel 60%-80% dei pazienti. L’evoluzione è verso un progressivo declino cognitivo ed una sindrome pseudo-bulbare. Sono possibili trombosi venose periferiche e alterazioni vascolari oculari (trombosi retiniche, microaneurismi).[240]

Gli accertamenti ematochimici sono normali inclusi gli accertamenti immunologici; in 1/3 dei casi sono presenti il fattore anticoagulante lupico e gli anticorpi antifosfolipidi. L’eco-Doppler dei tronchi sovraortici è di solito normale mentre l’ecocardiogramma può evidenziare una mixomatosi della valvola mitrale. L’esame liquorale è normale o con lieve iperproteinorrachia. Le neuroimmagini evidenziano infarti e aree di atrofia a livello corticale e lesioni sottocorticali di tipo lacunare.[236] L’angiografia cerebrale è fondamentale per la diagnosi, in quanto evidenzia occlusioni e restringimenti multipli a livello distale delle arterie intracraniche di piccolo e medio calibro con fistole e quadri simil-moyamoya nei casi più gravi.[236, 241] La biopsia cutanea (da eseguirsi nella zona di cute “pallida” all’interno della livedo) dimostra un’endotelite arteriolare, con iperplasia dell’intima e fibrosi della parete ad evoluzione obliterativa.[242] Non vi sono studi di intervento nella sindrome di Sneddon e la maggior parte dei pazienti vengono trattati con semplici antiaggreganti. Nei pazienti con condizioni di trombofilia concomitante è consigliata una terapia con anticoagulanti orali.

17.3.13 Sindrome di Susac

Definizione e generalità

La triade clinica encefalopatia, sordità ed occlusione delle arterie retiniche fu descritta per la prima volta dal neurologo Susac nel 1979.[243] da allora furono descritti diversi quadri clinici oggi considerati varianti della stressa entità patologica quali la sindrome RED-M (Retinopathy, encephalopaty, Deafness associated microangiopathy)[244] e la sindrome SICRET (Small Infarction of Colclear, Retinal and Encephalic Tissue).[245] Il quadro clinico può però essere incompleto, e ciò rende difficile la diagnosi e inficia la stima della reale incidenza della malattia.

La maggior parte dei pazienti è di sesso femminile (con un rapporto femmina:maschio di 3:1) in un range di età compreso tra i 9 ed i 58 anni anche se la fascia più colpita è compresa tra i 20 ed i 40 anni.[246] L'eziologia non è ben definita ma vi sono evidenze che il il meccanismo patogenetico iniziale sia un'endoteliopatia autoimmune. I reperti bioptici dimostrano microinfarti sia a livello della sostanza bianca che della sostanza grigia, della retina e dell’orecchio interno con ispessimento delle pareti arteriolari senza necrosi fibrinoide o depositi di amiloide.[247, 248, 249]

Complicanze cerebrovascolari

I sintomi neurologici predominanti comprendono sia cefalea con caratteristiche di tipo emicranico, che talvolta precede di mesi l’esordio della sintomatologia neurologica costituita da sintomi tipo psichiatrico (alterazioni caratteriali, deficit cognitivi) sia, più raramente, sintomi focali ad esordio ictale e deficit dei nervi cranici.[250, 251] L’esame del liquor dimostra un aumento della proteinorrachia ed una lieve pleiocitosi.[252] La TC solitamente è negativa ma negli stadi più avanzati può comparire un quadro di atrofia corticale. La RM evidenzia multiple alterazioni di segnale nelle sequenze T2 sia a livello della sostanza bianca (frequente il coinvolgimento del corpo calloso) che della sostanza grigia con presa di contrasto delle lesioni attive. La SUSAC si pone in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla, le vasculiti cerebrali e l’encefalomielite acuta disseminata. L’angiografia cerebrale è solitamente negativa.[252]

I sintomi visivi causati dall’occlusione delle arterie retiniche consistono in scotomi, talvolta scintillanti, e diminuzione dell’acuità visiva. Solitamente si ha un coinvolgimento retinico bilaterale. Se le occlusioni interessano i rami periferici dell’arteria retinica i sintomi possono essere minimi o assenti e l’esame del fondo oculare pùò risultare normale. L’esame di scelta per documentare il coinvolgimento retinico è la fluoroangiografia.[253]

L’interessamento dell’orecchio interno causato dall’occlusione delle arterie cocleari, provoca diminuzione dell’udito evidente all’esame audiometrico soprattutto per le frequenze medio-basse. Sintomi associati quali vertigini, nausea e atassia possono essere causati da compromissione sia centrale che periferica.[252]

Tenuto conto dell’eziopatogenesi e dei risultati dei casi riportati in letteratura, nel sospetto di una sindrome di Susac è indicata una terapia immunosoppressiva basata su steroidi, ciclofosfamide o immunoglobuline e.v.[254]

17.3.14 Ictus ed emicrania

17.3.14.1 Emicrania e rischio di ictus

L’emicrania è una patologia neurovascolare cronica caratterizzata da episodi di intensa cefalea, spesso associata a disturbi vegetativi In circa un quarto dei pazienti emicranici la crisi cefalalgica è preceduta da disturbi neurologici focali (aura emicranica) di natura transitoria (con durata normalmente di 20-30 minuti), più frequentemente visivi, sotto forma di scotomi scintillanti (emicrania con aura).[255] La prevalenza dell’emicrania nella popolazione americana è del 25% circa nelle donne e dell’8% negli uomini. [256]

Le relazioni fra emicrania e ictus, oggetto di recenti metanalisi e revisione sistematiche,[257, 258] è discussa nel § 6.5.13 in cui si sottolinea come il rischio di ictus sia maggiore per l’emicrania con aura rispetto a quella senza aura e sia incrementato dall’assunzione di contraccettivi orali e dal fumo di sigaretta.

Benché questi dati non siano confermati in studi prospettici, l’impiego di estroprogestinici potrebbe pertanto non essere un metodo anticoncezionale di prima scelta nelle donne affette da emicrania con aura. Inoltre, sebbene la cessazione del fumo sia indicata in tutti i pazienti, tale raccomandazione deve essere enfatizzata in queste pazienti, per le quali l’aumento di rischio sembra essere consistente anche in età giovanile.

Inoltre due recenti studi prospettici hanno riportato una correlazione fra emicrania e ictus anche nelle fasce di età più elevate. Il Women Health Study (WHS) ha valutato una coorte di 27·840 donne apparentemente sane di età superiore ai 45 anni, riscontrando un rischio di ictus significativamente maggiore per l’emicrania con aura (OR 2,05, IC₉₅ 1,51-2,78), ma non per quella senza aura.[259] In questo studio si è evidenziato un rischio significativamente maggiore anche per eventi di natura coronarica, sottolineando la natura polidistrettuale della correlazione tra emicrania con aura e patologia vascolare. Anche lo Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARCS), studio prospettico in un campione di 12·750 soggetti di entrambi i sessi, ha documentato un aumento del rischio di ictus, con un OR pari a 2,81 (IC₉₅ 1,6-4.92) e del rischio di TIA (OR: 4,28; IC₉₅ 3,02-6,08) nei pazienti con emicrania con aura.[260] L’aumento di rischio in termini assoluti è comunque contenuto anche per questa fascia di età, pari a 3,8 casi per 10·000 pazienti per anno nel WHS.[259]

Un ulteriore elemento che sembra suggerire la presenza di un legame tra emicrania ed ictus cerebrale è il riscontro di anomalie della sostanza bianca nei pazienti emicranici alla RM dell'encefalo. In una recente metanalisi di sette studi caso-controllo, il rischio di anomalie della sostanza bianca era aumentato di quasi 4 volte nei pazienti emicranici (OR 3,9; IC₉₅ 2,3-6,7). Una maggiore incidenza di lesioni cerebellari si è osservata nei pazienti con oltre una crisi al mese di emicrania con aura, dato che sembra suggerire che la gravità dell’emicrania, oltre alla sua tipologia, possa influire sul rischio cerebrovascolare (OR 15,8; IC₉₅ 1,8-140).[261] Una maggior incidenza di lesioni cerebellari è stata riportata in un altro studio nel sottogruppo di pazienti affetti da emicrania con aura (OR 13,7; IC₉₅ 1,7-112).[262] Infine le anomalie di segnale della sostanza bianca profonda erano più frequenti nelle donne affette da emicrania (OR 2,1; IC₉₅ 1,0-4,1); anche in questo caso la frequenza delle lesioni era maggiore nelle pazienti con crisi frequenti (OR 2,6; IC₉₅ 1,2-5,7). La natura ischemica delle alterazioni di segnale è suggerita dalla loro distribuzione, forma, dimensione e caratteristiche di segnale.[263] Il valore delle alterazioni di segnale alla RM encefalo come possibile fattore di rischio per eventi ischemici cerebrali clinicamente significativi non è ancora stato definito.

Le interpretazioni fisio-patologiche della correlazione tra emicrania ed ictus cerebrale sono complesse e parzialmente diverse per l’emicrania con aura e senza aura.[264, 265, 266, 268, 268, 269, 270, 271, 272]

17.3.14.2 Aura emicranica ed ictus emicranico

L’aura emicranica è definita come “episodi ricorrenti di sintomi neurologici focali reversibili che si sviluppano gradualmente nell’arco di 5-20 minuti, fino ad un massimo di 60 minuti. L’aura tipica consiste in sintomi visivi, spesso di tipo positivo, associati o meno a deficit della sensibilità e/o deficit del linguaggio. Normalmente durante l’aura vi è una progressione dei sintomi con “andamento migrante” in cui questi si evolvono o si susseguono in un periodo superiore ai 5 minuti e scompaiono con gradualità nell’arco massimo di 60 minuti. Nella forma tipica (aura tipica con cefalea emicranica) la cefalea, con le caratteristiche dell’emicranica senza aura, inizia durante l’aura o la segue entro 60 minuti.

In considerazione della transitorietà dei sintomi e della frequenza nella popolazione, l’aura emicranica presenta delle importanti inferenze nella diagnosi differenziale con il TIA. Al riguardo occorre considerare come l’aura emicranica possa presentare aspetti atipici con prevalenti deficit di sensibilità o del linguaggio o consistere in deficit di forza di durata >5 minuti e <24 ore (emicrania emiplegica familiare o sporadica) o sintomi simulanti una lesione del tronco cerebrale incluso il coma (emicrania basilare). L’aura inoltre può presentare una durata maggiore ai 60 minuti (aura persistente senza infarto) e può anche non essere seguita da cefalea (aura tipica senza cefalea) oppure essere seguita da una crisi cefalalgica senza le caratteristiche valide per l’emicrania senza aura (aura tipica con cefalea non emicranica).[255]

L’infarto emicranico è definito dalla presenza di uno o più sintomi tipici dell’aura emicranica ma con una durata superiore ai 60 minuti e con la dimostrazione di una lesione ischemica in un’area cerebrale congrua, in assenza di altre cause documentate di ictus cerebrale.[255] L’incidenza dell’infarto emicranico era stata valutata in due studi condotti prima dell’introduzione dei criteri IHS: nello Oxfordshire Community Stroke Project è risultata pari a 1,44 per 100·000 persone per anno (IC₉₅ 0-3,7),[273] mentre in una casistica retrospettiva di oltre 5·000 pazienti al di sotto dei 50 anni della Mayo Clinic di Rochester era pari a 1,7 per 100·000 per anno.[274] In casistiche più recenti, in cui sono stati utilizzati i criteri IHS, l’incidenza di ictus emicranico in soggetti di età inferiore ai 45 anni variava da 1,2 a 14 casi per 100·000 per anno.[275, 276, 277, 278]

Sono stati suggeriti però altri meccanismi, di natura vascolare o cardiologica, per spiegare l’associazione epidemiologica quali un profilo di rischio cardiovascolare peggiore rispetto al resto della popolazione.[279] Negli studi WHS e ARIC l’associazione tra profilo di rischio vascolare e ictus si manteneva peraltro anche dopo un’analisi multivariata che prendeva in considerazione i fattori di rischio cerebrovascolari già noti.[257] Uno studio retrospettivo ha indicato una associazione tra emicrania con aura e dissecazione,[157] che potrebbe essere in relazione a differenze nella composizione della matrice extracellulare o dei livelli di elastasi sierica.[280]

Quattro studi retrospettivi indicano un’associazione tra emicrania con aura e presenza di FOP di grandi dimensioni.[281, 282, 283, 284] Il legame fisiopatologico tra emicrania con aura e FOP è ulteriormente sottolineato da alcuni studi che sembrano indicare una riduzione della frequenza di crisi emicraniche dopo la chiusura del difetto cardiaco.[285, 286] Questi studi possono però risentire di numerosi bias metodologici, tra cui una errata stima della frequenza delle crisi emicraniche precedenti all’intervento, la mancanza di un gruppo di controllo e l’assenza di blinding. La verifica della reale utilità della chiusura del FOP in pazienti con emicrania con aura potrà realizzarsi grazie a studi controllati randomizzati, attualmente in corso di reclutamento nei paesi anglosassoni. L’associazione tra FOP e ictus è più specificamente esaminata nel § 6.5.2.

Esistono infine diverse patologie ereditarie caratterizzate da un’elevata prevalenza sia di emicrania, più spesso con aura, sia da ictus ischemico giovanile. La CADASIL (Cerebral Autosomic Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) si caratterizza per la comparsa precoce di emicrania con aura tipica e la successiva comparsa, intorno alla quarta decade, di ictus cerebrale ischemico.[287] Nei pazienti affetti si riscontrano anomalie di segnale della sostanza bianca cerebrale molti anni prima della comparsa degli episodi ictali.[287] Il danno genetico è stato localizzato a livello del gene Notch-3 sul cromosoma 19 (vedi anche § 6.7.3 e § 16.2.5.3). Nella MELAS (§ 17.3.1.5) e nella SUSAC (§ 17.3.12) sia l’emicrania con aura che l’ictus cerebrale giovanile fanno parte del quadro clinico.

17.3.14.3 Farmaci antiemicranici ed ictus

I soggetti con emicrania assumono frequentemente farmaci a scopo profilattico e anlgesico, tra i quali una posizione di rilievo è quella dei triptani. L’azione vasocostrittiva dei triptani ha sollevato delle preoccupazione in merito al loro impiego in pazienti già caratterizzati da un’aumentata reattività vascolare ed un rischio di ictus lievemente aumentato, come gli emicranici con aura. Sulla base di informazioni non sistematiche provenienti da segnalazioni spontanee, quindi soggette ad elevato bias di sottostima, non si riscontrano variazioni sistematiche dell'incidenza di patologie cardio- o cerebrovascolari nel soggetti emicranici che assumono trattamenti di profilassi anti-emicranica,[288, 289] anche se i triptani come classe restano controindicati in pazienti con anamnesi o sospetto clinico di malattie cardiovascolari, in particolare coronaropatia e ipertensione non controllata.[290] Ciò nonostante si potrebbe ipotizzare che la profilassi emicranica nei pazienti affetti da forme gravi della malattia potrebbe ridurre la probabilità di ictus emicranico, oltre ad alleviare la disabilità connessa all’emicrania. Infatti il riscontro di alterazioni di segnale cerebrali è più frequente nei pazienti che hanno più di 1 crisi al mese, suggerendo che crisi emicraniche frequenti possano aumentare il rischio di ictus. Questo dato è stato tuttavia confermato soltanto in uno studio prospettico, nel quale si è dimostrato un aumento del rischio cerebrovascolare nei pazienti con più di 12 crisi l’anno o con un recente aumento della frequenza delle crisi.[291] Non è comunque ipotizzabile allo stato attuale delle conoscenze che la profilassi antiemicranica influenzi in qualche modo il rischio di eventi cerebrovascolari.

Infine, benchè l’ASA venga utilizzata nella terapia dell’emicrania con aura, allo stato attuale delle evidenze scientifiche la sola emicrania non sembra giustificare l’utilizzo degli antiaggreganti come profilassi primaria dell’ictus. Infatti, non vi sono studi che dimostrino un bilancio positivo tra rischi e benefici in questo sottogruppo di pazienti. La terapia antiaggregante potrebbe essere più indicata per sottogruppi di pazienti probabilmente a maggior rischio, come le donne di età inferiore a 45 anni, con PFO condizionante un ampio shunt destro-sinistro ed iperintensità della sostanza bianca cerebrale o del cervelletto alla RM. Tuttavia, come già accennato, la presenza di un rischio additivo tra emicrania con aura, PFO ed iperintensità alla RM cerebrale non è ancora stata chiaramente evidenziato.

17.3.15 Trombosi dei seni e delle vene cerebrali (trombosi venosa cerebrale)

17.3.15.1 Generalità

La trombosi delle vene cerebrali consegue normalmente all'occlusione trombotica del seno in cui confluisce ma sono descritti anche casi di trombosi isolata di vene corticali.[292] L’incidenza della trombosi dei seni e delle vene cerebrali - definita come trombosi venosa cerebrale (TVC) - è ignota in quanto mancano specifici studi epidemiologici. Vi sono evidenze recenti [292, 293, 294] che sia malattia meno rara e sottodiagnosticata rispetto agli studi, prevelentamente autoptici, eseguiti in passato.[295]

Tutti i gruppi di età possono essere interessati con una prevalenza nelle donne giovani a causa di specifici fattori di rischio, quali uso di contraccettivi orali e puerperio.[293]

In età pediatrica l’incidenza della TVC è risultata dello 0,67 per 100·000 per anno, con valori più alti nel primo anno di vita. L’incidenza in età neonatale è stata calcolata di 0,4 per 100·000 per anno.[296]

17.3.15.2 Eziologia

Dal punto di vista eziopatogenetico si possono distinguere (Tabella 17:X) trombosi venose cerebrali primarie (o asettiche) e secondarie (o settiche). I fattori di rischio sono numerosi e differiscono e seconda di età, sesso, contesto etnico e socio-economico.[293] Le forme secondarie ad un processo infettivo locale (sinusiti, otomastoiditi) si sono ridotte in era antibiotica e coinvolgono prevalentemente il seno cavernoso e il seno trasverso.

L’assunzione di contraccettivi orali e le condizioni di trombofilia congenita da deficit di inibitori della coagulazione sono i più importanti fattori di rischio. In diverse serie le mutazioni dei fattori V e II sono state riscontrate rispettivamente nel 10%-21% e 6%-50%.[297, 298, 299, 300, 301, 302, 303] Spesso concorrono più fattori di rischio in accordo con il concetto di trombofilia come condizione multifattoriale.[298]

Nonostante accurate indagini in circa il 20%-35% dei casi l’eziologia resta sconosciuta.[304] In tali casi idiopatici le condizioni predisponenti possono evidenziarsi talora solo a distanza e con ripetuti accertamenti,[292] per cui è importante seguire i pazienti nel tempo con un accurato follow-up.

Nei bambini ed in particolare nei neonati i fattori di rischio possono essere differenti. Nella serie canadese,296 l’84% dei pazienti avevano una malattia sistemica quali complicanze perinatali nel 51% dei casi (infezione materna, ipossia, rottura precoce delle membrane), malattie del capo-collo di tipo infettivo (soprattutto nei bambini in età prescolare) nel 16% dei casi, ed una condizione protrombotica nel 20% dei casi. Come negli adulti l’eziologia è spesso multifattoriale. In età pediatrica i casi idiopatici rappresentano solo il 3% dei casi.

17.3.15.3 Quadro clinico

La sintomatologia di esordio della trombosi venosa cerebrale (TVC) può essere polimorfa e ingannevole.[294] Nella maggior parte delle casistiche la cefalea è il sintomo più frequente, ed è il sintomo di esordio nei 2/3 dei casi. La cefalea non presenta caratteristiche distintive e può presentarsi isolatamente o associarsi a una sindrome da ipertensione endocranica, a alterazioni dello stato di coscienza, deficit focali e crisi epilettiche. Il quadro clinico differisce inoltre in base al seno venoso coinvolto dal processo trombotico. A seconda dell’esordio della sintomatologia si possono identificare diversi quadri clinici:

17.3.15.4 Diagnosi

La diagnosi di trombosi dei seni e delle vene cerebrali si avvale essenzialmente delle tecniche di neuroimmagine che possono mostrare una o più lesioni ischemiche. La conferma diagnostica si ottiene con l’angio-RM, l’angio-TC o, in casi dubbi, con l’angiografia convenzionale che evidenziano la trombosi di uno o più seni venosi cerebrali.

Con la TC si possono evidenziare:[305]

Con la RM si possono evidenziare:[306, 307]

Nonostante i progressi tecnologici ottenuti con le tecniche di RM, l’esame angiografico rimane comunque l’esame di scelta per la diagnosi definitiva di trombosi dei seni venosi e delle vene cerebrali.[305] Le alterazioni angiografiche includono l’incompleta o mancata visualizzazione del seno venoso occluso, la dilatazione o la tortuosità delle vene collaterali e talora l’inversione di flusso venoso. Proiezioni adeguate e tecniche di sottrazione vengono usate per ottenere una migliore definizione. Possibili falsi positivi di occlusione possono derivare da atresie o ipoplasie più frequenti nella porzione anteriore del seno sagittale superiore o del seno trasverso.

La sensibilità dell’angiografia di risonanza magnetica (angio-RM) è inferiore rispetto all’angiografia nella definizione delle strutture vascolari venose e delle alterazioni patologiche,[311] ma il suo impiego si è notevolmente esteso anche perché può essere eseguita come completamento della RM in un’unica seduta e permette di verificare in modo non invasivo la ricanalizzazione del seno venoso trombizzato nel tempo. L’impiego dell’angio-TC consente un adeguato studio dei seni venosi ma è meno appropriata per eseguire controlli seriati.

In sintesi si può concludere che, nella maggior parte dei casi, la RM (T1, T2, FLAIR e T2-star) combinata con l’angio-RM è sufficiente per la diagnosi e per il follow-up dei pazienti con TVC e solo in situazioni dubbie bisogna fare ricorso all'angiografia tradizionale.[312] Fondamentale è comunque il sospetto clinico, in base alla presenza di fattori di rischio e condizioni predisponenti e al quadro clinico-sintomatologico. La tipologia di paziente di più frequente riscontro è rappresentata da una donna giovane con una coagulopatia subclinica che assume estroprogestinici. Spesso purtroppo la diagnosi è tardiva e viene fatta quando compaiono deficit neurologici focali o crisi epilettiche.

Numerosi studi hanno anche valutato il valore della misurazione del D-dimero nella TVC per verificare se, al pari di quanto succede nelle trombosi venose degli arti, bassi valori (<500 ng/mL) avessero un elevato valore predittivo negativo.[313, 314, 315, 316, 317] Nelle forme con presenza di lesioni parenchimali il valore di D-dimero era aumentato nel 96% dei casi,[314, 315, 316] tuttavia il D-dimero era normale in oltre un quarto dei casi in cui la TVC si presentava solo con cefalea,[317] risultando in tale gruppo di pazienti dotato di un basso valore predittivo negativo.

17.3.15.5 Terapia

Esistono ancora controversie riguardo al trattamento ottimale delle trombosi venose cerebrali (TVC),[318] il cui cardine è comunque rappresentato dalla terapia eparinica associata, in caso di trombosi settica, alla terapia antibiotica. In caso di presunta trombosi settica, evenienza frequente nella trombosi del seno cavernoso, si impone infatti una tempestiva terapia antibiotica ad ampio spettro che va instaurata ancora prima degli esiti delle culture e dell’antibiogramma. La terapia antibiotica va protratta per almeno due settimane dopo la scomparsa dei segni locali di infezione.[294, 318]

La terapia eparinica, che frena la crescita del trombo e favorisce la fibrinolisi spontanea migliorando il deflusso venoso, è di solito sufficiente nell’arco di qualche giorno per ridurre la pressione intracranica.[292, 318] Nei pazienti con ipertensione endocranica isolata e calo del visus (pseudotumor cerebri) occorre considerare la necessità di rachicentesi evacuative In tal caso, la la terapia eparinica andrà iniziata almeno 24 ore dopo l'ultima rachicentesi. L’acetazolamide dovrebbe essere considerata nei pazienti con papilledema. Nei casi in cui si verifichi un peggioramento del visus nonostante tali provvedimenti si possono considerare opzioni invasive (shunt ventricolo peritoneale o defenestrazione del nervo ottico).

Altre misure (sollevamento della testa a circa 30°, iperventilazione mantenendo la PaCO₂ a 30-35 mm Hg, utilizzo di diuretici osmotici e.v.) possono essere utlizzate in accordo con i principi di terapia dell'ipertensione endocranica (§ 10.2.1.4). Le sostanze osmotiche potrebbero essere controproducenti in presenza di stasi venosa poiché non vengono eliminate rapidamente dalla circolazione cerebrale come nelle altre condizioni. Occorre inoltre evitare condizioni di ipovolemia e ipotensione in quanto possono causare un addizionale aumento della viscosità sanguigna e ridurre il FEC.[294, 318]

L’utilizzo degli steroidi non è raccomandato e potrebbero risultare addirittura dannoso aggravando il processo trombotico.[319] Solo in presenza di ampie lesioni intracraniche con ipertensione endocranica non risolvibile può essere indicata la craniotomia decompressiva come procedura salvavita.[318, 320]

Il cardine del trattamento rimane la terapia eparinica. Lo scopo di un precoce impiego dell’eparina è rappresentato dalla prevenzione della estensione della trombosi alle vene corticali.[318, 321, 322] L’inizio del processo di ricanalizzazione del seno, così come il miglioramento clinico, richiede alcuni giorni per cui, se si vuole ottenere una rapida ricanalizzazione, occorre considerare la trombolisi locoregionale.

Alcuni studi non controllati eseguiti in passato hanno dimostrato una ridotta mortalità nei soggetti trattati con anticoagulanti,[323, 324] inclusi pazienti con trombosi del seno cavernoso.[322] In presenza di trombosi del seno trasverso e della vena giugulare la terapia anticoagulante ha lo scopo anche di prevenire embolie sistemiche e polmonari.[325]

Sono stati eseguiti soltanto due studi randomizzati sull'efficacia e la sicurezza della terapia eparinica versus placebo nel trattamento della TVC. Il primo studio ha confrontato l’eparina e.v. con placebo in 20 pazienti (10 pazienti in ciascun braccio).[326] Lo studio è stato interrotto dopo aver reclutato appena 20 pazienti per una evidente miglior evoluzione nel gruppo trattato con eparina. Infatti l’evoluzione clinica, valutata con una apposita scala, era significativamente migliore nei pazienti trattati con eparina rispetto al placebo a partire dal 3° giorno di trattamento. Una valutazione a 3 mesi riportava che nel gruppo sottoposto a terapia eparinica 8 pazienti presentavano un recupero totale e 2 un lieve deficit neurologico residuo, mentre nel braccio placebo soltanto un soggetto dimostrava un recupero totale e tre pazienti erano deceduti. Nonostante lo studio sia stato criticato per i parametri utilizzati per valutare l’evoluzione clinica (impiegando come misure di esito morte e disabilità a 3 mesi non vi era significatività statistica) esso ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza della terapia anticoagulante nei pazienti con TVC. Infatti anche nei tre pazienti con emorragia intraparenchimale all’esordio trattati con eparina si è verificato un completo recupero e non si sono verificate nuovi eventi emorragici, mentre nel gruppo placebo i due pazienti che mostravano emorragia intraparenchimale all’esordio erano deceduti e si erano verificate due nuove emorragie.

Il secondo studio randomizzato ha confrontato nadroparina versus placebo in 60 pazienti con TVC.[327] Una evoluzione negativa, definita come morte o indice di Barthel inferiore a 15, è stata osservato a 3 settimane in 6/30 (20%) pazienti trattati con anticoagulante rispetto a 7/29 (24%) del gruppo di controllo. A 3 mesi 3 pazienti del braccio trattato con eparina (10%) rispetto a 6 pazienti (21%) del braccio placebo presentavano un esito negativo con una corrispondente riduzione dell’11% (non significativa) a favore del gruppo trattato con anticoagulante. Nei 15 pazienti con emorragia intraparenchimale all’esordio trattati con eparina non si è verificato un peggioramento dell’ematoma.

Una metanalisi di questi due studi ha dimostrato come l’uso della terapia eparinica comporti una riduzione del 13% del rischio assoluto di morte o disabilità (IC₉₅ da -30% a +3%).[328] Nonostante la mancanza di significatività statistica, entrambi gli studi hanno rivelato una tendenza in favore della terapia eparinica dimostrandone la sicurezza terapeutica anche in presenza di ematomi e infarti emorragici.

Non è chiaro se l’eparina non frazionata a dosaggio anticoagulante e l’eparina a basso peso molecolare sottocute abbiano pari efficacia nel trattamento della TVC. Al riguardo si può eventualmente estrapolare quanto evidenziato nella trombosi venosa periferica in cui una recente metanalisi di confronto fra l’eparina non frazionata e.v. e le eparine a basso peso molecolare ha dimostrato una maggior efficacia di queste ultime con un minor rischio di complicanze emorragiche.[329]

Nei pazienti con trombosi dei seni e ipertensione endocranica isolata con rischio di perdita del visus, che richieda rachicentesi evacuative ripetute per ridurre la pressione intracranica, la terapia anticoagulante dovrebbe essere rimandata fino a 24 ore dopo l’ultima puntura lombare.[318]

Fino dai primi giorni di terapia conviene embricare, con la terapia eparinica, la terapia anticoagulante orale (TAO), la cui durata dipende dal peso dei fattori eziopatogenetici e se questi sono annullabili o meno.[318] In linea di massima la TAO, in analogia a quanto si attua nelle trombosi venose extracraniche, dovrebbe essere proseguita per 3 mesi nelle forme secondarie ad un fattore di rischio transitorio o modificabile (p.e. assunzione di contraccettivi orali), e per 6-12 mesi nei pazienti con forme idiopatiche o con trombofilia ereditaria di lieve entità (deficit proteina C proteina S, eterozigoti fattore V Leiden o mutazione G20210A della protrombina). Una terapia anticoagulante a tempo indefinito dovrebbe essere attuata nei pazienti con 2 o più episodi di trombosi venosa cerebrale idiopatica o nei pazienti in cui un solo episodio sia associato ad una trombofilia ereditaria severa (deficit antitrombina III, omozigosi mutazione fattore V Leiden, o due o più condizioni trombofiliche associate).[97]

Non esistono invece evidenze da studi randomizzati per una efficacia della trombolisi nella TVC.[330] Alcuni studi con urokinasi per via sistemica nell’uomo [331] e di tPA nell’animale [332] hanno dimostrato una ricanalizzazione precoce del seno venoso ostruito in assenza di importanti effetti collaterali. Vi sono alcune casistiche sull’infusione locale di urokinasi per via percutanea [333, 334] o tramite catetere transgiugulare o transfemorale.[335, 336] Vi sono anche segnalazioni di casi trattati positivamente con somministrazione di trombolitico direttamente nel seno sagittale superiore trombizzato in pazienti che presentavano un rapido sviluppo di ipertensione endocranica o rapida evoluzione del quadro clinico nonostante la terapia medica.[337]

La trombolisi locoregionale con cateterismo venoso (vedi § 10.1.1.2) potrebbe essere considerata un’opzione terapeutica nei pazienti ad alto rischio di mortalità o disabilità ossia qualora si verifichi, nonostante un’adeguata terapia eparinica, un peggioramento delle condizioni neurologiche non motivato da altre cause oppure nei casi in cui sia necessario ottenere una precoce ricanalizzazione (ad esempio nei pazienti con trombosi del seno retto e lesioni del diencefalo). Non vi sono al riguardo informazioni standardizzate sul trombolitico da utilizzare, il dosaggio, la via e le modalità di somministrazione.[330]

Non sono disponibili dati riguardo l’efficacia dell’utilizzo profilattico di farmaci antiepilettici in pazienti con TVC e se questi debbano essere somministrati o meno nei pazienti senza crisi epilettiche.[292, 318] Un recente studio identifica il deficit sensitivo focale la presenza di lesioni ischemiche o emorragiche alla TC/MR quali predittori di crisi epilettiche precoci,[338] suggerendo la necessità di un trattamento profilattico con antiepilettici, limitatamente a tali pazienti.

Il trattamento prolungato per un anno con antiepilettici è razionale nei pazienti con crisi precoci e presenza di lesioni emorragiche, mentre nei rimanenti casi la terapia antiepilettica dovrebbe essere sospesa gradualmente dopo la fase acuta.[318]

Pur in assenza di studi randomizzati, per la terapia della TVC nel bambino e nel neonato possono valere le stesse raccomandazioni dell’adulto,[296] considerando le peculiarità specifiche dell’età. Pertanto il neonato riceverà eparina a basso peso molecolare per 3 mesi mentre il bambino nella seconda fase di terapia (dopo la prima settimana) potrà essere trattato con eparina a basso peso molecolare o terapia anticoagulante orale per 3 o 6 mesi.[296]

17.3.15.6 Prognosi

Una vasta casistica multicentrica riporta una mortalità o grave disabilità nel 15% dei pazienti con TVC.[293] Tra i fattori prognosticamente negativi vengono segnalati: eziologia paraneoplastica o infettiva, trombosi dei seni profondi, emorragie intracraniche, età >37 anni, sesso maschile, punteggio <9 alla GCS. La mortalità in fase acuta (a 30 giorni) è di circa il 4% ed è determinata da fenomeni di erniazione transtentoriale conseguenti a voluminose lesioni edemigene;[339] i predittori sono rappresentati da coma e alterazioni delle funzioni cognitive, presenza di trombosi dei seni profondi, lesioni emorragiche dell’emisfero non dominante e della fossa posteriore. Un peggioramento clinico nei primi giorni di ricovero si verifica in circa un quarto dei pazienti con comparsa di nuove lesioni in un terzo di questi,[340] nonostante l'instaurazione di terapia eparinica che richiede alcuni giorni di trattamento prima di manifestare la propria efficacia.

17.3.15.7 Caratteristiche della trombosi venosa cerebrale nel neonato e nel bambino

La trombosi venosa cerebrale (TVC) nei bambini è stata oggetto recentemente di alcune casistiche.[296, 341]

Nell’adolescenza la TVC condivide molte caratteristiche con la forma dell’adulto, eccetto una lieve predominanza nel sesso maschile, una maggiore percentuale di forme associate ad infezioni ed una peggiore prognosi funzionale.[341, 342] Invece in età neonatale la presentazione clinica, le cause sottostanti, la prognosi ed il trattamento differiscono rispetto all’adulto. I fattori di rischio gestazionali giocano un ruolo centrale, in particolare la pre-eclampsia, o l’ipertensione, essendo presenti rispettivamente nel 26% e nel 10% delle donne,[343, 344] così come il diabete (gestazionale o cronico) presenti nel 26% e nel 10% in due diversi studi.[344] Circa il 75% dei pazienti presentava, al momento della diagnosi, una patologia acuta, principalmente grave disidratazione, patologia cardiaca, sepsi, o meningite.[296, 343, 345] In alcuni studi è stata documentata una prevalenza nel sesso maschile.[343] I più comuni sintomi all’esordio sono crisi epilettiche e distress respiratorio o apnea (presenti in un terzo dei casi).[296, 343] Altri sintomi includono disappetenza, perdita di peso, acidosi, ipotonia e letargia. Rispetto all’adulto vi è una maggior frequenza di interessamento del seno retto ed del sistema venoso profondo (circa un terzo dei casi).[343] Alle neuroimmagini sono presenti lesioni ischemiche nel 40%-60% dei casi, spesso associate ad un infarcimento emorragico e, nel 20% dei casi, ad una emorragia intraventricolare.[343]