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La storia naturale dell'ictus è caratterizzata da tre momenti fondamentali:

1. i fattori di rischio;
2. gli eventi vascolari e il danno parenchimale;
3. le manifestazioni cliniche.

Una serie di elementi lega la presenza e la diversa combinazione dei fattori di rischio all'instaurarsi di alterazioni patologiche e alla clinica.

In questa sequenza temporale è possibile intervenire con la prevenzione. Gli approcci sono, non solo nel loro complesso ma anche per ogni fase, di tipo multidisciplinare. Sono stati identificati alcuni aspetti che meritano particolare interesse negli sviluppi della ricerca nei prossimi anni. Per ciascun capitolo esiste una complessa interazione di competenze diverse tutte volte peraltro - sia pure, talora, indirettamente - alla prevenzione.

18.1 Aspetti epidemiologici

18.1.1 Sviluppi della ricerca epidemiologica nell’ictus cerebrale

18.1.1.1 Incidenza, prevalenza e mortalità dell’ictus cerebrale e controllo dei fattori di rischio

L’incremento della vita media, il controllo dei fattori di rischio ed il miglioramento dell’assistenza sanitaria hanno modificato incidenza, prevalenza e mortalità dell’ictus cerebrale.[1] Se da una parte il controllo dell’ipertensione ha probabilmente ridotto il rischio di ictus ad essa attribuibile, dall’altra il prolungamento della vita si accompagna ad un maggior rischio di ictus per la maggiore incidenza della patologia delle fasce di età più anziane. Inoltre, il miglioramento dell’assistenza sanitaria si è probabilmente accompagnato a ridotta mortalità da ictus cerebrale. A ciò si contrappone però l’incremento di ictus con grave compromissione funzionale residua e dell’età più anziana, questi ultimi per definizione più gravi e pertanto caratterizzati da maggiore mortalità.

Esistono inoltre tassi di incidenza diversi in popolazioni residenti in aree geografiche diverse e con assetti socio-economici differenti. Le condizioni socio-economiche sono tra i fattori che più comunemente influenzano negativamente l’incidenza, il decorso e la mortalità dell’ictus cerebrale.[2] Il fenomeno può essere osservato anche in Italia dove, al contrario, i tassi di incidenza sono mediamente più bassi nelle aree meridionali rispetto a quelle settentrionali e centrali (§ 4.1.2). Anche se il dato potrebbe essere spiegato da una minore accuratezza della raccolta dati, non è esclusa la possibilità di una diversa distribuzione geografica di alcuni fattori di rischio, con particolare riferimento alle abitudini di vita ed alimentari.

Per meglio comprendere il significato di queste osservazioni, i nuovi studi epidemiologici dovrebbero puntare al calcolo dell’incidenza dell’ictus cerebrale in aree geografiche diverse raccogliendo anche dati sui principali fattori di rischio e sulle modalità di gestione dell’assistenza sanitaria. Il riscontro di differenze nella incidenza e nella distribuzione dei fattori di rischio contribuirebbe a perfezionare la conoscenza dell’eziologia dell’ictus cerebrale. Inoltre, dovrebbe essere effettuato un monitoraggio longitudinale dell’incidenza e del decorso dell’ictus cerebrale nella stessa popolazione con valutazione dei fattori di rischio, allo scopo di sviluppare modelli predittivi, individuare le migliori strategie terapeutiche ed assistenziali, e sorvegliare i programmi di prevenzione e di terapia. Poiché un monitoraggio continuo sarebbe un’iniziativa costosa ed impegnativa sotto il profilo organizzativo, tale procedura potrebbe essere sostituita dall’esecuzione di studi periodici nella stessa popolazione. Allo stesso modo, la sorveglianza potrebbe essere limitata ai fattori di rischio più comuni o alle popolazioni più a rischio (p.e. gli ultraottantacinquenni).

L’istituzione di registri di malattia in aree geografiche definite permetterebbe di reclutare numeri elevati di pazienti e di confrontare realtà socio-sanitarie diverse. Il reclutamento di vasti campioni di popolazione renderebbe anche possibile lo studio (ed il controllo) di fattori di esposizione rari.

18.1.1.2 Complicanze dell’ictus cerebrale

Ictus ed epilessia

La riduzione della mortalità a breve termine in un paziente con ictus cerebrale espone il soggetto ad un maggior rischio di complicanze. Un settore ancora poco esplorato riguarda la comparsa di crisi epilettiche e di epilessia. Studi osservazionali hanno dimostrato che una percentuale variabile di pazienti con ictus (compresa tra il 2% ed il 33%) può presentare una o più crisi nel periodo immediatamente successivo all’evento ed una piccola frazione (stimabile intorno al 2%-4%) presenterà crisi spontanee ricorrenti (epilessia) nel follow-up.[3] I principali fattori di rischio sono l’ictus emorragico [4] e, per l’ictus ischemico, le lesioni corticali e quelle più vaste sono a maggior rischio di presentare crisi a breve, medio e lungo termine.[3] La gestione terapeutica di tali pazienti è tuttora affidata alla valutazione soggettiva del curante per la mancanza di linee guida basate sull’evidenza. Occorrono pertanto nuovi studi prospettici su vaste coorti di pazienti con ictus cerebrale allo scopo di definire accuratamente il rischio di crisi epilettiche e di epilessia e di individuare sottogruppi di pazienti “ad alto rischio” per i quali porre l’indicazione ad interventi terapeutici immediati o di prevenzione primaria.

Depressione post-ictus

Anche la depressione post-ictus è un evento frequente, con una prevalenza del 19% tra i pazienti ospedalizzati e del 23% tra i pazienti ambulatoriali.[5] È stato inoltre dimostrato che un disturbo depressivo precedente l’ictus cerebrale può incrementare il rischio di ictus nei 10-15 anni successivi.[6, 7] I dati supportano una correlazione bimodale tra le due patologie i cui meccanismi meritano di essere meglio conosciuti mediante esecuzione di studi ad-hoc.

Demenza post-ictus

Un’altra complicanza di rilievo dell’ictus cerebrale è la cosiddetta "demenza post-ictus", una delle principali cause di dipendenza.[8] La prevalenza della demenza post-ictus nei pazienti sopravvissuti ad un ictus cerebrale si aggira intorno al 30% e l’incidenza è del 7% ad un anno e sale al 48% a 25 anni dall’evento. I fattori di rischio sono numerosi. La prognosi dell’ictus nei pazienti con deterioramento cognitivo è peggiore in termini di esito funzionale, recidiva di ictus e mortalità. In questi casi non è esclusa la possibilità di semplice comorbosità tra malattia di Alzheimer ed ictus cerebrale. Nuovi studi sono pertanto necessari per una valutazione dei caratteri della demenza in presenza o meno di ictus cerebrale, per verificare caratteri comuni e distintivi della malattia di Alzheimer e della demenza vascolare.

18.1.2 Fattori sistemici di rischio cardiovascolare

18.1.2.1 Ipertensione arteriosa

È assolutamente validato che l’ipertensione sia un fattore di rischio per ictus ischemico e emorragico sebbene siano disponibili pochi dati circa la correlazione fra livelli pressori e rischio di recidiva di ictus. Una recente metanalisi mostra, inoltre, che i soggetti ipertesi con profilo “non dipping” (cioè senza la riduzione notturna dei livelli pressori) hanno un rischio più elevato di mortalità e morbosità per eventi cardiaci, coronarici e cerebrovascolari. L’importanza del ritmo circadiano di variazione delle pressione arteriosa potrebbe indurre strategie di intervento farmacologico specifiche che al momento sono da validare scientificamente.[9]

18.1.2.2 Fattori di rischio metabolici

Fattori lipidici

Il rapporto fra livelli di colesterolo e ictus è meno stretto e definito rispetto a quello che la colesterolemia ha con la cardiopatia ischemica. Diversi studi osservazionali negli ultimi anni hanno suggerito il ruolo del colesterolo come fattore di rischio per ictus. Inoltre, importanti studi di intervento hanno dimostrato che il decremento dei livelli di LDL colesterolo ottenuto con statine riduce il rischio di ictus. Questo vale sia in prevenzione secondaria [riduzione del rischio del 31% nello studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events),[10] del 19% nel LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease),[11] del 28% nel 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study),[12] del 50% nel MIRACL (Myocardial Ischemia reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)[13] ] sia in prevenzione primaria [riduzione dell’11% in seguito all’utilizzo di pravastatina 40 mg/die nello studio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study)[14] ed addirittura del 48% con atorvastatina 10 mg/die nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),[15] effettuato su soggetti diabetici non cardiopatici]. Tuttavia il dato non è ancora totalmente consolidato e anche recentemente l’associazione è stata messa in dubbio dallo studio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities)[16] .e dallo studio PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk),[17] che non ha mostrato una differenza significativa nel rischio di ictus nei pazienti trattati. Controversa è anche la relazione inversa fra colesterolemia e ictus emorragici.

Mentre il legame epidemiologico tra colesterolo LDL ed ictus ischemico è tuttora controverso, la relazione inversa tra livelli sierici di colesterolo HDL e rischio di ictus è corroborata dai più recenti studi epidemiologici. Infatti, ampi studi di coorte (lo Honolulu heart program,[18] gli studi Oyabe [19] e Dubbo,[20] il Copenaghen city heart study [21] e lo Israeli Ischemic Heart Study  [22] ) hanno documentato una bassa incidenza di ictus in soggetti con livelli elevati di HDL, tanto da portare ad ipotizzare che il colesterolo HDL possa essere un obiettivo emergente per la prevenzione dell’ictus. Recenti dati su maschi inglesi di mezza età indicano un ruolo protettivo del colesterolo HDL più evidente nei fumatori.[23] Mancano peraltro dati più solidi. Ai fini prima epidemiologici e quindi preventivi, inoltre, appare di importanza un registro nazionale dell'ipercolesterolemia familiare.

Poco è noto sul ruolo dei trigliceridi, ed i risultati sono controversi. Mentre lo studio BIP (Bezafibrate Infarction Prevention)[24] ha rilevato che alti livelli di trigliceridi sono un fattore di rischio indipendente per ictus ischemico e TIA, è stato invece dimostrato che un più alto valore di trigliceridemia basale (misurata a 24 h dall’evento) è correlato ad un minor volume dell’infarto misurato alla TC,[25] e ad una minore gravità dell’ictus.[26] Sono necessarie ulteriori validazioni di questo dato prima di una sua diretta applicazione alla clinica.

Ancor meno definito è il ruolo della concentrazione plasmatica delle diverse classi di apolipoproteine nel rischio di ictus.

Diabete mellito I e II

Il diabete tipo 1 e 2, nonostante la diversa patogenesi, presentano un sintomo clinico comune: l'iperglicemia che segnala la presenza di una alterazione profonda nel metabolismo non solo glucidico ma anche lipidico e proteico. La causa di queste alterazioni metaboliche risiede nella mancanza totale o parziale di insulina (diabete tipo 1) o nella genesi di disfunzione pancreatica e insorgenza di resistenza cellulare agli effetti dell'insulina (diabete tipo 2).

Studi epidemiologici dimostrano come il diabete rappresenti un fattore di rischio indipendente per ictus come conseguenza della aterogenesi vascolare.[27]

Inoltre, nei pazienti diabetici spesso insorge obesità, ipertensione e dislipidemia (sindrome metabolica). Ognuno di queste alterazioni metaboliche ha insito un rischio pro-trombotico e necessita di trattamenti specifici.

Il paziente diabetico spesso sperimenta un graduale aumento della iperglicemia con contemporanea necessità di dosi crescenti di monoterapie o il passaggio ad associazioni farmacologiche. L'associazione di questa tendenza con il progressivo aumento dell'età del paziente sembra contrastare la protezione offerta dal controllo glicemico.[28]

Sono necessari studi volti a chiarire:

1. il ruolo del diabete e della sindrome metabolica nel rischio di recidiva di eventi ischemici cerebrali;
2. se la correzione dell’iperglicemia si associ ad una riduzione del rischio di ictus sia in prevenzione primaria che secondaria;
3. l'efficacia dei diversi trattamenti farmacologici ipoglicemizzanti e insulino-sensibilzzanti (e/o loro combinazioni) nella riduzione della tendenza pro-trombotica del paziente diabetico alla base dell'ictus ischemico o emorragico.

Iperomocisteinemia

L’omocisteina, un derivato aminoacidico della metionina, presente nel torrente circolatorio per un 70%-80% legato covalentemente alle proteine e solo per un 20%-30% libero, è fattore di rischio noto e indipendente di patologia vascolare. Fisiologicamente l’omocisteinemia totale non eccede i 15 mmol/l, ma numerose condizioni possono determinarne incremento:

I meccanismi con cui l’omocisteina esercita il suo ruolo aterogeno sono molteplici, agendo su fattori della coagulazione, fibrinolisi, piastrine ed endotelio riducendo la sua fondamentale sintesi di NO.[29, 30]

Sulla base di tali evidenze la FDA ordinò una supplementazione dei cereali con acido folico ottenendo una riduzione della mortalità per ictus negli anni successivi che non fu poi confermata dallo studio di intervento VISP (Vitamin Intervention for Stoke Prevention)[31] in pazienti in prevenzione secondaria, nel quale la riduzione del rischio relativo non raggiunse la significatività statistica. I limiti del VISP trial sono rappresentati dal fatto che sono stati studiati pazienti con solo modesto incremento dei livelli di omocisteina, sono state ottenute modeste riduzioni delle concentrazioni di omocisteina ed il follow-up è stato breve in rapporto agli endpoint dello studio.

Altri due studi, l’HOPE 2 ed il NORVIT hanno tentato di superare i limiti del VISP non ottenendo, però, risultati diversi. Ulteriori studi sono necessari per chiarire se esistono popolazioni selezionate in cui riduzioni più marcate si associno a riduzioni significative del rischio vascolare. Non si esclude, però, che supplementi vitaminici assunti a posologie più elevate possano di per sé stessi avere effetti indesiderati, o che l’omocisteina possa essere un marcatore di rischio vascolare più che un vero e proprio fattore di rischio.[33, 33]

Come recentemente sottolineato,[34] la conclusione di vari ricercatori, basata sui risultati di studi di intervento, che la terapia vitaminica volta a ridurre la concentrazione ematica di omocisteina non sia efficace nel ridurre gli eventi cardiovascolari, non tiene conto del fatto che i meccanismi fisiopatologici dell’ictus non sono gli stessi dell’infarto miocardico. In particolare il ruolo della trombosi, facilitata da elevate concentrazioni di omocisteina, sembra più rilevante nell’ictus. Una rivalutazione dei dati dello studio HOPE 2 e del VISP hanno sottolineato il possibile ruolo, almeno in certi pazienti, della somministrazione di elevate dosi di vitamina B₁₂. Così è ancora possibile che una terapia volta a ridurre l’omocisteina possa essere efficace nella prevenzione dell’ictus.

Ad oggi l'obiettivo raccomandato di omocisteinemia è 10-12 mmol/L, raggiungibile con supplementi di acido folico di 0,5-5,0 mg/die (riduzione del 25%), e di vitamina B₁₂ pari a 0,5 mg/die (ulteriore riduzione del 7%); posologie più elevate sono necessarie in particolari situazioni (p.e. nell’insufficienza renale cronica), ma non è raccomandato dosare di routine i livelli di omocisteinemia, né intraprendere terapia se non in particolari situazioni (gravidanza).

Come molti altri fattori di rischio, l'iperomocisteinemia è responsabile dell'insorgenza di disfunzione endoteliale per alterata biodisponibilità di ossido d'azoto (NO). Il meccanismo molecolare responsabile di questa diminuzione non è noto ma una ipotesi plausibile è che questa diminuzione di disponibilità sia correlata ad un aumento dei livelli dell'inibitore endogeno della nitroso sintetasi, la dimetil arginina asimmetrica (ADMA). L'omocisteina infatti aumenta i livelli di ADMA inibendo l'enzima del suo catabolismo.[35]

ADMA si concentra nel sangue di pazienti con patologie cardiovascolari su base aterosclerotica compreso il diabete. In questa patologia, ADMA rappresenterebbe un fattore di rischio indipendente predittivo di eventi ischemici cerebrali.[36]

Resta da stabilire il significato dei livelli plasmatici di ADMA, considerato che questa arginina inibisce sia la forma costitutiva (eNOS, protettiva, anti-infiammatoria) che quella inducibile (iNOS, pro-infiammatoria) della nitrossido-sintasi.[37] In questo ambito deve essere valutato l'effetto di trattamenti farmacologici sulla riduzione dei livelli plasmatici di ADMA

18.1.2.3 Polimorfismi genici e range dei valori dei loro prodotti in circolo

Per la maggior parte dei fattori umorali presenti in circolo esistono valori di riferimento normali che vengono misurati ed assegnati a intervalli di normalità (min-max) oltre e sotto i quali i valori sono anormali o patologici. Uno dei principali obiettivi delle ricerche future dovrà essere quello di definire stabilmente le basi molecolari di tali limiti di normalità. Nella maggioranza dei casi sono in gioco infatti polimorfismi genici che, pur non essendo di per sé patologici, sono associati a livelli diversi del proprio prodotto. Si tratta di una sorta di variabilità che rientra nelle caratteristiche genetiche delle popolazioni, e che tuttavia sempre più frequentemente risulta associata a livelli di rischio di malattia diversi a seconda dei diversi polimorfismi.[38]

Le ricerche future dovranno mirare ad assegnare un ruolo effettivo di fattori di rischio a tali polimorfismi, quantificando il rischio relativo sia per i singoli polimorfismi, che per la combinazione di più polimorfismi.

I principali sistemi su cui operare sono:

Oltre a questi grossi capitoli, recentemente sono apparsi dati riguardanti il gene del peptide atriale natriuretico (ANP). Sulla base di precedenti studi eseguiti su un modello classico rappresentato dallo stroke-prone spontaneously hypertensive rat è stato condotto uno studio su oltre 1·000 soggetti del Physicians' Health Study che ha dimostrato un'associazione statisticamente significativa fra due marker genetici dell'ANP (G1837A e G664A) e l'ictus ischemico.[42] Tali dati non sono però stati confermati.[43] Nei prossimi anni ulteriori ricerche dovranno meglio definire il ruolo di tali conoscenze nello sviluppo di nuove strategie di prevenzione.

Negli ultimi anni molte ricerche sono state eseguite sul brain natriuretic peptide (BNP), in particolare uno studio recente ha valutato il ruolo predittivo del pro-ormone NT-proBNP per mortalità e futuri eventi cardiovascolari, dimostrando che la sua misura dà informazioni prognostiche e predittive anche per ictus e TIA.[44]

Inoltre, un recente studio italiano condotto su 1·728 soggetti ad elevato rischio cardiovascolare, ha evidenziato che il polimorfismo -765 G>C del gene della cicloossigenasi-2 (COX-2) si associa ad una forte riduzione (-52% per gli eterozigoti e -67% per gli omozigoti) del rischio relativo di ictus, indipendentemente dalla presenza concomitante degli altri fattori di rischio convenzionali. Tale mutazione, inibendo la COX-2 nelle cellule infiammatorie ma non quella protettiva dell’endotelio, permetterebbe di identificare i soggetti nei quali l’uso dei farmaci inibitori selettivi di COX-2 (coxib) sarebbe inappropriato (aumento del rischio di ictus ischemico in assenza di un risposta anti-infiammatoria ed antalgica).[45] Inoltre, si è visto come la ridotta funzione delle varianti alleliche -1006A sia significativamente più comune nei pazienti con ictus.[46]

È risaputo che il deficit plasmatico di glutatione-perossidasi (GPx-3) aumenta lo stress ossidativo extracellulare, riduce la biodisponibilità di ossido nitrico e promuove l’attivazione piastrinica; è stato dimostrato che l’aplotipo H2 del promoter del GPx-3 è un fattore di rischio indipendente per ictus ischemico in bambini e giovani adulti, dal momento che riduce l’attività trascrizionale del gene stesso.[47]

Basandosi sul fatto che l’infiammazione citochino-mediata gioca un ruolo chiave nella patogenesi dell’aterosclerosi, è stato visto che due polimorfismi nel gene del TGF-beta1 (-509 C/T e codon 10 Leu/Pro) sono correlati con aumentato rischio di ictus.[48]

Dal momento che il nitrossido esercita effetto protettivo sulle cellule endoteliali e sui vasi, è stata dimostrata una forte associazione (nell'etnia nera, non in quella Caucasica) tra ictus ischemico e due varianti del promoter della NO-sintasi 3 (in particolare -922 G>A -786 T>C single nucleotide polimorphisms).[49]

Infine, altri polimorfismi genici recentemente studiati e potenzialmente correlati ad ictus ischemico sono l’SNP56 del gene della fosfodiesterasi 4D cAMP-specifica,[50] l’aplotipo T-A-Gly del gene per il recettore degli AGE (advanced glycosylation end-products) [51] e la forma omozigote dei polimorfismi A1298C e C677T del gene della metilene-tetraidrofolato reduttasi (nei bambini).[52]

Va detto peraltro che il problema dell'epidemiologia genetica delle malattie cardiovascolari (e della cardiopatia ischemica in particolare) si sta proponendo con dimensioni sempre più preoccupanti in quanto sono ormai centinaia i geni i cui polimorfismi sarebbero associati in almeno una pubblicazione scientifica ad incremento del rischio di malattia. Un'estensione di questi studi ha costi enormi, con informatività spesso minima. La recente rivoluzione biologica promette l'avvento di nuove tecnologie supportate da risorse bio-informatiche che trasformeranno lo studio di malattie poligeniche, quali l'ictus.

Riportare meramente le associazioni fra polimorfismi genetici e le malattie cardiovascolari appare sempre più una semplificazione eccessiva. Gli studi di genetica molecolare delle malattie aterotrombotiche hanno creato una serie confondente di associazioni con quadri clinici e molto è dipeso dalla scarsa conoscenza di quanto l’ambiente interferisce con i meccanismi molecolari che regolano la trombosi.

Se numerosi sono gli studi genetici sull’ictus ischemico acuto certamente meno studiato è quello emorragico (vedi § 6.6.3). Questo è dovuto alla maggiore rarità e alla maggior difficoltà nello studio di questa patologia spesso fatale. Certamente l’ipertensione arteriosa è uno dei principali fattori di rischio. Fra i dati più recenti va ricordata la differenziazione patogenetica fra le forme lobari e profonde di emorragia cerebrale con il relativo diverso ruolo di fattori di rischio. Il genotipo dell’apolipoproteina E sembra avere specifici effetti sulla patogenesi delle forme lobari. La presenza degli alleli E2 o E4 è stata associata recentemente ad un aumento del rischio di emorragie da angiopatia amiloide cerebrale.[53] È interessante notare che in questo studio l’ipertensione non era associata a emorragia lobare. Sono necessari ulteriori studi su casistiche adeguate che esplorino i nuovi scenari, se non aperti, almeno allargati dalle ultime ricerche.

Alcuni possibili obiettivi di queste ricerche devono essere quindi:

1. attribuzione dei valori/livelli di vari enzimi e peptidi con funzioni diverse ai diversi genotipi;
2. stima del rischio relativo/genotipo;
3. ottenere la mappa del rischio genetico derivante dalla caratterizzazione di più genotipi o di interi sistemi.

Identificato il rischio, sarà parallelamente necessario mettere a punto tecniche rapide di screening molecolari periferizzabili. Promettenti sono le tecniche di screening multigene automatizzate che consentono di identificare genotipi di rischio.

Un particolare campo di sviluppo sarà quello della valutazione delle interazioni fra marker di rischio genetico per ictus e fattori ambientali.

18.1.2.4 La familiarità e la malattia cardiovascolare ischemica

Questo particolare aspetto delle malattie vascolari è di grande interesse e riguarda soprattutto (ma non solo) quelle famiglie in cui le malattie cardiovascolari si manifestano in età inferiore a 40 anni. L'interesse scientifico per questo tema è enorme: la familiarità è oggi universalmente riconosciuta come uno dei fattori di rischio più importanti per ictus.[54]

Il primo obiettivo di ricerche dedicate dovrebbe essere quello di dare un valore di incidenza o prevalenza a informazioni che attualmente sono ancora aneddotiche.

Il secondo obiettivo è quello di affrontare nuove ricerche su geni-malattia anche in famiglie non numerose, grazie anche all'avvento delle nuove tecnologie Single Nucleotide Polymorphism.

Per comprendere il nesso fisiopatologico tra i determinanti genetici e l’esplicitazione degli eventi cerebrovascolari, è necessario considerare separatamente le rare forme di ictus secondario a malattie monogeniche e le comuni forme multifattoriali e poligeniche. Esistono diverse malattie monogeniche in cui l’ictus è un elemento caratterizzante nell’ambito di un quadro sindromico sistemico. Sono condizioni rare (attualmente oltre 50 sindromi cliniche note), con un elevato rischio di ictus sin dall’età giovanile, ed il modello paradigmatico di queste forme monogeniche è rappresentato dalla CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), sindrome caratterizzata sul piano clinico da ricorrenti ischemie sottocorticali, deterioramento cognitivo su base vascolare e sul piano genetico da alterazioni a carico del gene NOTCH3, localizzato sul cromosoma 19 (19q12).

Per valutare invece il ruolo dei fattori genetici nell'ictus poligenico e multifattoriale si stanno sviluppando parallelamente due differenti strategie: gli studi di associazione e lo studio dei polimorfismi nei geni candidati (discusso più avanti). Gli studi di associazione si basano sulla valutazione di sequenze genomiche condivise in soggetti appartenenti ad una stessa famiglia, affetti da una determinata patologia.

Lo screening ha permesso di individuare un'associazione significativa a livello del cromosoma 5 (5q12) suggestiva di un gene predisponente all'ictus successivamente identificato con il PDE4D che codifica per la fosfodiesterasi 4D, in grado di regolare i livelli intracellulari di AMP ciclico.[55] È ipotizzabile una variazione dei livelli citoplasmatici di cAMP con facilitazione di processi aterosclerotici a carico del distretto intracranico o cerebroafferente.

Utilizzando la stessa metodica è stato più recentemente mappato un gene predisponente ad ictus ischemico ed infarto del miocardio sul cromosoma 13 (13q12-13). Il gene ALOX5AP (arachidonate 5 lipoxygenase activating protein) codifica per la proteina attivante la 5-lipoossigenasi (FLAP); l’aplotipo HapA sembrerebbe raddoppiare il rischio di ictus favorendo processi aterosclerotici mediante la sintesi di leucotrieni e l’amplificazione di processi infiammatori a carico della parete vasale.[56]

Il terzo obiettivo riguarda le strategie di prevenzione specifiche. Se verrà stabilito che ad ogni fenotipo di rischio corrisponde un genotipo e che questi genotipi sono facilmente identificabili su ampie popolazioni a costi sempre minori, allora è opportuno cominciare a volgere l'attenzione sull'ipotesi che l'effetto di alcuni farmaci sia legato o dipenda dai substrati (qualità/quantità) su cui agiscono i farmaci stessi e quindi sulla possibilità che individuare i genotipi possa aiutare ad identificare i pazienti che risponderanno a trattamenti specifici. Questa ipotesi riguarda non solo i geni che controllano il metabolismo dei farmaci, ma anche quelli che codificano per i fattori sistemici/tissutali con effetti cardiovascolari.

Naturalmente anche gli studi sperimentali, oltre che quelli clinici, dovranno fornire ulteriori informazioni. Dopo che studi su modelli di ratto hanno permesso di identificare diversi siti cromosomici legati all'ictus,[57] simili risultati cominciano a rendersi disponibili nell’uomo (vedi § 6.6.3).

Uno studio recente [58] ha determinato l’aggregazione familiare del rischio di ictus in diversi fenotipi di ictus studiando 1·000 pazienti e 800 controlli. Una storia familiare di ictus a meno di 65 anni era un fattore di rischio per malattia dei grandi vasi (OR 2,24) e dei piccoli vasi (OR 1,3) ma non per ictus cardioembolico o di origine indeterminata. Nei pazienti con eventi prima di 65 anni gli OR erano più elevati. La componente familiare e dunque genetica è quindi più forte per alcuni sottotipi di ictus (vedi § 6.6.3). Un altro studio effettuato su 1·200 soggetti di età inferiore a 70 anni ha confermato come una storia familiare di ictus sia un fattore indipendente di rischio non solo per malattia dei grandi e dei piccoli vasi, ma anche per ictus criptogenetico.[59] La familiarità per ictus nei parenti di I grado si associa ad aumento di rischio anche per ictus emorragico, oltre che ischemico.[60] Si è infine notato che la presenza di ictus in un fratello o sorella aumenta anche la probabilità di ictus di maggiore gravità clinica.[61] Comunque, nei futuri studi genetici sull’ictus familiare, bisognerà sempre tenere in conto che la suscettibilità all’ischemia cerebrale è attribuibile, almeno in parte, alla predisposizione ereditaria all’ipertensione (primo fattore di rischio per ictus).

18.1.2.5 Anticorpi antifosfolipidi

Vari studi hanno da anni dimostrato un'aumentata prevalenza di anticorpi antifosfolipidi in pazienti con ictus ischemico e la ricerca di questi fattori di rischio è entrata nella diagnostica dei pazienti con malattia cerebrovascolare (vedi § 6.5.9). Già nel 1993 lo studio APAS [62] riportava un rischio di infarto cerebrale 2,31 volte più elevato nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi, e tale dato è stato in seguito confermato da Brey et al.[63] durante 20 anni di osservazione. Specificamente, nei soggetti giovani affetti da LES, la presenza di anticorpi antifosfolipidi risulta sicuramente un fattore di rischio aggiuntivo per ictus. Tuttavia, nonostante le aumentate conoscenze degli ultimi anni, esistono numerosi punti di incertezza. I test usati routinariamente sono la ricerca del Lupus Anticoagulant e degli anticorpi anticardiolipina. Il ruolo del primo sembra più rilevante ai fini del rischio trombotico.[64] Negli ultimi anni altri anticorpi sono stati utilizzati in studi clinici: anticorpi anti beta2 glicoproteina I, antiprotrombina, antifosfatidilinositolo etc. I primi sono già entrati nella diagnostica ma la standardizzazione delle metodiche è lungi dall’esser soddisfacente. Gli altri sono ancora alla ricerca di una collocazione clinica. Recentemente, in giovani adulti con storia di ischemia cerebrale idiopatica è stato dimostrato che gli anticorpi antifosfatidilinositolo sono quelli a più alta prevalenza;[65] ulteriori studi sono però necessari su questo punto. Uno studio recente sulla popolazione di Framingham [66] ha confermato che elevati livelli di anticorpi anticardiolipina sono predittivi di futuri eventi cerebrovascolari, ma solo nel sottogruppo delle donne. Ancora una volta lo studio evidenzia la necessità di una standardizzazione delle metodiche. Inoltre, se c’è consenso generale riguardo la terapia anticoagulante orale ad alti livelli con warfarin per la prevenzione secondaria di ictus in pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, non vi sono sufficienti evidenze che giustifichino tale utilizzo anche in prevenzione primaria di soggetti con anticorpi antifosfolipidi.

Il significato della presenza di anticorpi antifosfolipidi nell'anziano è controverso,[67] in quanto essa talvolta può essere solo un epifenomeno di una neoplasia, vera causa della trombofilia. Non è inoltre ancora ben definito il valore prognostico degli anticorpi antifosfolipidi per recidiva di ictus o morte.

18.1.2.6 Trattamenti estroprogestinici

Sono stati sviluppati una serie di studi tesi a dimostrare l’efficacia protettiva della terapia estro-progestinica. Sebbene studi osservazionali avessero prospettato risultati promettenti, studi appositamente progettati non hanno confermato tali attese.

Lo Heart and Estrogen: progestin Replacement Study (HERS), il primo studio completato, mostrava un precoce incremento del rischio, ma senza differenze significative globali tra il gruppo trattato ed il placebo. Successivamente lo Women's Estrogen for Stroke Trial (WEST), l’unico studio condotto su donne con dato anamnestico di TIA o ictus, non solo non evidenziava protezione, bensì un incremento del rischio di ictus di circa 3 volte nei primi 6 mesi dalla randomizzazione. Già questi due studi mostravano solide evidenze che gli estrogeni, sia in forma di coniugati equini che di 17-beta-estradiolo +/- MAP, non proteggevano dal rischio di ictus, peggiorando piuttosto l’esito.[68]

Ulteriori evidenze si devono allo studio Women's Health Initiative (WHI), condotto su donne sane e a basso rischio vascolare che ha mostrato un incremento del rischio di ictus del 40% e di primo evento coronarico del 30%, motivo per cui è stato prematuramente interrotto.

Tuttavia, occorrono altri studi a conferma di tali acquisizioni, da ottenere in particolare con la correzione dei dati per età, fattori di rischio noti e per epoca di insorgenza della menopausa. Attualmente possediamo solo un’analisi secondaria effettuata sul WHI e recentemente pubblicata,[69] che mostra come il rischio vascolare tenda ad incrementare quanto più tardivamente si inizia la terapia rispetto all’epoca di insorgenza della menopausa, evidenza peraltro non statisticamente significativa. Siamo in attesa dei risultati dello studio Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) che si concluderà nel 2010.

Quanto alla contraccezione ormonale, è noto essere stata associata ad incremento del rischio di ictus nelle giovani donne. Sulla base di studi che stratificano i risultati per tipologia di progestinico, risulterebbero a basso rischio le nuove formulazioni (II e III generazione); quando, invece, la stratificazione focalizza sulla posologia dell’estrogeno, la dose discriminante è 50 mcg. Sebbene l’associazione tra contraccettivi orali ed ictus sia netta, il rischio assoluto risulta basso essendo la popolazione studiata sana (circa 4 eventi/100·000 volontarie). È aperta la strada a studi tesi ad effettuare valutazioni su pazienti con fattori di rischio vascolari indipendenti noti quali fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete ed obesità.

Se è certo che una valutazione preliminare dei fattori di rischio andrebbe effettuata di routine in tutte le pazienti da sottoporre a contraccezione ormonale, meno definito è se e in quali soggetti debba essere eseguito un esteso screening per trombofilia.

18.1.2.7 Fumo

È noto da tempo che il fumo aumenta il rischio di ictus ischemico e di emorragia subaracnoidea (ma non di emorragia intraparenchimale) e che la sua cessazione lo riduce. Negli ultimi anni alcuni studi osservazionali hanno permesso di aumentare le nostre conoscenze circa l’effetto della sospensione del fumo sulla prevenzione primaria (vedi § 6.4.4), mentre non è stata dimostrata un’associazione tra il fumo passivo ed il rischio di patologia cerebrovascolare.[70] Un recente studio di coorte effettuato su 27·698 soggetti non fumatori, ha mostrato che anche l’esposizione al fumo passivo (all’interno della dimora e per un periodo minimo di 20 ore a settimana) era associato ad aumentato rischio di ictus ischemico nelle donne (OR: 1,50; IC₉₅: 1,07-2,09) ma non negli uomini (OR: 1,29; IC₉₅: 0,75-2,20).[71] Nessuno studio prospettico ha valutato l'effetto della cessazione del fumo sulla prevenzione secondaria dell'ictus.

18.1.2.8 Attività fisica

Dati riguardanti il possibile effetto benefico dell’attività fisica nei riguardi dell’ictus derivano principalmente da studi osservazionali di coorte e non da studi clinici randomizzati. Il Framingham Heart Study, lo Honolulu Heart Program< e lo Oslo Study hanno mostrato l’effetto positivo .dell’esercizio fisico sugli uomini,[72, 73, 74] mentre per le donne il Nurses’ Health Study ed il Copenhagen City Heart Study hanno documentato una relazione inversa tra livelli di attività fisica ed incidenza di ictus.[21, 75] Inoltre, un effetto protettivo dell’attività fisica nel tempo libero è stato anche ritrovato per i neri e per gli ispanici nel National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I Follow-Up Study e nel Northern Manhattan Stroke Study.[76, 77] È stata anche dimostrata un'associazione tra attività fisica antecedente e grado di gravità dell’ictus al momento del ricovero.[78]

Nel complesso questi dimostrano che una moderata attività fisica è associata ad una riduzione del rischio di ictus rispetto all'inattività ma i risultati vanno presi con cautela perché esiste una notevole eterogeneità nella valutazione dell’attività fisica e soprattutto nelle definizioni dei livelli di intensità, frequenza e tipo di attività fisica da compiere per ottenere un grado ottimale di prevenzione nei confronti della malattia cerebrovascolare. Il ruolo dell'attività fisica intensa, p.e., deve essere meglio dimostrato dopo i risultati del Physicians' Health Study [79] e del Nurses' Health Study,[80] sebbene il Northern Manhattan Stroke Study abbia dimostrato un’associazione lineare e incrementale tra livello di attività fisica e grado di protezione verso l'ictus ischemico. Inoltre, il tipo di attività fisica da compiere in prevenzione primaria non è ancora ben chiarito: lo studio EPIC (European Prospective Investigation into Cancer),[81] condotto su oltre 22·000 soggetti europei, ha recentemente dimostrato il ruolo protettivo anche dell’attività fisica lavorativa e non solo di quella effettuata durante il tempo libero nei confronti dell’ictus ischemico, mentre un precedente studio condotto su una popolazione di oltre 40·000 soggetti del Nord Europa non ha mostrato alcun effetto protettivo dell’attività fisica effettuata durante le ore lavorative nei confronti dell’insorgenza della malattia cerebrovascolare.[82] Soltanto studi randomizzati con appropriato disegno potranno chiarire definitivamente il ruolo dell'attività fisica nella prevenzione dell'ictus.

18.1.2.9 Alcool

L'associazione fra consumo di alcool e insorgenza di ictus è poco chiara e potrebbe essere diversa per le diverse etnie. Al momento sembra che i forti bevitori siano ad aumentato rischio sia di ictus ischemico che emorragico,[83] mentre un moderato consumo di alcool sarebbe un fattore protettivo.[84, 85, 86] Questi dati sono confermati anche da metanalisi.[87] Sono necessari ulteriori studi per confermare questa relazione a õ e per caratterizzare meglio l'entità del rischio e l'applicabilità del ruolo protettivo di dosi moderate di alcool.

18.1.2.10 Nutrienti

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che il consumo di frutta e verdura sia associato ad un più basso rischio di ictus. Questo è ampiamente confermato da metanalisi.[88] Ciò potrebbe essere la conseguenza di un elevato contenuto di antiossidanti in grado di bloccare la perossidazione lipidica, ridurre l’aggregazione piastrinica (soprattutto flavonoidi e vitamina E) e la pressione arteriosa (particolarmente la vitamina C). L’unico studio di ampie proporzioni (26·593 pazienti), l’ATBC,[89] in un modello multivariato dimostrava che l’assunzione di vitamina C era inversamente correlata al rischio di emorragia cerebrale ma non di altri tipi di ictus, probabilmente in parte per la riduzione pressoria che determina; la vitamina E non eserciterebbe effetti rilevabili; i flavonoidi (in particolare la quercetina, contenuta in elevata dose nel thè nero)[90] ed i carotenoidi sarebbero associati ad una riduzione del rischio di ictus. Ulteriori studi sono necessari per confermare tali dati e per determinare la quantità ottimale di questi nutrienti da assumere regolarmente per ottenere un grado di protezione soddisfacente nei confronti della malattia cerebrovascolare.

18.1.2.11 Miscellanea

L’emicrania continua ad essere un fattore di rischio per ictus controverso (vedi § 6.5.13 e § 17.3.13) ma l’argomento resta oggetto di studio. Una recente metanalisi [91] ha esaminato 14 studi osservazionali pubblicati dal 1966 al 2004 concludendo che il rischio di ictus è aumentato negli emicranici (RR 2,16). Il rischio era lievemente superiore nelle forme con aura (RR 2,27) che in quelle senza (RR 1,83). La contemporanea assunzione di contraccettivi orali aumentava nettamente il rischio (RR 8,72) anche se questi dati provenivano solo da 3 studi. Sono necessari ulteriori studi per valutare i meccanismi di questa associazione. Inoltre il rischio di ictus fra le donne emicraniche che fanno uso di contraccettivi orali deve essere ben valutato. Da studiare anche i potenziali meccanismi fisiopatologici e il rapporto temporale tra l’insorgenza dell’emicrania e la diagnosi di ictus. Sono inoltre necessari studi prospettici per valutare se l’aumento del rischio di ictus sia mediato da alterazioni della sostanza bianca rilevabili alla RM cerebrale (e di conseguenza se il rilievo di tali alterazioni negli emicranici possa essere predittivo di ictus), alla luce di una recente metanalisi che ha dimostrato che gli emicranici sono a maggior rischio di avere tali alterazioni.[92]

Dati recenti del Rotterdam Scan Study [93] indicano che infarti cerebrali silenti (visti in studi di neuroimmagini) sono un fattore di rischio per ictus e danno cognitivo. Sono necessari ulteriori studi per individuare i pazienti che possano beneficiare di strategie terapeutiche più aggressive.

Con attenzione viene considerata la microalbuminuria, rilevante marker prognostico indipendente di patologia vascolare e danno renale, correlato alla disfunzione endoteliale, da dosare come screening almeno nei pazienti ad elevato rischio vascolare, come raccomandato dalle Linee Guida ESH/ESC per l’ipertensione arteriosa.[94] Diverse strategie, comportamentali e farmacologiche, sono state in grado di ridurre la microalbuminuria, ma il primo studio di intervento di larghe proporzioni a valutare l’impatto sulla mortalità da qualsiasi causa ottenuto in pazienti non diabetici attraverso la riduzione/normalizzazione della microalbuminuria è stato il MARPLE [95] che, arruolando 3·529 volontari ipertesi con microalbuminuria e/o proteinuria tubulare, ha confermato il valore prognostico della microalbuminuria. Analoghi risultati si sono osservati in relazione alla proteinuria tubulare, anch’essa possibile marcatore indipendente di rischio, ma i dati al riguardo sono ancora troppo pochi.

I dati finora pubblicati dimostrano chiaramente che l’iperglicemia incrementa la mortalità e la morbosità dei pazienti nei reparti di terapia intensiva e che l’infusione di insulina migliora gli esiti. Negli ultimi dieci anni si è scoperto che l’insulina esercita numerosi effetti biologici oltre la pura azione metabolica. In particolare sarebbe in grado di produrre un rapido rilascio di NO dall’endotelio per induzione di una sintasi specifica con conseguente azione vasodilatatoria e antinfiammatoria per riduzione dell’adesione leucocitaria alle pareti vascolari. Inoltre l’insulina sopprime tre importanti mediatori dell’infiammazione: ICAM-1, MCP-1 ed NF-kB, quest’ultimo potente fattore di trascrizione per oltre 200 geni ad azione pro-infiammatoria. L’insulina possiede, inoltre, attività antiaggregante per induzione della NO-sintasi piastrinica e del cGMP, oltre ad essere un potente agente antiossidante. Tali attività, hanno cambiato negli ultimi anni il panorama che si era creato e che vedeva l’insulina quale molecola pro-aterogena.[96]

Numerosi studi hanno evidenziato che l’ipotensione ortostatica aumenta il rischio di ictus, ischemia miocardica e mortalità nei pazienti anziani, diabetici, ipertesi o con altre comorbosità.[97, 98] Solo in un sottogruppo dello studio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), tuttavia, si è riscontrato ad un follow-up di 13 anni un aumento del rischio di morte in adulti di mezza età apparentemente sani ma con ipotensione ortostatica, con hazard ratio pari a 1,7 (IC₉₅ 1,4-2,0). Questo risultato è analogo a quello osservato negli anziani.[99] Il dato è di interesse e richiede ulteriori studi per valutarne l'impatto in termini di prevenzione primaria e secondaria dell'ictus.

Lo spessore intima-media (Carotid Intima-Media Thickness; IMT), un marker surrogato di aterosclerosi, è considerato un fattore predittivo di futuri eventi vascolari, anche se esiste una scarsa riproducibilità fra i risultati dei diversi studi disponibili. Da una recente metanalisi [100] di oltre 37·000 pazienti seguiti in media per 5 anni emerge che per un aumento dell’IMT di 0,1 mm il rischio di infarto miocardico aumenta del 10%-15% e quello di ictus, a cui questo indice è maggiormente correlato, dal 13% al 18%. La relazione tra IMT e rischio relativo non è, però, lineare. Questo comporta la necessità di studi ulteriori anche per poter estendere i risultati alle fasce di popolazione più giovani e più anziane. Anche misure di compliance parietale dei grossi vasi sembrano poter predire il verificarsi eventi vascolari;[101] mancano però ad oggi validi studi interpretativi.

Anche i dati recenti circa il ruolo dell’inquinamento atmosferico sull’esito dell’ictus ischemico (vedi § 6.5.15) richiedono ulteriori approfondimenti per impostare specifiche strategie preventive.

Uno studio condotto in Svezia su maschi di 68 anni seguiti successivamente per 14 anni ha dimostrato per la prima volta che il rilievo di oltre 218 battiti ectopici atriali ad una registrazione ECG-Holter di 24 ore costituiva un fattore di rischio indipendente per ictus.[102] Ovviamente sono necessari studi di conferma che valutino anche le implicazioni pratiche per la profilassi. Questo si inserisce nel problema più generale del rischio di ictus nelle aritmie sopraventricolari diverse dalla fibrillazione atriale, che tuttora richiede ulteriori chiarimenti.

Dati discordanti sono apparsi circa un ruolo del difetto della proteina Z, inibitore della coagulazione, come fattore di rischio per ictus ischemico.[103, 104] , Trattandosi di un parametro ancora utilizzato solo a scopo di ricerca è necessario un chiarimento con ulteriori studi onde stabilire la sua potenziale utilità clinica.

Elevati livelli plasmatici dell’enzima MMP-9 (metalloproteinasi di matrice 9) nella fase acuta di un infarto cerebrale sono associati in maniera indipendente alla trasformazione emorragica.[105] Inoltre la MMP-9 è risultata chiaramente implicata nel processo di fissurazione di placche aterosclerotiche a livello carotideo.[106, 107, 108, 109] ed è dunque oggetto di studio in questi anni. Sono necessari ulteriori studi per chiarire se la determinazione dei livelli di MMP-9 entro 3 ore dall’insorgenza di un ictus ischemico possa predire una trasformazione emorragica in pazienti trombolisati e l’applicabilità clinica di questo dato.

Recentemente l’adiponectina, un peptide derivato dagli adipociti con effetti antinfiammatori ed antiaterogeni, è stata valutata in pazienti con malattia cerebrovascolare ischemica.[110] I risultati hanno mostrato una ridotta concentrazione ematica di adiponectina nei pazienti rispetto ai controlli indipendentemente dalla coesistenza o meno di diabete di tipo 2.

L’ipertiroidismo è associato con la fibrillazione atriale e l'ictus cardioembolico. Sono da chiarire le associazioni tra l’ipertiroidismo e la trombosi venosa cerebrale, la moyamoya e l’arterite a cellule giganti.[111]

L’ipotiroidismo è associato ad aumentato rischio di ictus dovuto ad un rapido sviluppo di aterosclerosi.[73]

Differenti meccanismi possono essere presi in considerazione per spiegare le relazioni tra la sindrome delle apnee ostruttive durante il sonno (OSAS) e ictus. Le apnee in sonno sembrano facilitare variazioni emodinamiche acute durante l’apnea con riduzione del flusso ematico cerebrale [112, 113] e variazioni emodinamiche croniche, inducendo una alterata reattività cerebrovascolare.[114] I soggetti affetti da OSAS presentano uno stato di ipercoagulabilità ed un aumento della viscosità del sangue,[115, 116] così come alterazioni della parete endoteliale e arteriosclerosi.[117, 118, 119, 120] È stato osservato che i pazienti affetti da OSAS presentano una più alta incidenza di forame ovale pervio (FOP) rispetto a quanto osservato nella popolazione generale.[121, 122] , Inoltre nei pazienti con FOP ed OSAS sono state documentati numerosi microembolismi durante il sonno, in generale in coincidenza con apnee della durata di circa 20 sec.[123] Considerato che la durata media delle apnee è di circa 20 secondi e che pazienti affetti da OSAS possono avere un indice di apnea (media del numero degli episodi di apnea per ora di sonno) superiore a 60, il numero di microembolizzazioni in sonno può essere molto elevato. Il meccanismo che faciliterebbe lo shunt destro-sinistro nell’OSAS sembra legato alle periodiche inspirazioni a glottide chiusa (manovra di Müller) che il paziente affetto da OSAS compie durante ogni apnea ostruttiva. Durante tali eventi si ha un aumento dei livelli di pressione nel circolo polmonare che ostacolano il passaggio di sangue dal ventricolo destro verso il circolo polmonare; a sua volta tale aumento di pressione si ripercuote sull’atrio destro, il quale si dilata maggiormente ad ogni apnea ostruttiva. Tale meccanismo sembrerebbe inoltre, nel tempo, determinare un aumento del diametro del forame ovale, con diametri maggiori anche in veglia, e questo spiegherebbe la più alta incidenza di FOP e shunt destro-sinistro nella popolazione affetta da OSAS. Inoltre, a supporto di tale ipotesi, recentemente in un singolo soggetto affetto da OSAS è stato osservato che il trattamento con dispositivo ventilatorio C-PAP può determinare la soppressione dello shunt destro-sinistro attraverso il FOP.[124]

Si ritiene che il FOP sia associato ad un aumento del rischio di ictus (soprattutto se vi è un ampio shunting) ma il suo potenziale ruolo è ancora oggetto di dibattito.[125] Le incertezze tuttora presenti riguardano: l’esistenza di un nesso causale certo tra ictus e FOP, il meccanismo di ictus in relazione al FOP, il rischio di ricorrenza di ictus e di conseguenza l’atteggiamento terapeutico.

18.1.2.12 Fattori di rischio emergenti

Diventando l’Italia un Paese multietnico, non possiamo non considerare quali fattori di rischio per ictus le patologie che affliggono i Paesi sottosviluppati. Nell’America Latina la Malattia di Chagas è un fattore di rischio indipendente per tutti i sottotipi di ictus, essendo l’8% della popolazione sieropositivo per Tripanosoma Cruzi; la patogenesi è solitamente tromboembolica. La neurocisticercosi, conseguente all’infestazione da Tenia solium, può causare ictus ischemici sia lacunari sia da coinvolgimento di grosse arterie, per via dell’angioite che provoca. La leptospirosi presenta analogo meccanismo patogenetico, secondario alla meningoencefalite. Le patologie che causano la deformazione del globulo rosso, siano esse congenite o acquisite (p.e. secondarie a infezione malarica) possono causare ictus ischemici e/o emorragici attraverso il danneggiamento della parete dei vasi cerebro afferenti.[126]

18.1.3 L’ictus in gravidanza

Dopo che a lungo l’esistenza di un maggior rischio di ictus in gravidanza e puerperio non è stata basata su evidenze valide, solo recentemente è stato possibile quantificare tale il rischio. In uno studio retrospettivo Kittner e coll.[127] hanno dimostrato che il rischio di ictus ischemico ed emorragico sono aumentati nelle 6 settimane successive al parto (RR 8,7 e 28,3 rispettivamente) ma non durante la gravidanza. La frequenza di ictus è di circa 26/100·000 gravidanze.[128] Fra i fattori di rischio per ictus un particolare ruolo assumono l’età, l’obesità, il fumo, l’ipertensione e il taglio cesareo.[129] Altri fattori di rischio sono la preeclampsia e l’eclampsia.

Le giovani con storia di ictus ischemico hanno un basso rischio di recidiva durante una successiva gravidanza e ancora è il puerperio il periodo a maggior rischio.[130] Una storia di ictus non viene dunque considerata una controindicazione ad una successiva gravidanza.

D’altra parte eventi cerebrovascolari in gravidanza sono associati ad un significativo tasso di mortalità e di deficit neurologici residui.[131] Un fattore di rischio che appare influenzare la prognosi in una successiva gravidanza sembra essere la coesistenza di alterazioni trombofiliche anche se viene eseguita una corretta profilassi antitrombotica.[132]

Sono necessari ulteriori studi per valutare le migliori strategie preventive e terapeutiche per l’ictus in gravidanza e puerperio. Non esistono infatti studi controllati.

18.1.4 L'ictus dell'anziano

Il rischio di ictus cresce in maniera sostanziale con l'aumentare dell'età, come confermato anche dall'analisi dei dati del Framingham Study,[133] ma rimangono ancora da chiarire molti aspetti patogenetici legati al suo sviluppo. Nell'anziano l'elevata incidenza di ictus non è spiegabile solo con i classici fattori di rischio, alcuni dei quali, come il fumo, tendono infatti a ridursi con l'età.[134]

Nella letteratura più aggiornata sta progressivamente emergendo l'importanza di fattori di rischio in precedenza non conosciuti, appartenenti ad un ambito strettamente biologico. Tra questi, grande importanza era stata data a basse concentrazioni di folati e vitamina B₆ come fattori di rischio per vasculopatie cerebrali, forse in relazione ad elevati livelli di omocisteina plasmatica.[135, 136] Vi erano anche evidenze a suggerire che elevati valori di omocisteina potessero rappresentare un fattore di rischio per ictus silente e, quindi, per progressivo deterioramento cognitivo.[137] Tuttavia, in contrasto con le premesse di tipo osservazionale, i risultati di recenti studi hanno dimostrato che la somministrazione di folati e vitamine, pur riducendo i livelli di omocisteinemia, non previene né gli eventi cardio- e cerebrovascolari,[138, 139] né il deterioramento cognitivo.[140] Questo rimane, pertanto, un campo di grandi incertezze che meriterebbe ulteriori approfondimenti.

Per quanto riguarda, invece, i fattori di rischio legati all'emostasi, oggi particolarmente studiati, i dati del Cardiovascular Health Study condotto su 5·201 uomini e donne americani sopra i 65 anni con un follow-up di 3,4 anni indicano che la positività del fattore V Leiden non è un marker di rischio per ictus.[141] Uno studio caso-controllo sulla stessa casistica ha anche negato ogni associazione tra valori di protrombina (o tra la variante protrombinica G20210A) e rischio di eventi vascolari.[142] Tuttavia, tali dati non sono conclusivi perché lo stesso studio di Cushman precedentemente citato [141] mostra un aumento non significativo del 30% nel rischio di TIA. Inoltre tre studi hanno suggerito che la resistenza alla proteina C attivata è un fattore predittivo di TIA indipendentemente dal genotipo del fattore V.[143, 144, 145] A tal riguardo va indagato il meccanismo ed il ruolo della resistenza alla proteina C attivata in assenza della mutazione Leiden del fattore V. Mancano studi sull'effetto combinato di altri fattori di rischio sul rapporto fra la mutazione Leiden del fattore V e l'ictus. Inoltre mancano studi su altri componenti del sistema della proteina C, come la trombomodulina, che potrebbero influenzare l'occlusione arteriosa cerebrale nell'anziano.

Un tema rilevante in campo geriatrico che certamente richiede ulteriore approfondimento di ricerca è quello del meccanismo mediante il quale le statine prevengono l’ictus e, reciprocamente, del ruolo dell’ipercolesterolemia nella sua patogenesi. I dati epidemiologici osservazionali indicano che, mentre l’ipercolesterolemia è un indiscusso fattore di rischio per cardiopatia ischemica, non sembra avere lo stesso peso per la cerebrovasculopatia, sebbene entrambe le condizioni riconoscano, in genere, gli stessi momenti patogenetici e siano via via più frequenti all’avanzare dell’età. Per contro, studi clinici su larga scala hanno dimostrato in modo molto netto che pazienti coronaropatici, sottoposti a terapia con statine, presentano una minore incidenza di ictus. L’entità di questo effetto è notevole, pari a 9 ictus prevenuti ogni 1·000 coronaropatici trattati per 5 anni con statine, di poco inferiore a quello attribuibile agli agenti antiaggreganti, pari a 18 per 1·000 pazienti.[146] A spiegare questa contraddizione tra studi osservazionali e di intervento, vengono invocate le azioni pleiomorfe delle statine, indipendenti dal loro effetti sui lipidi circolanti. Questo, comunque, non giustifica come mai questi farmaci non si siano dimostrati altrettanto efficaci, ai fini della prevenzione dell’ictus, in anziani non coronaropatici. Il tema è reso ancor più interessante dal fatto che un ruolo terapeutico delle statine è ipotizzabile anche rispetto alla prevenzione della demenza di Alzheimer, condizione di massimo rilievo in geriatria.[147]

Recentemente hanno assunto notevole importanza anche altri fattori di rischio appartenenti ad una sfera più ampia, prettamente geriatrica, comprendente aspetti cognitivi, funzionali e comportamentali. È stato dimostrato infatti che, in pazienti anziani senza eventi ischemici cerebrali nell'anamnesi, la probabilità di ictus aumenta con il peggiorare della funzione cognitiva, indipendentemente da altri fattori di rischio,[148] e che il deterioramento cognitivo sembra rappresentare anche un fattore predittivo sfavorevole di morte per ictus cerebrale.[149] Inoltre, anche la depressione è risultata associata, nell'anziano, ad un rischio più elevato di ictus, anch'essa, come il decadimento cognitivo, in modo proporzionale alla sua gravità.[20] Si ipotizza, ma deve essere dimostrato, che il valore predittivo di tali disturbi della sfera cognitivo-comportamentale, genericamente attribuite all’invecchiamento, sia piuttosto da attribuire all’associazione che essi hanno con le alterazioni della sostanza bianca, a loro volta spia di un danno microvascolare. Più che fattori di rischio indipendenti, dunque, il decadimento cognitivo e la depressione potrebbero rappresentare delle manifestazioni precoci della vasculopatia cerebrale, alla cui diagnosi dovrebbero seguire misure di prevenzione secondaria, non diversamente da quanto avviene con gli attacchi ischemici transitori. Se questa interpretazione sia corretta e se, di conseguenza, un tale atteggiamento terapeutico sarebbe giustificato, rimane non sostenuto da evidenze scientifiche conclusive.

Uno dei campi che maggiormente richiederebbe una maggiore attenzione in senso geriatrico è senz’altro quello degli interventi di rivascolarizzazione nella fase acuta. Gli studi clinici fin qui condotti hanno escluso soggetti molto anziani, nei quali tuttavia l’incidenza dell’ictus è particolarmente elevata e le sue conseguenze catastrofiche. I risultati del registro SITS-MOST, recentemente pubblicati, confermano in oltre 6·000 casi che anche nella pratica clinica, e non solo negli studi clinici, la trombolisi sistemica è efficace e sicura, ma ancora una volta in questo studio sono stati presi in considerazione soggetti solo fino all’età di 75 anni.[150] Evidenze incoraggianti vengono proposte da una recente revisione della letteratura sull’applicazione della trombolisi sistemica aldilà delle linee guida, che suggerisce il buon esito di tale procedura anche al di sopra degli 80 anni,[151] ma rimane assai opportuno che tali evidenze vengano consolidate da ulteriori studi sperimentali, specificamente finalizzati a migliorare le nostre conoscenze sull’efficacia e sicurezza degli interventi riperfusivi in soggetti di età molto avanzata.

18.1.5 L'ictus postoperatorio

Un ictus complica un intervento di chirurgia generale nello 0,08%-2,9% dei casi.

Dati recenti indicano che il rischio aumenta in presenza di storia di malattia cerebrovascolare, BPCO e arteriopatie periferiche mentre meno importante è il ruolo delle complicazioni dell'intervento.[152]

Particolarmente soggetta al rischio di ictus è la chirurgia cardiaca (circa 5%). Un recente studio che ha esaminato i dati di 2·972 pazienti sottoposti a cardiochirurgia ha indicato i seguenti fattori predittivi per ictus precoce: precedente evento neurologico, aterosclerosi aortica, durata dell'intervento.[153] Fattori predittivi per ictus tardivo erano invece: precedente evento neurologico, diabete e aterosclerosi aortica. Il sesso femminile si accompagnava ad un rischio relativo di 7. In particolare, in presenza di placche aortiche evidenziabili all'ecografia transesofagea il rischio di ictus intraoperatorio è di circa il 12%, cioè aumenta di 6 volte.

La segnalazione di un minor numero di complicanze neurocognitive dopo interventi di by-pass aortocoronarico a cuore battente rispetto a quelli con circolazione extracorporea richiede valutazioni più estese ma già suggerisce la maggior sicurezza di tale nuovo approccio.[154]

Va comunque chiarito che il rischio di ictus postoperatorio accompagna quasi tutti gli interventi chirurgici fra cui interventi comuni nell’età avanzata come quello di prostatectomia.

Ulteriori studi sono necessari per chiarire:

18.2 Aspetti fisiopatologici

18.2.1 La placca aterosclerotica

18.2.1.1 Ricerche dedicate alle correlazioni anatomo-strumentali

Nonostante disponiamo di numerosi studi dedicati alle correlazioni anatomo-cliniche, non è stata posta sufficiente attenzione a tutt'oggi alle correlazioni anatomo-strumentali. In altre parole, non sono ancora stati sistematicamente affrontati temi di ricerca finalizzati a verificare, su modelli animali idonei e in condizioni patologiche nell'uomo, se e con quale fedeltà anatomo-strutturale le nuove indagini diagnostiche quali ultrasuoni intravascolari (IVUS), tecniche angioscopiche e TC e RM multistrato identifichino correttamente le caratteristiche della placca aterosclerotica in generale e le sue complicazioni in particolare.[155] Un esempio deriva dalla definizione IVUS di lamina elastica interna (LEI) e di lamina elastica esterna (LEE), che non possono certo corrispondere alla LEI e alla LEE istologicamente identificabili (spessore <1 mm). Allo stesso modo, le calcificazioni vengono rilevate dall'IVUS solo se grossolane. Ovviamente il materiale ateromasico ha, con gli ultrasuoni, caratteristiche identiche a quello emorragico-trombotico e questo ne limita l'identificazione.

Per contro, gli studi anatomopatologici possono beneficiare di contributi IVUS per una miglior definizione del problema del rimodellamento vascolare. Con le tecniche strumentali è possibile eseguire studi seriati o meglio controllare a distanza le caratteristiche di progressione e di rimodellamento vascolari a livello di una determinata placca.

Negli ultimi anni grande impulso ha ricevuto la diagnostica per immagini mediante TC o RM. Infatti, il miglioramento della tecnologia permette oggi di ottenere scansioni rapidissime, superando il classico limite della “dinamicità” dell’organo (cuore battente). Ciò ha permesso di studiare in dettaglio la struttura della placca aterosclerotica, e di correlare un determinato profilo TC o RM ad eventi clinici. Pertanto, oggi è stata introdotta una scala di rischio basata sul contenuto di calcio delle placche (calcium score),[156, 157] che potrebbe essere di aiuto per una migliore definizione non invasiva del rischio cardiovascolare globale del paziente.

18.2.1.2 Correlati anatomo-clinici in sindromi ischemiche acute

Gli studi compiuti a tutt'oggi hanno avuto come filo conduttore un approccio metodologico ripetitivamente identico: lesione colpevole e correlazione delle caratteristiche morfologiche con la sindrome o condizione clinica. Anni di ricerche hanno consentito di identificare un modello di placca a rischio. Raggiunta una sufficiente confidenza su di esso sul piano anatomopatologico (ulcerazione e trombo), ne è stato tracciato il profilo anche sul piano angiografico.[158] In perfetta sintonia, le sindromi cliniche sono risultate correlarsi con quanto identificato dapprima dai patologi e quindi dagli angiografisti.[159] Per più di un decennio, la patogenesi dell'infarto e dell'angina instabile si è basata su un unico e identico meccanismo: placca complicata, eccentrica, ricca di nucleo ateromasico, con cappuccio sottile con conseguente ulcerazione e trombosi.[158] Successivamente, tuttavia, gli elementi sopra descritti sono venuti a mancare: in altre parole, tutto ciò che conferiva alla placca il suo carattere di "minacciosità" è risultato essere possibile in una certa percentuale di casi, ma non obbligato, ed identiche condizioni cliniche sono risultate essere sostenute da substrati di placca diversi.[160] Allo stesso modo, identiche caratteristiche di placca sono risultate essere presenti in sindromi ischemiche diverse e persino in assenza di ischemia.[161, 162]

Pertanto, oggi si sta sempre di più affermando la visione che non esiste una singola lesione instabile che andando incontro a rottura genera un ictus od un infarto, ma piuttosto esistono individui con uno stato di instabilità “diffuso” nel loro letto arterioso, anche in distretti clinicamente ancora silenti (concetto di paziente vulnerabile piuttosto che placca vulnerabile).[163, 164]

18.2.1.3 Infiammazione e ictus

Una corrente di ricerca europea, o meglio italiana, ha da tempo cominciato a investigare, a livello sistemico, non più e non solo l'evidenza di condizioni di attivazione protrombotiche, ma anche indici di flogosi e di attivazione delle cellule infiammatorie periferiche nella malattia coronarica instabile.[165, 166, 167] Si è aperto il grande capitolo della flogosi nelle sindromi ischemiche acute. A livello sistemico, cioè, sono presenti, nei pazienti con sindromi ischemiche acute, markers di attivazione infiammatoria ed immunologica (e quindi procoagulante). Anche nella placca vulnerabile è identificabile una condizione di flogosi (locale) con attivazione delle cellule infiammatorie presenti.[168] Oggi non vi è dubbio che l’elemento che differenzia una placca stabile da una placca vulnerabile è essenzialmente la flogosi.[169] Ma è assai poco probabile che sia la flogosi della placca colpevole a generare di per sé l'incremento degli indici di flogosi sistemica fino al punto da essere identificabile in periferia.[165, 166] È molto più verosimile che essa rifletta meccanismi molecolari legati a specifici fattori di rischio.

Ciò che ancora deve essere sviluppato è la ricerca integrata sui meccanismi locali di placca e sugli indici sistemici negli stessi pazienti. Non si è pensato, spesso perché le diverse competenze erano diversamente dislocate, a ricercare l'identicità degli effettori di alcuni caratteri nelle lesioni colpevoli e nel circolo (per es. con studi di riarrangiamento genico del T-cell receptor). La ricerca prossima deve identificare progetti dedicati, per verificare se e quanti cloni linfocitari presenti nella placca, e in qual misura, trovano corrispondenza in periferia, nonché con quali caratteristiche di attivazione, priming, etc.

18.2.1.4 Infiammazione, insulino-resistenza e disfunzione endoteliale

Il diabete tipo 2 e la sindrome metabolica sono il risultato della insorgenza di una resistenza periferica agli effetti metabolici dell'insulina. Questa tolleranza agli effetti dell'ormone costringe la cellula ad un ri-arrangiamento nelle scelte energetiche che condiziona il metabolismo. Secondo alcune ipotesi questo rimodellamento metabolico sarebbe la base di molte patologie cardiovascolari.

L'insulino-resistenza ha basi infiammatorie.[170] In particolare, un grado sub-clinico, basso ma sostenuto, di infiammazione endoteliale sarebbe la base patogenetica delle alterazioni funzionali e metaboliche osservabili nel sistema cardiovascolare del paziente insulino-resistente. Anche se i meccanismi non sono ancora completamente chiariti, la ricerca pone l'attenzione sull'asse adipociti-endotelio cardiovascolare, dalla cui corretta funzione sembra derivare il controllo dell'omeostasi vascolare. Per motivi non completamente chiariti, la popolazione macrofagica residente del tessuto adiposo può attivarsi e inviare segnali infiammatori all'endotelio vascolare. L'insulto infiammatorio sbilancia l'emostasi verso lo stato pro-trombotico predisponendo ad eventi ischemici coronarici e cerebrali.[171]

In ambito di prevenzione primaria si discute sulla predittività del monitoraggio di alcuni markers infiammatori e metabolici legati all'asse adipociti-endotelio, e si studia l'effetto di trattamenti farmacologici sulla riduzione di questi stessi marker.[170]

Il tessuto adiposo produce e rilascia una grande varietà di fattori pro- e anti-infiammatori, tra i quali le adipochine/adipormoni resistina, leptina, adiponectina. Gli ormoni pro-infiammatori sono partecipanti attivi nello sviluppo della insulino-resistenza e nell'aumento del rischio cardiovascolare nel paziente obeso. Alterati livelli di adipochine/adipormoni sono stati osservati in condizioni infiammatorie anche se il loro ruolo patogenetico non è stato ancora chiarito.[170]

Recentemente l’adiponectina, un peptide derivato dagli adipociti con effetti antinfiammatori ed antiaterogeni, è stata valutata in pazienti con malattia cerebrovascolare ischemica.[110] I risultati hanno mostrato che i pazienti colpiti da ischemia presentano livelli ematici di adiponectina inferiori rispetto ai controlli, indipendentemente dalla coesistenza con diabete tipo 2.

Il ruolo protettivo di alti livelli plasmatici di adiponectina sembra estendersi anche alla sopravvivenza a 5 anni da un primo evento ischemico cerebrale.

18.2.1.5 Marker infiammatori

La flogosi può essere considerata come uno dei più importanti fra i nuovi fattori di rischio candidati per l’aterosclerosi. Diversi fattori infiammatori sono stati presi in considerazione negli ultimi anni. Alcuni di questi hanno meccanismi che si sovrappongono, importanti azioni sinergiche con il processo aterosclerotico o azioni complementari nello sviluppo della trombosi arteriosa. marker infiammatori, come la proteina C reattiva e il fibrinogeno, sono sintetizzati dal fegato per l’azione di stimolo di citochine (quali IL-1 beta, IL6 e TNF-alfa) prodotte durante il processo infiammatorio. Le citochine stimolano proteine della fase acuta che sembrano coinvolte nella riaccensione della risposta infiammatoria.

Elevate concentrazioni di proteina C reattiva sono predittive di malattie cardiovascolari sia in soggetti sani che portatori di malattia aterosclerosclerotica manifesta.[172] Così la proteina C reattiva può essere considerata un agente predittivo di ictus. Era stato ipotizzato un suo ruolo anche come indicatore di rischio di ictus ricorrente. Tale ipotesi tuttavia non è stata confermata, poichè la proteina C reattiva è risultata correlata solo alla gravità dell’ictus ed alla mortalità. Al contrario, la i livelli di fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2) sono risultati predittivi di ictus ricorrenti (oltre che di infarto miocardico).[173]

Tra i marker di infiammazione, nell’Edimburgh Artery Study è stato valutato per la prima volta il ruolo dell’elastasi leucocitaria nella malattia vascolare. L’elastasi è un marker di attivazione linfocitaria con funzione pro-aterogena che risulta in una riduzione dei livelli di HDL-colesterolo ed in un aumento dei livelli di LDL-colesterolo. È stato osservato che le placche carotidee vulnerabili contengono elevati livelli di elastasi leucocitaria, che mostra pertanto forte associazione con l’evento ischemico acuto. Nello stesso studio, l’IL-6 ha mostrato la più importante associazione con le manifestazioni cliniche di malattia.[174]

I livelli di proteina C reattiva sono infatti risultati più alti in un sottogruppo di soggetti maschi del Physician’s Health Study che andavano incontro a ictus.[175] È interessante notare che il valore come fattore di rischio per ictus ischemico è mantenuto anche in uomini sani senza apparenti fattori di rischio classici.[176] Inoltre la proteina C reattiva è anche predittiva di sopravvivenza dopo ictus.[177]

Tuttavia, sono necessari ancora studi epidemiologici ben disegnati per validare questi dati ed introdurli definitivamente nella routine clinica.

18.2.1.6 Il problema infettivo e la malattia aterosclerotica

Il legame epidemiologico fra malattia infettiva periodontale e ictus sottolinea la potenziale importanza dell’infiammazione e infezione cronica come fattore di rischio per ictus. Sono stati valutati i livelli sierici di marker di infiammazione vascolare (sICAM, sVCAM, E-selectina) in pazienti con periodontopatia. È emersa una correlazione tra i marker infiammatori analizzati ed elevati livelli di anticorpi anti-Chlamydia pneumoniae, e ciò ha ragionevolmente permesso di supporre che pazienti con positività per tali anticorpi possano costituire un sottogruppo a rischio elevato di complicanze vascolari.[178] Ma oltre a infezioni croniche, anche infezioni acute sono state correlate all’ictus.[179] Va sottolineato che questi reperti erano rilevanti anche in pazienti giovani ed erano indipendenti da alterazioni di alcuni parametri della coagulazione e dei marker infiammatori. In un recente studio italiano eventi infiammatori acuti (7 e 30 giorni prima) erano fattori di rischio indipendenti per ictus di tipo aterotrombotico (OR 5,72) e cardioembolico (OR 3,02).[180] Sono necessari studi epidemiologici ben disegnati per valutare le implicazioni per la pratica clinica quotidiana di questi dati e per pianificare studi di intervento ai fini preventivi.

Sono ormai numerose le segnalazioni secondo cui, nelle placche aterosclerotiche carotidee e coronariche, possono essere identificati i genomi, o parte di essi, di agenti infettivi quali enterovirus, citomegalovirus (HCMV), Herpes virus (HSV), CP, virus dell'epatite C (HCV), Helicobacter pylori (HP).[181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188] Nella placca aterosclerotica infatti sono stati trovati linfociti T-citotossici specifici per EBV oltre che il DNA del virus, suggerendo così che la risposta T-cellulare contro EBV possa contribuire all’infiammazione e quindi all’instabilità della placca aterosclerotica.[189] Anticorpi anti-CP sono significativamente associati all'insorgenza di ictus o TIA.[190] In particolare, in un recente studio caso-controllo è emersa una forte associazione statistica (basata sulla presenza di IgA che sono risultati marker migliori delle IgG) tra infezione cronica da CP ed ictus nella popolazione dell’Africa sub-sahariana. Il ruolo patogenetico di tale infezione sarebbe da attribuire alla presenza in tali pazienti di alti livelli di IL-6 sia in circolo che nella placca, fatto che stimolerebbe in vivo la produzione di proteina C reattiva.[191, 192] Recenti osservazioni inoltre correlano l’isolamento del patogeno nella placca allo sviluppo di sintomatologia.[193]

Tra i virus potenzialmente coinvolti nello sviluppo dell’aterosclerosi, è stata studiata anche la possibile associazione tra sieropositività per virus epatitico di tipo B e malattia cardiovascolare. Tuttavia, il legame tra infezione da virus epatitico di tipo B ed ictus sembra essere secondario alla disfunzione epatica e non ad un ruolo proinfiammatorio del virus stesso.[194]

Mancano studi numericamente idonei alla conferma dell'ipotesi di un ruolo predominante delle infezioni nella patogenesi dell'ictus. Questi agenti infettivi vanno rigorosamente ricercati per due principali ragioni:

L'utilizzo di indagini molecolari, quali nested PCR e rtPCR, va integrato con l'applicazione di ibridazione in situ, PCR in situ, immunoistochimica.[188]

Il semplice reperimento del genoma virale o batterico va confermato con il metodo selettivo di identificazione, visto che le tecniche classiche di isolamento sono per lo più negative. In altre parole, devono essere codificate le regole che identificano il profilo metodologico da applicare a questi tipi di ricerca.

Stabilita la presenza di agenti infettivi (uno o più di uno), è necessario identificare i mezzi per capire il meccanismo svolto dagli stessi (se pure esiste) nella progressione della malattia aterosclerotica. Seppur meno documentati, anche l’HP e l’HCMV sono stati associati all’ictus. Sono peraltro necessari ulteriori studi su questi microrganismi per chiarire il loro ruolo nel processo aterosclerotico. In modelli animali, l’HCMV promuove l’aterogenesi. Nell’uomo il suo contributo allo sviluppo dell’aterosclerosi potrebbe essere attribuito all’attivazione diretta del Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) che può indurre aterosclerosi e ristenosi attraverso l’attivazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione neointimale.[197]

Sono infine necessari studi ampi e ben disegnati per determinare se trattamenti antibiotici eradicanti siano utili in prevenzione. In altre parole, va esclusa l’ipotesi che tali agenti infettivi siano semplicemente degli “ospiti” della placca, senza svolgere alcun ruolo patogenetico nella sua rottura. Tale ipotesi può normalmente essere testata solo con studi d’intervento.

Recentemente, infatti, per la prima volta è stata dimostrata una ridotta progressione dell’aterosclerosi carotidea dopo trattamento con roxitromicina per 30 giorni in pazienti con infezione da CP e recente primo episodio di ictus minore o TIA.[198]

Interessante anche l’osservazione che la vaccinazione antinfluenzale sembra conferire una maggiore protezione contro il rischio di ictus.[199] Tuttavia, due recentissimi studi [200, 201] , utilizzanti trattamenti antibiotici (macrolidi o fluorchinolonici) non hanno dimostrato alcun beneficio della terapia eradicante la CP sull’incidenza di eventi cardiovascolari. Pertanto, alla luce di questi ultimi dati, il ruolo di agenti infettivi come causa iniziale dell’aterosclerosi appare fortemente ridimensionato.

18.2.1.7 Ruolo dell'infiammazione nello sviluppo del danno conseguente a ischemia cerebrale

Numerose ricerche (essenzialmente basate su modelli animali) hanno contribuito a formare l'attuale conoscenza del possibile ruolo dei leucociti e di numerosi mediatori infiammatori coinvolti nell'ischemia cerebrale. L'arrivo dei leucociti nell'area ischemica è indipendente dalla presenza di necrosi e come noto i leucociti svolgono un ruolo nel fenomeno no reflow. Esiste una correlazione fra grado di accumulo di leucociti ed estensione dell'infarto. Le diverse citochine, rilasciate precocemente dopo l'insorgenza dell'ischemia cerebrale, svolgono poi un ruolo diverso nell'induzione di molecole di adesione e nella promozione dell'infiltrazione tessutale da parte dei leucociti.[202]

Oltre a partecipare alla risposta della fase acuta che segue l'ischemia cerebrale focale, i livelli di IL-6 (ma non quelli di TNF-alfa), misurati al momento dell'ospedalizzazione, sono associati ad un deterioramento clinico precoce indipendentemente dalle dimensioni, dalla topografia e dal meccanismo di ischemia.[203] Tuttavia, in una metanalisi è stato osservato che il polimorfismo G-308a nella regione promoter del gene per il TNFa potrebbe rappresentare una condizione protettiva per l'ictus ischemico in soggetti asiatici.

Diversi studi hanno provato che l’aumento delle concentrazioni di marker di infiammazione si associa a prognosi peggiore. Infatti, è stata valutata l’associazione tra esito clinico neurologico e livelli sierici di molecole di adesione nei primi giorni di ospedalizzazione di pazienti con ictus ischemico. È emerso che coloro che a 4 giorni mostravano un chiaro miglioramento clinico avevano parimenti un’inibizione delle tre molecole di adesione E-selectina, ICAM-1, VCAM-1. Al contrario, nei pazienti che non mostravano una ripresa clinica, i livelli di questi marker permanevano stabilmente elevati. Ciò ha suggerito che la misurazione di tali molecole di adesione potrebbe rappresentare un fattore predittivo di esito clinico in pazienti con ictus ischemico.[205]

Recentemente è stato descritto un ruolo preventivo dell’IL-10 sul danno tissutale in pazienti con ictus ischemico sottocorticale e lacunare.[206]

Possibili argomenti di ricerca da sviluppare:

Molti tra gli studi volti a sperimentare il ruolo di mediatori, citochine e molecole di adesione, sono stati condotti su animali. I dati attualmente disponibili documentano che, nei topi, l’inibizione dell’asse fra la chemochina monocitaria CCL2 ed il suo recettore CCR2 influenza il risultato della riperfusione cerebrale dopo ictus attraverso la riduzione dell’edema, dell’infiltrazione leucocitaria e dell’espressione di mediatori dell’infiammazione.[207] Ulteriori ricerche hanno dimostrato che l’estensione della lesione aterosclerotica è ridotta nei modelli animali con diminuita espressione di VCAM-1, molecola che potrebbe così rappresentare un possibile bersaglio terapeutico. Infatti, l’endotelio attivato esprime VCAM-1 a cui si legano monociti e linfociti, effettori poi del rilascio di citochine ed enzimi responsabili della progressione delle lesioni.[208] Una possibile ricaduta di tali ricerche sarebbe la messa a punto di nuove terapie neuroprotettive mirate a modulare la flogosi indotta da alcuni tipi di citochine. Esistono già dati sperimentali in questo senso.

18.2.2 La fibrillazione atriale

La fibrillazione atriale è un importante fattore di morbosità e mortalità.[209] La malattia tromboembolica e l'ictus sono le principali complicazioni della fibrillazione atriale.

18.2.2.1 Meccanismi elettrofisiologici e molecolari

Lo studio dei meccanismi in grado di indurre, mantenere ed interrompere la fibrillazione atriale è un aspetto rilevante della ricerca di base. A prescindere dalla fibrillazione atriale dovuta a preesistenti condizioni aritmogene determinate da patologie cardiache, l'aritmia di per sé determina una serie di alterazioni in grado di portare alla sua cronicizzazione. Questo processo è accompagnato dall'accorciamento del periodo refrattario e dalla perdita del fisiologico adattamento del periodo refrattario atriale alle variazioni di frequenza ed è chiamato "rimodellamento elettrico atriale".[210] Ma insieme a questo rimodellamento elettrico si manifesta anche un rimodellamento strutturale (con l'allargamento delle dimensioni dell'atrio), un rimodellamento ultrastrutturale (dedifferenziazione e temporaneo sovraccarico di calcio),[211] rimodellamento a livello di canali ionici (ridotta funzione e ridotta espressione di proteina e messaggero del canale del calcio di tipo L, modificazione in diversi canali del potassio e di proteine coinvolte nel controllo delle concentrazioni intracellulari di calcio). In merito a tale ultimo fenomeno uno studio recente ha dimostrato un’alterazione nei processi di fosforilazione delle proteine coinvolte negli spostamenti del calcio intracellulare, tale da far ipotizzare un ruolo di esse nei meccanismi di alterata contrattilità e aritmogenicità del tessuto atriale presenti nella fibrillazione cronica.[212] Si stanno sviluppando nuovi approcci farmacologici tesi a prevenire la comparsa di questo processo di rimodellamento, bloccando le vie metaboliche che si ritiene siano implicate nel processo di rimodellamento funzionale dell'atrio.[213] Questi approcci sono sostenuti da dati sperimentali che documentano come interventi capaci di ridurre l'attività dell'angiotensina,[214] o di bloccare i canali del calcio di tipo T,[215] possano prevenire la comparsa di quelle alterazioni (accorciamento della durata del potenziale d'azione, riduzione del periodo refrattario) che sappiamo favorire la cronicizzazione della fibrillazione atriale. In una metanalisi di 11 studi clinici randomizzati controllati, sia gli ACE-inibitori che i bloccanti del recettore 1 dell’angiotensina sono risultati efficaci nel prevenire lo sviluppo di fibrillazione atriale. Il maggior beneficio di questi agenti nei pazienti che presentavano più severa disfunzione ventricolare sinistra, suggerisce un loro possibile effetto sull’emodinamica cardiaca con una riduzione dello stress parietale ventricolare ed atriale sinistro. Non è escluso che tali farmaci abbiano azioni specifiche nel prevenire la fibrillazione atriale. Studi clinici di grandi dimensioni attualmente in corso, come lo ACTIVE-I e l’ONTARGET/TRANSCEND potrebbero fornire nuovi dati interessanti.[216] La principale ricaduta di questi studi potrebbe essere la comprensione del trigger per la comparsa della aritmia e quindi la possibilità di attuare una prevenzione della comparsa della fibrillazione atriale piuttosto che dei suoi effetti.

18.2.2.2 Basi genetiche

Le basi molecolari della fibrillazione atriale devono ancora essere definite. Un possibile approccio a questo problema è quello di identificare il gene responsabile della forma familiare della malattia.[217] È stata identificata una famiglia in cui la fibrillazione atriale segrega come un tratto autosomico dominante ed il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 10.[218] È stata descritta l’associazione tra fibrillazione atriale familiare e la mutazione del gene KCNQ1 sul cromosoma 11 che determina la struttura dei canali del potassio nei miociti atriali.[219]

Uno screening molecolare condotto su 28 famiglie cinesi con fibrillazione atriale a trasmissione autosomica dominante ha identificato la mutazione del gene KCNE2, codificante per una subunità accessoria dei canali al potassio. Le mutazioni individuate portano entrambe a un aumento della funzione del canale al potassio, associato all’accorciamento del periodo refrattario atriale.[220] Un analogo screening molecolare condotto su 30 famiglie cinesi ha identificato una mutazione sul gene KCNJ2, che codifica per un’altra subunità accessoria dei canali al potassio; la mutazione causa un aumento della funzione del canale, che potrebbe essere associato all’induzione o al mantenimento della fibrillazione atriale.

Alcuni studi indicano che il polimorfismo di alcuni geni aumenta la vulnerabilità atriale e la propensione a sviluppare la fibrillazione atriale. La variante polimorfica G38 del gene KCNE1 (altra subunità accessoria dei canali al potassio) è associata ad un maggior rischio di sviluppare fibrillazione atriale.[221]

Due studi recenti hanno fornito ulteriori dati a sostegno di un'ipotesi "genetica" per la fibrillazione atriale. Uno ha mostrato come la mutazione di una proteina di giunzione intercellulare, la connessina 40, responsabile dell’attivazione elettrica coordinata dell’atrio, possa predisporre all’insorgenza dell’aritmia.[222] L’altro ha evidenziato l’associazione tra un comune polimorfismo dello SCN5A (gene del canale sodio del muscolo atriale) e fibrillazione atriale isolata (“lone fibrillation”), facendo ipotizzare l’azione proaritmica di farmaci bloccanti il canale sodio nei pazienti portatori di tale polimorfismo.[223]

Tuttavia questo approccio è ancora in una fase iniziale e molto resta da capire, dalla definizione della proporzione dei casi con fibrillazione atriale legata ad alterazioni genetiche alla conoscenza della fisiopatologia della fibrillazione atriale in queste condizioni geneticamente determinate.

Sono stati recentemente pubblicati ulteriori dati a sostegno dell’esistenza di fattori genetici che predispongano alla fibrillazione atriale.[224]

Un recente studio retrospettivo ha suggerito un’intrigante relazione tra iperomocisteinemia, difetto di vitamina B₆ e fibrillazione atriale.[225] Tale studio infatti, oltre a confermare il ruolo dell’iperomocisteinemia come fattore di rischio per eventi ischemici in pazienti fibrillanti, ha per la prima volta descritto una relazione indipendente tra la fibrillazione atriale e da un lato elevati livelli plasmatici di omocisteinemia, dall’altro bassi livelli di vitamina B₆. Questi risultati dovranno essere confermati da studi prospettici.

18.2.2.3 Demenza vascolare e fibrillazione atriale

Esistono dati preliminari [226] sul danno cerebrale da embolizzazione silente nella fibrillazione atriale cronica. È possibile che il legame fra la fibrillazione atriale e la demenza vascolare sia mediato, almeno in parte, da uno stato di ipercoagulabilità. In un recente studio [227] una serie di parametri emostatici sono stati misurati in una coorte osservazionale di pazienti fibrillanti. Dopo 3 anni è stata valutata la funzione cognitiva. I livelli del D-dimero, del frammento protrombinico F1+2 e dei complessi trombina-antitrombina (TAT) erano più elevati nei pazienti con demenza che in quelli senza ma le differenze divenivano borderline dopo correzione per età. La terapia con warfarin mostrava un trend ad associarsi con una ridotta prevalenza di demenza. Di contro, in un recente studio prospettico longitudinale effettuato su pazienti di 85 anni o più, i soggetti portatori di alcuni fattori di rischio vascolari inclusa la fibrillazione atriale non presentavano demenza, che invece era presente in coloro che avevano avuto ictus nel corso della vita (più frequente nei pazienti con FA). Questo dà ragione del fatto che la FA è un fattore di rischio per ictus e, poiché questo si associa a decadimento cognitivo, tale aritmia può contribuire allo sviluppo di demenza sebbene non ne rappresenti un fattore predittivo indipendente.[228]

Va peraltro ricordato che una frequente causa di ischemia cerebrale silente, le lacune, può derivare da un occlusione non trombotica di piccole arterie penetranti. Tali occlusioni sembrano dovute a microateromi e molte piccole lacune sono dovute a lipoialinosi. Così l’attivazione della coagulazione potrebbe solo riflettere la presenza in questi pazienti di numerosi fattori di rischio che innescano il danno che poi conduce all’aterosclerosi e alla trombogenicità ematica.

I dati ISTAT fanno prevedere che la frazione di popolazione a maggior crescita nei prossimi anni è quella degli ultraottantenni, cioè quella in cui l'incidenza di fibrillazione atriale è più elevata. Soltanto studi epidemiologici potranno ulteriormente definire la relazione tra fibrillazione atriale e demenza da danno cerebrale secondario ai microembolismi e sul ruolo preventivo della terapia anticoagulante.

18.3 Aspetti diagnostici

18.3.1 Ecocardiografia

L'ecocardiografia può permettere di identificare la fonte cardiaca di emboli in pazienti con ictus ischemico. Nonostante diverse Società scientifiche abbiano stilato linee guida, esiste la necessità di studi che permettano di chiarire alcuni aspetti. Le opzioni da considerare sono:

Nel complesso possiamo dire che mancano dati sufficienti per chiarire il vantaggio di eseguire un ecocardiogramma in sottogruppi di pazienti a basso rischio. Sono necessari ulteriori studi per valutare il vantaggio aggiuntivo di eseguire un ETE in pazienti con normali reperti all'ETT. Deve poi essere ancora chiarito se uno screening con ecocardiografia si accompagna ad una riduzione del rischio di recidive e a migliore esito. In conclusione, non sono disponibili al momento dati sicuri per stabilire se l'ecocardiografia deve far parte dell'approccio raccomandabile a tutti i pazienti con ictus acuto.

18.3.2. Sviluppo e prospettive di ricerca della Neurosonologia

La neurosonologia, metodica strumentale non invasiva, precisa ed affidabile ha assunto negli anni più recenti un ruolo importante nella diagnostica della patologia cerebrovascolare ischemica, soprattutto nella fase acuta, in quanto permette non solo un’accurata valutazione morfologica e funzionale delle lesioni degli assi vascolari extra e intracranici ma consente anche un monitoraggio costante dell’evoluzione del danno arterioso. Tale metodica ha subito recentemente importanti evoluzioni che attualmente consentono una valutazione dinamica dei territori arteriosi intracranici con informazioni sulla perfusione del tessuto cerebrale.

Il progresso della diagnostica per immagini ultrasonore del circolo intracranico si è attuato attraverso:

Numerosi studi hanno utilizzato l’immagine ultrasonora per studiare il circolo arterioso extra ed intracranico nella fase acuta dell’ictus ischemico al fine di conoscere la sede precisa dell’occlusione arteriosa e al fine di valutare la reale efficacia della terapia fibrinolitica sul vaso occluso.

Lo studio multicentrico DIAS (Duplex-Sonography assessment of the Cerebrovascular Status in Acute Stroke) ha valutato - con diagnostica neurosonologica entro le 6 ore dall’evento - il circolo intracranico dei pazienti affetti da ischemia cerebrale acuta. La ricerca è stata condotta su una popolazione di pazienti affetti da occlusione arteriosa intracranica ed ha rilevato che nel gruppo dei soggetti non trattato con terapia fibrinolitica solo 1 paziente su 12 presenta una ricanalizzazione arteriosa intracranica spontanea.[229]

Lo studio NAIS (Neurosonology in Acute Ischemic Stroke) ha utilizzato la diagnostica neurosonologica entro le 6 ore dall’evento ischemico per rilevare i differenti profili di occlusione arteriosa extra-intracranica in un gruppo di 452 pazienti affetti da ischemia cerebrale acuta.[230]

La metodica neurosonologica ha permesso a Molina e coll.[231] di definire le diverse modalità di ricanalizzazione arteriosa dopo terapia fibrinolitica in relazione ai diversi sottotipi di ictus ischemico, rilevando che vi è una stretta correlazione fra genesi cardioembolica dell’ictus, rapida ricanalizzazione arteriosa intracranica e buon esito clinico sia a breve che a lungo termine.

Nel recente studio ELIGIBLE, Malferrari e coll.[232] hanno confermato che che il circolo intracranico può essere accuratamente studiato nella fase iperacuta dell’ictus ischemico mediante tecniche di immagine ultrasonore. Tali rilievi, secondo gli autori, permettono di programmare in modo dedicato la terapia fibrinolitica nell’ictus acuto, ottimizzandone l’efficacia e riducendone gli effetti collaterali.

Importanti sviluppi ha avuto anche il Doppler transcranico funzionale nel rilievo e nella caratterizzazione dei segnali microembolici, sia mediante l’attivazione di sistemi volti a differenziare automaticamente l’artefatto dal segnale embolico, sia attraverso l’utilizzo di algoritmi in grado di distinguere i microemboli solidi da quelli gassosi. Queste tecniche necessitano però di ulteriori miglioramenti e di standardizzazione in quanto i microemboli gassosi di piccole dimensioni e gli emboli solidi di grandi dimensioni non vengono attualmente differenziati con sufficiente precisione anche dai sistemi più avanzati.

L’utilizzo terapeutico degli ultrasuoni per ottimizzare la terapia trombolitica nell’ictus acuto deriva da studi pilota che avevano evidenziato che gli ultrasuoni a frequenze inferiori a quelle normalmente usate per la diagnostica (2 MHz) sono in grado di potenziare la trombolisi con rt-PA (sonotrombolisi). Si è dimostrato infatti che gli ultrasuoni aumentano il trasporto dei reattanti all’interno del coagulo di fibrina e ottimizzano l’efficacia del trombolitico ampliandone la superficie d’azione.

Lo studio CLOTBUST (Combined Lysis Of Thrombus in Brain ischemia Using transcranial ultrasound and Systemic TPA), che nella fase acuta dell’ictus ha associato alla somministrazione del trombolitico l’insonazione ultrasonora delle arterie intracraniche protratta per 2 ore, ha rilevato una percentuale di ricanalizzazione arteriosa nel 36% dei casi senza un concomitante incremento di trasformazione emorragica.[233, 234]

Lo studio ARTHUS (Acceleration of Thrombolysis by Ultrasound), non ancora pubblicato, è stato condotto nell’ictus acuto associando alla trombolisi l’insonazione protratta delle arterie intracraniche con l’eco-color Doppler transcranico. I dati preliminari dello studio indicherebbero una maggiore efficacia della sonotrombolisi nella ricanalizzazione arteriosa, ma anche un incremento della trasformazione emorragica.

Lo studio TRUMBI (Transcranial low-frequency US-Mediated thrombolysis in Brain Ischemia), che ha utilizzato per la sonotrombolisi un trasduttore a bassa frequenza, è stato interrotto per un numero eccessivo di eventi conseguenti a trasformazione emorragica.[235]

Dati clinici e sperimentali hanno evidenziato che l’efficacia trombolitica di rt-PA può essere incrementata utilizzando microbolle gassose associate a insonazione del circolo intracranico con sonde a doppia frequenza.[236]

La sonotrombolisi può così essere considerata nel trattamento dei pazienti che hanno superato la finestra terapeutica - dopo le 3 ore dall’inizio dei sintomi - e nelle situazioni di reocclusione arteriosa intracranica dopo trattamento trombolitico (20% dei casi).

Il basso indice di ricanalizzazione arteriosa rilevato nell’uomo dopo somministrazione di rt-PA per via sistemica,[237] ha costantemente stimolato studi prospettici volti ad ottimizzare il ruolo terapeutico degli ultrasuoni nell’ictus associando alla sonotrombolisi microbolle di ecocontrasto. Gli ecocontrasti hanno dimostrato infatti di essere dei validi “carrier” in grado di liberare il loro contenuto dopo essere stati frammentati in seguito ad insonazione ad elevata intensità. Inoltre gli ultrasuoni hanno dimostrato di poter intensificare la permeabilità delle membrane cellulari favorendo così il rilascio e il passaggio di sostanze contenute all’interno delle microbolle.[238]

La sonotrombolisi potrà fornire utili informazioni cliniche sulla possibilità di ottimizzare la terapia medica dell’ictus in fase acuta, individualizzando una finestra terapeutica specifica, condizionata non solo dal tempo di insorgenza della sintomatologia clinica, ma anche dai diversi fattori eziopatogenetici e dalla differente attivazione dei sistemi di compenso neurovascolare. Pur tuttavia questi trattamenti, condizionati dalla loro applicabilità solo su piccoli campioni di popolazione in pochi Centri selezionati, forniranno risultati clinici solo a lungo termine.

Le tecniche neurosonologiche di immagine con color-Doppler transcranico hanno dimostrato possibilità diagnostiche anche nelle patologie degenerative e nei disturbi del movimento.

Walter ha evidenziato che nelle patologie extrapiramidali la presenza di un segnale iperecogeno a livello della substantia nigra, determinato dalla presenza di ferro, è correlato a elevate possibilità di sviluppare la malattia di Parkinson. Tali reperti non vengono evidenziati con le comuni tecniche neuroradiologiche di immagine.[239]

In conclusione le tecniche neurosonologiche rappresentano un utile e raffinato approccio strumentale all’ischemia cerebrale. Esse forniscono al neurologo clinico informazioni preziose per una diagnosi accurata ed una terapia dedicata ai diversi sottotipi di ictus ischemico. Le tecniche neurosonologiche di immagine e le evoluzioni più recenti della metodica hanno dimostrato però di possedere anche importanti prospettive di ricerca in altre patologie neurologiche.

18.3.3 Prospettive nella ricerca in campo neuroradiologico

Attualmente i concetti riguardanti la patologia cerebrovascolare ischemica riguardano la finestra terapeutica allargata ad oltre le 3 ore e il recupero funzionale-riabilitazione delle funzioni sensitivo-motorie cerebrali, associate alle tecniche avanzate RM (DWI-PWI, fMRI). Altri concetti innovativi in rapida e continua evoluzione riguardano tutte quelle procedure atte al ripristino e mantenimento del flusso cerebrale.

Con l’introduzione dei farmaci fibrinolitici nel trattamento dell’ictus ischemico, si sono aperte nuove prospettive nell’approccio terapeutico di questa patologia. Attualmente, nonostante le continue innovazioni, specie relative al concetto e al valore della penombra ischemica, il numero di pazienti che possano giovare del trattamento trombolitico risulta essere relativamente esiguo, soprattutto in rapporto all’incidenza della patologia cerebrovascolare stessa.[240, 241, 242]

Una delle principali ragioni riguarda l’utilizzo delle linee guida terapeutiche in rapporto ai concetti stabiliti sull’area infartuale che, oltre a restringere la selezione dei pazienti potenzialmente candidati alla trombolisi,[243, 244] costituisce un “dilemma terapeutico”.

Come dimostrato dai più recenti studi, una maggiore comprensione della penombra ischemica risulta essere determinante per un miglior approccio clinico-terapeutico, soprattutto per quanto concerne la finestra terapeutica allargata e la selezione dei pazienti attraverso l’utilizzo delle tecniche RM avanzate (DWI, PWI e mismatch DWI/PWI).[246, 247, 248, 249, 250, 251, 251, 253, 254] Purtuttavia, una migliore comprensione dei fenomeni ischemici in fase iperacuta, non dovrebbe ritardare la terapia trombolitica, quando possibile.[255]

Nella terapia trombolitica cerebrale le innovazioni sono rappresentate essenzialmente dall’introduzione nella pratica clinica di dispositivi endovascolari in grado di frammentare e/o aspirare l’occlusione trombo-embolica. Tali dispositivi aumentano la velocità della lisi farmacologia, migliorano il tasso di ricanalizzazione precoce e sono in grado di riperfondere efficacemente il territorio ischemico, ottenendo un esito clinico favorevole in un maggior numero dei pazienti trattati.[256, 250, 258]

Nella selezione dei pazienti, le neuroimmagini funzionali dell’area di penombra ischemica diventerà pertanto sempre più il fattore critico del processo decisionale terapeutico.

La dimostrazione con neuroimmagini funzionali (fMRI) della presenza di tessuto ancora vitale all’interno del focolaio ischemico potrebbe rendere possibile, in casi selezionati e sulla base di adeguate sperimentazioni cliniche, il trattamento con la sola trombolisi meccanica di pazienti con occlusioni vascolari del circolo anteriore, estendendo la finestra terapeutica fino al limite delle 8 ore.

Su questi presupposti il futuro della terapia endovascolare dell’ictus ischemico appare quindi essenzialmente legato al superamento del concetto di finestra temporale e della dicotomia tra fibrinolisi sistemica e locoregionale, a favore dello sviluppo di schemi terapeutici integrati adattati ad ogni singolo paziente che vedano la combinazione della fibrinolisi endovenosa a dose ridotta con la fibrinolisi intrarteriosa e/o eventuale trombectomia meccanica.

Tecniche endovascolari di raffreddamento cerebrale e neuroprotettori sono ancora in una fase di studio del tutto iniziale, ovviamente nella speranza di poter allargare la finestra terapeutica di intervento.

Per quanto riguarda le innovazioni in ambito riabilitativo, va premesso che il recupero funzionale dopo un evento ischemico può essere significativo basandosi sul concetto della neuroplasticità e della riorganizzazione dell’attività cerebrale, reso possibile dal reclutamento di aree che, precedentemente al danno, non erano coinvolte nella funzione preposta, o comunque lo erano in minor misura, e che possono vicariare l’area lesionata stessa. [259, 260, 261, 262, 263, 264]

Attraverso gli studi sulle funzionalità dell’encefalo con tecniche avanzate di neuroimmagine come la tomografia ad emissione di positroni (PET), la stimolazione magnetica transcranica (TMS) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI), si è potuto dimostrare come esista una complessità ed una diversità nei profili di riorganizzazione cerebrale, dipendenti dalla natura del danno, dai substrati coinvolti e dalla loro sede e dal tempo che separa l’inizio dell’insulto ischemico dalla terapia.[265, 266]

In particolare, attraverso lo studio funzionale con fMRI, è emerso come esista un’attivazione preferenziale di strutture specifiche dell’encefalo, che sono rappresentate dalle seguenti:

La recente introduzione del tensore di diffusione nelle neuromimmagini RM (DTI), ha potuto rilevare alterazioni patologiche delle vie piramidali, con evidenza di degenerazione walleriana sin dalle prime settimane dall’insulto ischemico.[268, 269, 270] , ,

La trattografia 3D nell’ictus ischemico potrebbe dimostrare le relazioni spaziali tra il tratto cortico-spinale e lesioni ischemiche acute o subacute situate a livello del braccio posteriore della capsula interna o a livello della corona radiata, con ciò potendo essere di utilità nella prognosi del possibile recupero a distanza delle funzioni motorie.[271]

18.3.4 Valutazione dell'effetto di terapie sulla regressione della placca

La regressione di placca è un concetto piuttosto nuovo rispetto alla concezione di malattia degenerativa e progressiva dell’aterosclerosi. Esso si è sviluppato con la scoperta dell’importanza dell’infiammazione e dell’alterata funzione endoteliale nella sua genesi. Le metodiche invasive per testare le malattie intravascolari sono generalmente accettabili solo per la malattia coronarica in cui i pazienti vanno spesso e ripetutamente incontro a procedure endovascolari. Per il circolo cerebrale il futuro è la diagnosi non invasiva mediante ultrasuoni e RM ad alta risoluzione.[272, 273]

Al momento si può dire che:

18.4 Prospettive nella profilassi e nel trattamento

18.4.1 Meccanismi parenchimali responsabili del danno neuronale post-ischemico: nuove possibilità terapeutiche

18.4.1.1 Aspetti fisiopatologici

Fino a poco tempo fa, l'unico approccio terapeutico possibile per l'ictus ischemico era quello di ripristinare al più presto il flusso cerebrale. Negli ultimi anni, la ricerca su culture neuronali e su modelli animali di ischemia cerebrale ha profondamente modificato le nostre conoscenze sulla patogenesi del danno neuronale post-ischemico ed ha aperto la via al possibile utilizzo di interventi farmacologici più mirati ed efficaci. È stato chiaramente dimostrato, ad esempio, che una semplice riduzione, anche se marcata, dei livelli di risorse energetiche cellulari non è condizione sufficiente per portare a morte i neuroni, e che questi ultimi sono sorprendentemente resistenti alla deprivazione di ossigeno e glucosio se la loro attività sinaptica è depressa.

Oggi è possibile evidenziare due processi patogenetici che agiscono in maniera sequenziale:

Questa morte, in alcuni casi, si evidenzia molte ore, se non giorni, dopo l'episodio ischemico, così che non è più un'utopia pensare non solo alla possibilità di terapie alternative più efficaci, ma anche ad un razionale intervento farmacologico in tempi successivi all'episodio ischemico. Basti pensare ai neuroni della cosiddetta "penombra", che circonda la ristretta zona centrale di rammollimento provocata da un ictus: queste cellule muoiono lentamente ed è possibile salvarle. Oppure a quel che accade in seguito ad ischemia cerebrale globale transitoria, dovuta ad esempio ad un arresto cardiaco di qualche minuto: solo alcuni neuroni in aree cerebrali ben definite andranno incontro a degenerazione, e ci vorranno 24-72 ore prima che questo processo sia evidenziabile istologicamente.[275]

Il tessuto in penombra che può sopravvivere o andare in necrosi è quindi il prinicipale bersaglio terapeutico nell'ictus. Attualmente la finestra terapeutica è di 3 ore per la trombolisi sistemica e di 6 ore per quella locoregionale. I primi studi di neuroimmagine funzionale nell'ictus sono stati studi PET che hanno dimostrato l'esistenza di tessuto ancora in penombra fino a 18 ore dall'esordio.[276]

Alla fine degli anni '90 si riteneva che il mismatch tra RM in perfusione e in diffusione potesse rappresentare la penombra e quindi dare il substrato fisiopatologico per giustificare un trattamento volto a salvare il tessuto. Sulla scorta di tali dati sono stati effettuati studi che hanno selezionato i pazienti sulla base di tale mismatch e non più sulla base del tempo. È stato tuttavia rilevato che lesioni presenti in diffusione possono regredire, dimostrando così che la diffusione può sovrastimare il nucleo della penombra. D'altra parte la diffusione in acuto può essere falsamente negativa e sottostimare le dimensioni del nucleo. Allo stesso modo la lesione in perfusione non indica solo la penombra (tessuto che riceve meno sangue e non funziona perfettamente), ma anche il tessuto in oligoemia, in cui arriva meno sangue ma in cui, grazie ad un aumento dell'estrazione di ossigeno, la funzionalità cellulare è ancora completamente conservata.[277]

Per poter salvare la maggior quantità di tessuto in penombra è fondamentale quindi superare il concetto di finestra temporale (“time is brain”) e, attraverso tecniche di neuroimmagine che caratterizzino sempre più accuratamente tale tessuto, agire secondo un criterio di finestra fisiopatologica (“physiology is brain”).

18.4.1.2 Agenti neuroprotettivi e ricerche cliniche

Fra gli eventi parenchimali responsabili della morte neuronale post-ischemica, il meccanismo che è stato oggetto del maggior numero di studi è la cosiddetta "cascata eccitotossica", vale a dire la morte neuronale causata dalla liberazione del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato e mediata dall'aumento delle concentrazioni di Ca²⁺ libero intracellulare e dalla massiva formazione di radicali liberi.[274, 278] Su queste basi sono stati sviluppati molti composti in grado di bloccare i vari sottotipi di recettori al glutammato, di ridurre l'influsso ed i livelli intracellulari di Ca²⁺ o di attenuare la pericolosità dei radicali liberi. Molti di questi hanno dimostrato un'efficace attività neuroprotettiva in modelli preclinici di ischemia cerebrale. I più promettenti fra questi farmaci sono stati ulteriormente sviluppati per l'impiego in studi clinici: alcuni hanno superato con successo le fasi preliminari fino ad essere impiegati in studi clinici di fase III. Nonostante le ingenti risorse finanziare investite e la partecipazione attiva di molti pazienti e di personale medico e paramedico, fino ad oggi però gli studi di fase III non hanno dimostrato alcuna efficacia neuroprottetiva per questi farmaci. Ma quali sono i motivi del fallimento della maggior parte dei farmaci neuroprotettivi in studi clinici per l’ischemia cerebrale e quali sono le strade che rimangono ancora da percorrere?

Ci sono numerosi motivi che possono spiegare la discrepanza fra i dati clinici e quelli ottenuti in laboratorio:[279]

1. l’eterogeneità della popolazione presa in esame potrebbe essere già sufficiente a spiegare l’esito negativo di molti studi clinici. Anche negli studi più estesi, il numero di pazienti arruolati è risutato inadeguato per rivelare effetti equivalenti a quelli documentati con l’approccio trombolitico. È possibile quindi che la dimensione dell’effetto dei farmaci neuroprotettivi sia stata ampiamente sottostimata;
    
2. mentre nell'animale da laboratorio è possibile individuare l'insorgenza dell'ischemia e dell'eventuale riperfusione con esattezza, questo non sempre è possibile nell'uomo. In alcuni studi è accaduto che il farmaco sia stato somministrato al di fuori della propria finestra terapeutica di efficacia proprio perché è difficile determinare quest'ultima con precisione. Questo problema è complicato dal fatto che l'ictus può avere insorgenza notturna o asintomatica e che comunque è difficile trasportare i pazienti ai centri specialistici con la rapidità necessaria;
    
3. gli studi preclinici vengono condotti in animali giovani e sani, mentre molto spesso i pazienti con ictus sono anziani ed hanno malattie concomitanti che possono influenzare la cinetica o l'efficacia di un farmaco. Inoltre il metabolismo ed il flusso cerebrale, l'anatomia vascolare ed il volume della penombra possono essere molto diversi nei roditori e nell'uomo;
    
4. negli animali da laboratorio il volume dell'infarto ischemico viene misurato quantitativamente e raramente si valuta la sua evoluzione al di là dei sette giorni dopo l'insorgenza dell'ischemia. Le misure funzionali usate per l'uomo, invece, vengono utilizzate di norma dai 3 ai 5 mesi dopo l'ictus ed è possibile che siano meno sensibili all'azione dei farmaci, oltre che meno esplorabili con l'analisi statistica;
    
5. molti composti anti-eccitotossici hanno effetti collaterali di tipo psicotomimetico o cardiovascolare. Pertanto molto spesso questi vengono utilizzati negli studi clinici a dosaggi che sono notevomente inferiori rispetto a quelli dimostratisi efficaci nei modelli sperimentali.

18.4.1.3 Ricerche cliniche in corso e strategie future

Prima di abbandonare definitivamente la strada della terapia neuroprotettiva dell'ictus, che ha dato risultati così clamorosi negli studi preclinici, occorre rivalutare questi problemi ed intraprendere alcuni passi necessari.[280] Ad esempio, sarebbe auspicabile poter utilizzare tecniche di neuroimmagine, quali quelle basate sulla RM, per determinare lo stadio evolutivo dell'infarto e l'estensione della penombra ma anche per misurare a tempi più brevi l'efficacia del farmaco. Questa strategia è indispensabile per eseguire studi clinici con criteri di inclusione dei pazienti più rigorosi, che richiedono una diagnosi più accurata del tipo di ischemia cerebrale. È necessario inoltre sviluppare modelli animali che riflettano più accuratamente quel che accade nell'uomo, così come farmaci con un miglior indice terapeutico. Le più recenti indicazioni della Stroke Academic Industrial Roundtable raccomandano, per gli studi clinici con farmaci neuroprotettivi:[281]

1. di mimare, ove possibile, le stesse condizioni sperimentali per cui è stata dimostrata un'efficacia preclinica;
2. di stratificare i pazienti a seconda della gravità dell'ictus, dato che è assai difficile che si possa evidenziare un beneficio nelle forme più lievi o in quelle più gravi;
3. di utilizzare un numero di pazienti sufficientemente ampio da poter rilevare anche miglioramenti modesti;
4. di effettuare studi di fase II estesi ed approfonditi, per poter ben definire le dosi efficaci e tollerate di un farmaco, prima di iniziare gli studi di fase III;
5. di utilizzare terapia combinate, che potrebbero avere maggior probabilità di successo.

In effetti, invece di eseguire studi con un solo farmaco potrebbe essere una buona strategia quella di utilizzare trattamenti basati sull'associazione di due o più farmaci con meccanismo d'azione differente. In particolare, potrebbe essere utile associare la terapia neuroprotettiva a quella trombolitica, in modo da trattare sia le conseguenze vascolari che quelle parenchimali dell’ischemia cerebrale. L’uso combinato di farmaci trombolitici e neuroprotettivi dovrebbe, da una parte, facilitare l’accesso del farmaco neuroprotettivo all’interno del tessuto ischemico e, dall’altra, estendere la finestra terapeutica della trombolisi ritardando i processi che portano a morte irreversibile i neuroni danneggiati. Tra gli studi clinici ancora in corso, è interessante notare come quelli che offrono maggiori possibilità di concludersi con un risultato positivo sono quelli con farmaci che hanno un meccanismo d'azione cosiddetto "ad ampio spettro" o pluripotenziali.[281] Tra questi, ricordiamo lo studio ALIAS con albumina, che in studi preclinici è in grado di mantenere la pervietà del microcircolo e di inibire la produzione di radicali liberi, e lo studio neuSTART con lovastatina, che oltre ai noti effetti sul colesterolo LDL ha dimostrato avere effetti benefici anche sull'endotelio, sul flusso ematico cerebrale e sui processi infiammatori. Anche l'ipotermia è una strategia pluripotenziale, in quanto le sue capacità neuroprotettive sono state attribuite a vari meccanismi quali la riduzione del fabbisogno cerebrale di ossigeno, dell'eccitotossicità, della perossidazione lipidica, del danno indotto da radicali liberi e dell'infiammazione. Essa viene impiegata attualmente in alcuni studi clinici in corso in associazione con trombolitici e con caffeinolo (caffeina più etanolo).

Nuove speranze stanno emergendo sul fronte del trapianto di cellule staminali nell’ictus: è stato recentemente dimostrato che è possibile generare cellule neuronali e gliali adatte al trapianto a partire da cellule staminali in vitro e che il cervello adulto produce nuovi neuroni in risposta a un insulto ischemico. Tuttavia, a differenza del morbo di Parkinson, ancora non sono state prodotte prove convincenti che il trapianto neuronale possa funzionare nei pazienti affetti da ictus.[282]

Il fascino associato al trattamento con cellule staminali nasce dall’immagine mitica delle “cellule riparatrici di danno” che si sono guadagnate nell’immaginario collettivo. Anche se ciò potrebbe essere confermato in situazioni specifiche, l’impiego delle cellule staminali per la riparazione dei danni da ictus - o altre patologie neurologiche - rimane per ora aleatorio e associato a notevoli controversie.[283] Tuttavia alcune informazioni sono state ottenute. Intanto si è confutata la tradizione del sistema nervoso centrale come incapace di neurogenesi:[284] a seguito di un insulto, il cervello adulto mostra una neurogenesi attiva e altre forme di rigenerazione neurale endogena.[285] È stato dimostrato che, nell'uomo, l'ictus ischemico induce già nelle prime ore dopo l'evento la mobilizzazione di cellule staminali/progenitrici dal midollo osseo nel sangue periferico.[286] La ovvia osservazione che ciò non produca risultati rilevabili nel recupero, indica che lo studio e lo sviluppo di tecniche per facilitare e potenziare questa risposta spontanea deve essere una delle linee della ricerca di base. Gli aspetti incoraggianti ma anche i problemi associati all'utilizzo dei potenziali progenitori endogeni per la riparazione dei danni cellulari cerebrali è stato affrontato e sintetizzato da una recente revisione.[287] Tuttavia questo approccio, se pure in via indiretta, è già stato sottoposto a una piccola verifica, utilizzando come induttore di mobilizzazione delle cellule staminali endogene il G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) nei primi 5 giorni dopo ictus ischemico in 7 vs 3 pazienti. A un anno di distanza i trattati recuperavano 7,1 punti alla NIHSS; i controlli recuperavano 4,3 punti.[289] Mancano però dati sufficienti, e quelli disponibili sono troppo eterogenei, per valutare se i fattori ematici di crescita possano avere un impiego nel trattamento dell'ictus.[290]

Prima che cellule staminali possano diventare una potenziale forma di trattamento, rimangono tuttavia da risolvere numerosi aspetti critici, il primo dei quali è la fonte delle cellule stesse. In ricerca sperimentale si sono utilizzate, a partire ormai dal 1992, cellule della più diversa provenienza. Tra le più promettenti in ricerca - anche perché prive di problemi etici - vi sono cellule staminali umane isolate da diversi tessuti adulti (muscolo scheletrico, adipe, cellule stromali da midollo, cordone ombelicale), linee cellulari immortalizzate, ed altre comprese cellule di origine animale adeguatamente modificate.[291, 292] Quelle su cui si concentra la ricerca sono le cellule staminali ricavate da tessuti somatici autologhi, perché prive di reazione immunitaria di rigetto: un altro dei miti sfatati dalla ricerca in questo campo è infatti l’assenza di reazione immunitaria da parte del tessuto nervoso rispetto a cellule estranee, che invece esiste.[293] In particolare, le linee di ricerca più promettenti sulle quali sono già in corso studi sull'uomo utilizzano cellule progenitrici multipotenti e cellule staminali mesenchimali ottenute da midollo.[294]

Tuttavia, l’isolamento delle cellule staminali non costituisce che il primo passo della procedura verso l’innesto. Una volta isolate, le cellule staminali devono essere “espanse” per mezzo di appropriate tecniche per produrne un numero adeguate al trapianto, quindi differenziate in cellule capaci di produrre strutture nervose, eventualmente attivate, e quindi innestate. I processi di espansione e differenziazione sono diversi e non tutti ugualmente efficienti, comunque si tratta di aspetti sui quali la ricerca sta avanzando rapidamente.[295] I problemi aperti riguardano da un lato le tecniche di innesto e dall’altro gli effetti realisticamente prevedibili da questo, anche ammesso che si superino i problemi di sicurezza legati da un lato al rischio di contaminazione della linea cellulare - anche solo dai fagi frequentemente usati per la procedura di differenziazione e/o attivazione - e dall’altro all’elevato rischio tumorigenico dimostrato dalle cellule staminali embrioniche totipotenti, problema peraltro superabile almeno parzialmente con l’impiego di cellule staminali pluripotenti da tessuto somatico o da cordone ombelicale.

La prima domanda da porsi è l’obiettivo reale - e realistico - del trattamento con cellule staminali. Anche se è dimostrato che le cellule impiantate - e resta da valutare se è preferibile l’impianto diretto in sede di lesione, l’iniezione intracisternale o la semplice iniezione endovenosa che sembra funzionare molto bene almeno per le staminali da cordone ombelicale - migrano al sito della lesione e stabiliscono connessioni neurali con il tessuto circostante, tuttavia è difficile pensare che questo effetto possa riparare i danni di una lesione importante. Anche perché la ricostruzione richiede linee cellulari profondamente diverse per ottenere una risposta di tipo trofico sul meccanismo spontaneo di riparazione, oppure sulla ricostruzione della rete neurale (che già di per sé richiederebbe l’impiego di diverse linee cellulari diverse per ricostruire il completo e vasto danno dell’ictus sulle strutture neuronali, gliali ed endoteliali). Non ultimo, per quanto siano disponibili linee cellulari capaci, con adeguata attivazione, di stimolare la neovascolarizzazione,[296] è da chiedersi se questo meccanismo sia desiderabile o non costituisca un rischio di effetto tumorigenico.

Nel futuro dell’impiego delle cellule staminali per il trattamento dei malati dopo ictus rimangono comunque alcune questioni aperte e da valutare, anche ammesso che si superino i problemi tecnici già indicati.[291, 297] In primo luogo occorre conoscere meglio i meccanismi biologici che sottendono il processo riparativo per poter scegliere le linee cellulari più adeguate a stimolarlo e, al tempo stesso, evitare i rischi di attivare meccanismi dannosi (p.e. rischio epilettogeno per analogia col rischio aritmogenico associato al trapianto di staminali nell’infarto miocardico). In effetti, crisi comiziali sono state segnalate come eventi avversi in studi preliminari di fase II con linee cellulari umane di teratocarcinoma immortalizzato;[298] meningismi dopo trapianto di cellule staminali embrionali;[299] crisi comiziali e necrosi tissutali dopo xenotrapianto.[300] Quindi occorre sviluppare tecniche affidabili e standardizzate per la selezione delle linee cellulari compatibili con questo processo, e a tecniche di innesto riproducibili e sicure. Poi bisognerà riuscire a definire il numero di cellule richieste per una procedura efficace. Potrebbe anche darsi che il numero di cellule necessarie per attuare una riparazione efficace superi i limiti tecnici e di sicurezza per il loro innesto. Le prime prove condotte nell'uomo con cellule staminali autologhe impiegano 10⁶-10⁸ cellule rilasciate in situ, procedura che sembra ben tollerata ma non necessariamente efficace.[301, 302] Anche il trapianto di cellule mesenchimali autologhe è stato ben tollerato in 5 pazienti (vs 25 controlli), tuttavia l'incoraggiante recupero funzionale osservato a 3 mesi non si conservava alle osservazioni successive.[303]

Ultimo ma non meno importante è l’aspetto della sicurezza della procedura. Non ci sono informazioni di nessun tipo sui potenziali rischi a lungo termine associati all’impianto di cellule staminali per quanto riguarda le potenziali alterazioni fisiologiche, funzionali e tumorigeniche, specie in presenza di cellule modificate, eterologhe o addirittura xenogeniche.

Tutti questi aspetti rendono certamente interessante la ricerca in questo ambito, ma spostano la sua potenziale applicazione decisamente avanti nel tempo. Anche in questo filone di ricerca si sta confermando la tendenza, già vista nel caso dei neuroprotettori, secondo la quale a risultati anche molto interessanti osservati nei modelli sperimentali di ictus, non corrispondono risultati ugualmente interessanti quando la stessa procedura è applicata nel paziente con ictus spontaneo. Anche questo aspetto dovrebbe fare riflettere sulla necessità di comprendere in primo luogo i meccanismi del danno da ictus nell'uomo.

18.4.2 Fibrillazione atriale: nuovi approcci farmacologici

18.4.2.1 ACE-inibitori (ACE-I) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA)

Evidenze cliniche e sperimentali suggeriscono che l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) previene l’insorgenza e/o il ripetersi di episodi di fibrillazione atriale. Nello studio TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation), il trandolapril (un ACE-I) riduce l’incidenza della fibrillazione atriale del 47% in pazienti con disfunzione ventricolare dopo infarto miocardico acuto.[304] L’analisi retrospettiva dello studio SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) ha dimostrato, sempre in pazienti con disfunzione ventricolare, una riduzione con enalapril dell’incidenza di fibrillazione atriale pari al 77% in un follow-up di circa 3 anni.[305] Ancor più recentemente, due sottoanalisi dello studio LIFE (Losartan Intervention for End point reduction in hypertension) hanno ulteriormente rafforzato l’ipotesi che l’inibizione del RAAS possa prevenire l’insorgenza de novo di fibrillazione atriale e ridurre la mortalità/morbosità associata alla fibrillazione atriale in pazienti a rischio, nella fattispecie pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra documentata elettrocardiograficamente. In confronto ai beta-bloccanti, il trattamento con losartan (un ARA) riduceva tra l’altro l’incidenza di ictus [306] e, nei pazienti in ritmo sinusale all’arruolamento, la comparsa di fibrillazione atriale (-33%) e ictus (-51%).[304] Un’analisi post-hoc dello studio VALHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) ha dimostrato che l’aggiunta di valsartan alla terapia standard per insufficienza cardiaca (ACE-inibitori, diuretici, digossina e b -bloccanti) riduceva l’incidenza di fibrillazione atriale del 37%, suggerendo un beneficio addizionale dovuto alla somministrazione di valsartan.[307] Benché i meccanismi molecolari che vanno dall’attivazione del RAAS all’induzione di fibrillazione atriale e/o al rimodellamento atriale responsabile della sua cronicizzazione siano ancora in larga parte sconosciuti, questi dati consolidano il razionale dell’uso di ACE-I e ARA in pazienti con condizioni che predispongono all’insorgenza dell’aritmia e delle sue complicanze - come ipertensione e insufficienza cardiaca - e suggeriscono possibili applicazioni anche per la prevenzione della cronicizzazione della fibrillazione atriale “isolata”.

In effetti, secondo due piccoli studi, uno su 154 pazienti randomizzati ad amiodarone o amiodarone+irbesartan 150-300 mg/die ed uno su 90 pazienti randomizzati ad amiodarone, amiodarone+irbesartan 150 mg/die o amiodarone+irbesartan 300 mg/die, l'inserimento di irbesartan nel protocollo di terapia successivo alla cardioversione elettrica riduce il rischio di recidiva di fibrillazione atriale. Nel primo studio la hazard ratio (HR) di recidiva dopo 254 giorni di follow-up mediano era 0,35 (IC₉₅: 0,12-0,46; P=0,018).[308] Nel secondo studio si è osservato un effetto della dose di irbesartan 300 mg/die (ma non della dose di 150 mg/die) nella prevenzione delle recidive a 220 giorni mediani di follow-up con HR 0,47 (IC₉₅: 0,27-0,82; P=0,01) rispetto ad amiodarone da solo.[309] Poiché il rischio di eventi tromboembolici dopo cardioversione elettrica della FA è stato associato allo stordimento atriale (atrial stunning), alterazione transitoria della funzione dell'atrio sinistro che si può verificare dopo cardioversione elettrica, particolare interesse assume un piccolo studio non randomizzato (matched-pairs) nel quale si è osservato che il pre-trattamento con irbesartan (228±93 mg/die per almeno due settimane) era associato a un stordimento atriale significativamente minore rispetto al trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II utilizzati come controlli. Lo stordimento atriale era misurato dalla riduzione della velocità di svuotamento dell'auricola dell'atrio sinistro (left atrium appendage emptying velocities, LAAEV) e dall'ecocontrasto spontaneo dell'atrio sinistro (left atrium spontaneous echo contrast, LASEC) per mezzo di ecocardiografia transesofagea misurata prima e 2 settimane dopo la cardioversione elettrica, ed era 9%±49% nei trattati con irbesartan rispetto al 48%±20% nei controlli (P=0,046).[310]

Queste informazioni da un lato potrebbero aprire nuove prospettive per la comprensione del ruolo dell'angiotensina atriale nella FA; dall'altro potrebbe suggerire un ruolo di particolare rilievo per i sartanici nel protocollo terapeutica dei pazienti con FA.[311] Diventa però necessaria a questo punto una dimostrazione di tale effetto sull'endpoint clinico diretto "prevenzione dell'ictus" in questi pazienti, condotto in una coorte adeguatamente rappresentativa e con adeguata potenza statistica.

18.4.2.2 Acidi grassi poliinsaturi (PUFA)

È nota da tempo la relazione tra assunzione di acidi grassi poliinsaturi (PUFA) della serie n-3 (di cui sono ricchi per natura alcuni alimenti, in particolare il pesce azzurro) e prevenzione cardiovascolare. Nell’uomo, la supplementazione dietetica con PUFA n-3 si è dimostrata in grado di ridurre l’incidenza di morte improvvisa nel post-infarto,[312] presumibilmente grazie ad un’azione antiaritmogenica che queste molecole esercitano direttamente o indirettamente a livello ventricolare. Tale meccanismo è suggerito da studi sperimentali che dimostrano un’azione dei PUFA n-3 su varie correnti ioniche, tra cui quelle di sodio e di calcio.[313] Analoghi studi hanno dimostrato che i PUFA n-3 possono modificare le proprietà elettrofisiologiche di cellule atriali di ratto.[314] La relazione tra aspetti nutrizionali e fibrillazione atriale è ancora in larga parte sconosciuta. Uno studio prospettico ha dimostrato la riduzione dell’incidenza di fibrillazione atriale nella popolazione anziana in seguito al consumo di pesce.[315] Recentemente uno studio clinico randomizzato ha studiato l’effetto della somministrazione di PUFA n-3 nella incidenza di fibrillazione atriale post operatoria di pazienti sottoposti a intervento di by-pass coronarico, dimostrando una riduzione dal 33% al 15%. Tale effetto è simile a quello ottenuto con la somministrazione di b-bloccanti, sotalolo e amiodarone valutata in precedenti studi.[316] Poiché i PUFA n-3 agiscono su vari parametri e processi coinvolti nella predisposizione alla fibrillazione atriale, come pressione arteriosa, funzione ventricolare, infiammazione, oltre a svolgere un effetto antiaritmico diretto, è difficile allo stato attuale interpretare questi risultati in senso meccanicistico, ma essi aprono la strada ad una valutazione della potenzialità terapeutica dei PUFA n-3 sulla fibrillazione atriale in diverse condizioni cliniche.

18.4.2.3 Statine

Le statine, o inibitori dell’enzima idrossi-metil-glutaril-Coenzima-A riduttasi, sono farmaci di prima scelta per la prevenzione primaria e secondaria di patologie associate alle dislipidemie.[317] È noto da tempo, però, che gli effetti benefici di questi farmaci sulla mortalità e morbosità di pazienti affetti da malattia coronarica (CAD) non sono attribuibili solo all’inibizione della sintesi del colesterolo, ma anche ad altri effetti sulla funzione delle cellule della parete vascolare e ad azioni antinfiammatorie. Nonostante i meccanismi di questi effetti, definiti “pleiotropici”, siano ancora in parte non chiari, le statine potrebbero svolgere azioni benefiche sulla patogenesi della fibrillazione atriale. Alcuni studi hanno infatti dimostrato che esiste una relazione tra effetti anti-infiammatori (livelli di proteina C reattiva) e prevenzione della fibrillazione atriale in pazienti sottoposti a cardioversione.[318] Al riguardo esistono tuttavia risultati controversi.[319] È accertato, invece, che l’utilizzo di statine svolge un’azione favorevole nella prevenzione dell’insorgenza di fibrillazione atriale in pazienti affetti da CAD. Uno studio prospettico condotto su 449 pazienti di età compresa tra 40 ed 87 anni, con malattia coronarica cronica stabile e senza una precedente storia di fibrillazione atriale, ha dimostrato che l'impiego delle statine riduce il rischio di sviluppare fibrillazione atriale rispetto ai pazienti che non ne fanno uso.[320] Promettenti sono anche i risultati ottenuti sia da studi osservazionali che prospettici, che dimostrano una riduzione dell'incidenza di fibrillazione atriale in pazienti sottoposti a chirurgia toracica cardiaca e non cardiaca se trattati con statine. Esempi sono lo studio prospettico ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery), in cui l’atorvastatina (40 mg/die) somministrata 1 settimana prima dell’intervento di by-pass cardio-polmonare a 200 pazienti, diminuiva significativamente l’incidenza di fibrillazione atriale post-operatoria rispetto al gruppo trattato con placebo (35% nei pazienti trattati con atorvastatina vs 57% nel gruppo placebo).[321] Amar e coll.[322] hanno dimostrato il beneficio dell’utilizzo di statine nella prevenzione della fibrillazione atriale post-operatoria toracica non cardiaca (OR: 0,26; IC₉₅ 0,08-0,82; P=0,022) in modo indipendente dai livelli della proteina C reattiva. Il ruolo potenziale delle statine nella prevenzione della fibrillazione atriale è inoltre avvalorato da studi sperimentali preclinici, come quello di Kumagai e coll., che dimostra come l’atorvastatina prevenga l’insorgenza di fibrillazione atriale in un modello di pericardite nell’animale da esperimento.[323] In un modello di insufficienza cardiaca congestizia nel cane, è stato inoltre dimostrato che la simvastatina attenua significativamente il rimodellamento atriale e lo sviluppo di fibrillazione atriale.[324] Le osservazioni sia precliniche che cliniche suggeriscono pertanto un potenziale ruolo delle statine nella prevenzione della fibrillazione atriale. Tuttavia sono necessari studi clinici prospettici, randomizzati e su più larga scala per stabilire se le statine possano essere realmente impiegate per la prevenzione delle aritmie cardiache.

18.4.3 Terapie antitrombotiche e relativi aspetti organizzativi

18.4.3.1 Anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus

L’indicazione all’utilizzo di farmaci anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus ischemico è attualmente molto limitata. In generale, gli studi che hanno confrontato farmaci anticoagulanti con farmaci antiaggreganti piastrinici nell’ictus ischemico acuto non sono riusciti a dimostrare una superiorità dei primi in confronto ai secondi, evidenziando una simile incidenza di morte o dipendenza dopo follow-up a lungo termine (OR 1,07; IC₉₅ 0,98-1,15), con, però, un complessivo aumento della mortalità (OR 1,10; IC₉₅ 1,01-1,29), delle emorragie intracraniche sintomatiche (OR 2,35; IC₉₅ 1,49-3,46) ed infine un aumento, seppur non statisticamente significativo, delle recidive ictali (OR 1,20; IC₉₅ 0,99-1,46).[325] Nello specifico sottogruppo di pazienti con ictus cerebri ischemico cardioembolico, il ruolo dei farmaci anticoagulanti nella fase acuta è rimasto maggiormente controverso. In base ai risultati di una recente metanalisi,[326] l’utilizzo precoce, ovvero entro 48 ore, di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o eparinoidi in questi pazienti riduce in modo non statisticamente significativo in confronto ad antiaggreganti piastrinici o placebo il rischio di recidive ictali verificatesi tra 7 e 14 giorni (OR 0,68; IC₉₅ 0,44-1,06), aumentando, però, il rischio di emorragie intracraniche sintomatiche (OR 2,89; IC₉₅ 1,19-7,01). In questo modo, il trattamento anticoagulante non porterebbe ad alcun beneficio in termini di mortalità o dipendenza nel follow-up a lungo termine (OR 1,01; IC₉₅ 0,82-1,24). Alla luce di questi dati la terapia anticoagulante non appare indicata nelle prime 48 ore dall’evento acuto, anche se non vi sono sufficienti dati relativi a popolazioni a rischio particolarmente elevato come pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche e fibrillazione atriale o pazienti con trombo atriale o ventricolare oggettivamente documentato, per i quali il rapporto rischio beneficio di una terapia precoce andrebbe valutato su base individuale. Più incerta rimane la tempistica dell’introduzione della terapia anticoagulante dopo le prime 48 ore. Ad oggi non esistono studi adeguati che possano indicare una tempistica ideale di introduzione del farmaco, cosa anche comprensibile alla luce delle numerose variabili legate sia al rischio di trasformazione emorragica che al rischio di recidiva embolica. Tuttavia, la validazione oggettiva di fattori prognostici sia per eventi trombotici recidivanti (analogamente p.e. al punteggio CHADS2) che emorragici (basati sia su elementi neuroradiologici che clinici) potrebbe aiutare il clinico nella scelta della tempistica ottimale.

Altre indicazioni all’uso di farmaci anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus riguardano la dissecazione dei grossi tronchi arteriosi e la trombosi dei seni venosi. In entrambi i casi le evidenze a supporto di questa strategia terapeutica sono limitate e sarebbero sicuramente necessari nuovi studi per meglio definire il tipo di trattamento e le tempistiche ottimali dello stesso. Nel caso della dissecazione dei grossi tronchi arteriosi, studi prospettici di coorte forniscono dati contrastanti circa il rischio di recidive precoci,[327, 328] mentre non sono in grado di fornire sufficienti informazioni, per ovvie limitazioni metodologiche, sull’efficacia dei trattamenti ricevuti dai pazienti, siano essi anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici. Pertanto l’indicazione ad una terapia anticoagulante, che per il momento è supportata da un plausibile razionale basato sulla fisiopatologia della trombosi in questi casi, e la durata della stessa meriterebbero di essere valutati in adeguati studi clinici randomizzati e controllati. Per quanto riguarda la trombosi dei seni venosi esistono a tutt’oggi solo 2 studi clinici randomizzati e controllati eseguiti con adeguata valutazione neuroradiologica. Nel primo studio, Einhaulp e coll. hanno confrontato eparina non frazionata con placebo. Lo studio è stato interrotto anticipatamente dopo l’arruolamento di soli 20 pazienti in quanto un’analisi ad interim ha dimostrato una chiara superiorità del trattamento attivo. Va detto, però, che una successiva analisi dei dati ha smentito i risultati inizialmente emersi.[329] Nel secondo studio, de Bruijn e coll. hanno confrontato dosi terapeutiche di nadroparina con placebo in 60 pazienti. I risultati dello studio hanno evidenziato una riduzione non statisticamente significativa degli eventi nel gruppo trattato con l’eparina a basso peso molecolare.[330] Infine, questi dati sono stati analizzati in una revisione Cochrane che ha confermato la tendenza verso una ridotta incidenza di morte o dipendenza nel gruppo trattato con farmaci attivi anche se tale riduzione non raggiungeva la significatività statistica.[331] Appare chiaro che, pur essendo il trattamento anticoagulante lo standard terapeutico per la trombosi dei seni venosi cerebrali, nuovi studi clinici sarebbero importanti per chiarire diversi aspetti. Questi riguardano ad esempio il tipo di trattamento iniziale, visto che l’esperienza accumulata nel trattamento di trombosi venose in altre sedi suggerisce una verosimile equivalenza tra eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare, ma che tale equivalenza non è stata mai documentata in questo ambito specifico. Un altro aspetto è relativo alle tempistiche del trattamento anticoagulante orale che in questi pazienti viene generalmente utilizzato, sia per quanto riguarda l’inizio sia per quanto riguarda la durata complessiva dello stesso. Infine, andrebbero chiariti i rischi ed i benefici della terapia anticoagulante in alcune categorie di pazienti particolarmente complesse come nel caso di evidenza di una lesione emorragica alle prime indagini neuroradiologiche.

18.4.3.2 Prevenzione secondaria: ictus non cardioembolico

La terapia antiaggregante piastrinica rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con ictus ischemico, con l’eccezione di coloro nei quali si è documentata una fonte cardioembolica. L’ASA rimane il farmaco più utilizzato, altre molecole con meccanismi di azione differenti hanno dimostrato solo lievi potenziali vantaggi. L’associazione di due antiaggreganti piastrinici non ha mantenuto le attese, che erano motivate dai benefici riscontrati nel paziente con cardiopatia ischemica. I risultati dello studio MATCH, nel quale pazienti con recente ictus ischemico o TIA definiti ad alto rischio di nuovi eventi cardiovascolari sono stati randomizzati ad una profilassi secondaria con clopidogrel 75 mg die o con l’associazione di clopidogrel ed ASA 75 mg die, hanno dimostrato come la doppia antiaggregazione esponga ad un aumento del rischio emorragico che risulta superiore a qualunque beneficio.[332] Va osservato, tuttavia, come la maggior parte dei pazienti sia stata randomizzata ad una certa distanza dall’evento acuto (un terzo ad oltre un mese) e come oltre la metà dei pazienti avessero avuto un evento di tipo lacunare, possibilmente a minor rischio di recidiva ed a maggior rischio emorragico rispetto agli eventi secondari ad aterotrombosi dei grossi vasi, rappresentati da circa un terzo dei pazienti. Con tutti i limiti di conclusioni tratte da valutazioni cosiddette post-hoc, appare possibile ipotizzare che un beneficio in realtà esista in pazienti a rischio di recidiva maggiormente elevato, più giovani e nei quali il trattamento associato sia iniziato entro la prima settimana. Queste ipotesi andranno naturalmente confermate con studi mirati.

Una possibile alternativa agli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione secondaria delle forme non cardioemboliche era ritenuta essere rappresentata dall’impiego dei farmaci anticoagulanti orali. Tuttavia, tutti gli studi finora completati hanno dato esiti sfavorevoli. L’insuccesso del primo studio, lo studio SPIRIT, appariva legato all’utilizzo di un range terapeutico eccessivamente elevato (INR 3,0-4,5). I più recenti risultati dello studio ESPRIT hanno, però, confermato un rapporto rischio/beneficio sfavorevole per gli anticoagulanti orali, in confronto all’ASA, anche quando somministrati con un range terapeutico inferiore (INR 2,0-3,0).[333] Sebbene lo studio sia stato interrotto prematuramente e quindi la popolazione arruolata sia inferiore a quella inizialmente prevista riducendo la potenza statistico, il possibile vantaggio in termini di riduzione degli eventi ischemici (hazard ratio [HR] 0,73; IC₉₅ 0,52-1,01) risultava comunque annullato dal chiaro incremento degli eventi emorragici (HR 2,56; IC₉₅ 1,48-4,43).

Un problema sempre aperto riguarda quei pazienti che hanno avuto un evento ischemico in corso di terapia antiaggregante piastrinica. In questi casi si parla di resistenza agli antiaggreganti piastrinici (vedi § 12.2.8 e § 12.2.9). Si tratta di un ambito ancora privo di chiare evidenze e, non essendo l’incidenza di tali eventi così rara, di un ambito sicuramente meritevole di ulteriori studi con l’obiettivo di identificare sia gli strumenti di laboratorio ideali per definire i pazienti “resistenti”, sia le strategie alternative più efficaci. Tra queste ultime, vi sono diversi possibili approcci terapeutici che meritano una valutazione idonea. Questi includono in primis la sostituzione con altro farmaco antiaggregante piastrinico che agisca con meccanismi differenti (per esempio dall’ASA ad un tienopiridinico). Si tratta di una prassi consolidata, ma probabilmente efficace solo in alcuni pazienti e comunque mai dimostrata efficace sperimentalmente. Secondo alcuni autori, è da considerare anche l’incremento della dose del farmaco stesso (generalmente nel caso dell’ASA). Anche in questo caso si ritiene indispensabile prima di tutto la disponibilità di strumenti oggettivi validati per misurare l’azione reale del farmaco risultato inefficace. Alla luce dell’analisi per sottogruppi dello studio MATCH,[332] invece, non appare emergere un beneficio nei pazienti con evento recidivante dall’associazione di ASA e clopidogrel. Tuttavia, non emerge dai dati disponibili quanti, tra i pazienti con evento recidivante, assumessero regolarmente una profilassi secondaria con antiaggregante piastrinico. Infine, esistono casi in cui potrebbe avere un razionale passare a diverse classi di antitrombotici come gli anticoagulanti orali. Pur avendo infatti questi ultimi un insufficiente rapporto rischio beneficio nella prevenzione delle forme non cardioemboliche, tale rapporto potrebbe modificarsi in pazienti selezionati a rischio particolarmente elevato di ulteriori recidive.

18.4.3.3 Prevenzione secondaria: ictus cardioembolico

La fibrillazione atriale è il più importante fattore di rischio indipendente di ictus ischemico. In base alla stratificazione del rischio individuale per il singolo paziente, anticoagulanti orali ed antiaggreganti piastrinici sono i farmaci di scelta per prevenire gli eventi embolici. In prevenzione secondaria, tuttavia, la scelta dovrebbe ricadere sui primi nella maggioranza dei casi, avendo gli anticoagulanti orali sempre dimostrato, in questo ambito, una chiara superiorità.[334] Una frequente limitazione all’utilizzo degli anticoagulanti orali è legata ad aspetti di sicurezza, soprattutto negli anziani. Sebbene infatti la maggior parte degli eventi ischemici cerebrali avvenga in pazienti di età superiore a 75 anni, esistono diversi timori circa l’applicabilità nella popolazione anziana delle evidenze acquisite in letteratura. Questo perchè i grandi studi che hanno dimostrato la superiore efficacia degli anticoagulanti orali rispetto all’ASA in questo ambito hanno prevalentemente arruolato pazienti di età media più bassa rispetto alla popolazione più frequentemente affetta da fibrillazione atriale e complicanze emboliche, pazienti quindi a minor rischio emorragico in corso di terapia dicumarolica. Sono stati recentemente presentati i risultati di uno studio randomizzato che ha confrontato warfarin, somministrato con un range terapeutico INR tra 2,0 e 3,0, con ASA 75 mg in 973 pazienti affetti da fibrillazione atriale ed un’età superiore a 75 anni.[335] Dopo un follow-up medio di 2,7 anni, l’endpoint principale, definito da eventi ictali fatali o non fatali, disabilitanti e da eventi embolici arteriosi clinicamente rilevanti, è risultato essere significativamente ridotto dal warfarin, con un’incidenza di 1,8% per anno, rispetto all’ASA, con un’incidenza di 3,8% per anno (HR 0,48; IC₉₅ 0,28-0,80). Il dato di maggior interesse è legato all’osservazione che sia l’incidenza di emorragie intracraniche (1,4% per anno e 1,6% per anno, rispettivamente, HR 0,87; IC₉₅ 0,43-1,73) che l’incidenza di emorragie maggiori (1,9% per anno e 2,2% per anno, HR 0,96, IC₉₅ 0,53-1,75) non sono risultate diverse nei due gruppi.

Recenti potenziali alternative agli anticoagulanti orali sono state rappresentate in particolare dall’associazione di antiaggreganti piastrinici e, naturalmente, dai nuovi farmaci antitrombotici in via di sviluppo. Nel primo caso, lo studio ACTIVE W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for the prevention of Vascular Events) che confrontava anticoagulanti orali con l’associazione clopidogrel-ASA è stato interrotto prematuramente per la chiara evidenza di superiorità degli anticoagulanti orali.[336] Il rischio annuale di eventi costituiti da ictus, emboli sistemici non cerebrali, infarto del miocardio e morte vascolare è risultato essere infatti del 3,93% nel gruppo che riceveva dicumarolici e del 5,60% nel gruppo che riceveva l’associazione di antiaggreganti piastrinici, con un rischio relativo di 1,44 (IC₉₅ 1,18-1,76). Nel caso dei nuovi farmaci antitrombotici (vedi § 18.4.3.8) sono stati finora portati a termine i ben noti studi con ximelagatran (SPORTIF III e V), farmaco inibitore selettivo del fattore IIa somministrato per via orale, e con idraparinux (AMADEUS), farmaco inibitore indiretto del fattore Xa somministrato per via parenterale. Nel primo caso i risultati sono stati estremamente incoraggianti, dimostrando la non inferiorità di ximelagatran nei confronti di warfarin, ma la nuova molecola è stata successivamente ritirata per epatotossicità. Nel secondo caso lo studio è stato interrotto prematuramente per eccesso di eventi emorragici nel gruppo trattato con idraparinux. Nuovi studi con nuove molecole, sia inibitori selettivi diretti del fattore IIa che del fattore Xa, tutti orali, sono in corso. L’interesse è soprattutto legato alla possibilità di avere a disposizione farmaci che non necessitino del monitoraggio laboratoristico.

In caso di ictus ischemico in corso di terapia anticoagulante orale ben condotta, una successiva strategia di prevenzione secondaria potrebbe includere l’associazione dell’ASA all’anticoagulante orale. Tuttavia, i dati di letteratura a supporto di questa scelta sono scarsi. Una recente metanalisi che ha valutato i rischi ed i benefici dell’associazione tra anticoagulanti e ASA in confronto ad anticoagulanti orali da soli in varie categorie di pazienti ad alto rischio,[337] ha complessivamente osservato una riduzione del rischio di eventi tromboembolici con il primo approccio (OR 0,66; IC₉₅ 0,52-0,84), ma non nel sottogruppo dei pazienti con fibrillazione atriale (OR 0,99; IC₉₅ 0,47-2,07) per il quale, ad onor del vero, erano disponibili solo 2 studi. Va detto comunque che, come facilmente intuibile, l’eventuale beneficio va pesato contro il significativo incremento delle complicanze emorragiche maggiori osservato dall’analisi complessiva dei pazienti valutati (OR 1,49; IC₉₅ 1,00-2,23).

Il beneficio di un’eventuale associazione con antiaggreganti piastrinici va dunque soprattutto valutato nei pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche. È questa infatti la popolazione più studiata, per la quale emerge un beneficio in termini di efficacia. Dalla stessa metanalisi di Dentali e coll.,[337] infatti, la riduzione degli eventi tromboembolici nei pazienti “valvolari” risulta marcata (OR 0,27; IC₉₅ 0,15-0,49), anche se in assenza di un beneficio statisticamente significativo in termini di mortalità (OR 0,66; IC₉₅ 0,38-1,13). Leggermente diversi invece i risultati di una revisione Cochrane che ha valutato efficacia e sicurezza degli anticoagulanti orali in associazione ad antiaggreganti piastrinici nella sola popolazione dei pazienti con protesi valvolari meccaniche.[338] Da questa revisione sistematica infatti emergeva anche un beneficio in termini di mortalità dall’associazione delle due classi di farmaci (OR 0,55; IC₉₅ 0,40-0,77), mentre non cambiava sostanzialmente il dato relativo agli eventi ischemici ed agli eventi emorragici maggiori. Una diversa alternativa, in questo gruppo di pazienti, è rappresentata dall’incremento del range terapeutico di INR, normalmente raccomandato tra 2,5 e 3,5. Le evidenze pro e contro questa possibile strategia non appaiono sufficientemente dirimenti. Se infatti un incremento del rischio emorragico è atteso utilizzando range maggiori, un concomitante beneficio in termine di maggior efficacia non è chiaramente provato. Va, però, ricordata la metanalisi olandese pubblicata nel 2003,[339] secondo la quale il numero complessivo di eventi tromboembolici ed emorragici viene ridotto, in prevenzione primaria, da una maggiore intensità terapeutica, con obiettivo di INR >3, sia nei pazienti portatori di valvole meccaniche in posizione aortica che per i pazienti portatori di valvole in posizione mitralica. L’impiego di nuovi farmaci antitrombotici in questi pazienti, infine, non è al momento previsto, in attesa che si completino le sperimentazioni in gruppi a rischio complessivo meno importante.

L'ultimo aspetto da considerare in questo contesto è la pervietà del forame ovale. L’assenza di studi clinici randomizzati e controllati lascia spazio a diverse interpretazioni. Le possibilità terapeutiche includono ASA, anticoagulanti orali e chiusura percutanea o chirurgica del forame stesso. La stratificazione del rischio rimane fondamentale. L’utilità del riscontro della presenza contemporanea di trombosi venosa profonda per dirimere la scelta terapeutica è discutibile, mancando questa anche in numerosi casi di embolia polmonare. Lo stesso dubbio rimane per lo screening della trombofilia, la cui eventuale presenza, soprattutto nel caso delle alterazioni di più frequente riscontro, non è probabilmente sufficientemente importante per indirizzare la scelta terapeutica.

18.4.3.4 Profilassi del tromboembolismo venoso

I pazienti con ictus determinante una ridotta mobilità presentano un aumento del rischio di tromboembolismo venoso. L’incidenza di trombosi venosa profonda asintomatica, identificata mediante metodiche strumentali, è del 50% circa.[340] L’incidenza di trombosi venosa profonda sintomatica in questi pazienti è invece intorno al 5% e quella di embolia polmonare sintomatica oggettivamente confermata è di circa il 2%.[341] Il 5% circa delle morti precoci dopo ictus ischemico è imputabile all’embolia polmonare.[342] A tutt’oggi esistono diverse incertezze sulla tempistica e sulla sicurezza della profilassi farmacologica nel paziente con ictus ischemico, sulle indicazioni alla profilassi meccanica e sull’eventuale utilità di indagini diagnostiche nel paziente asintomatico allettato per lungo tempo. In generale, i pazienti con ictus ischemico ricevono già un trattamento antitrombotico con l’obiettivo di terapia o di prevenzione secondaria precoce dell’ictus stesso. Tale terapia, tuttavia, non sempre è efficace nella prevenzione del tromboembolismo venoso e sicuramente può incidere sul rischio di trasformazione emorragica della lesione se associata ad altri farmaci. È il tipico caso dell’ASA. Una revisione sistematica Cochrane, p.e., dimostra una netta inferiorità dell’ASA nei confronti dell’eparina nella prevenzione della trombosi venosa profonda sintomatica (OR 0,19; IC₉₅ 0,07-0,58), in linea con quanto già emerso in diversi altri ambiti di pazienti a rischio aumentato di trombosi venosa.[325] Per contro, esistono scarse evidenze sulla sicurezza dell’associazione di farmaci più efficaci nella prevenzione del tromboembolismo venoso e ASA. Questi farmaci sono soprattutto le eparine. Per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza dell’eparina non frazionata e dell’eparina a basso peso molecolare, esistono numerosi studi e revisioni sistematiche degli stessi, tra le quali una revisione Cochrane della letteratura [343] ed una recente metanalisi.[344] La qualità delle revisioni è elevata, ma esistono problematiche relative alla consistenza dei risultati. Gli studi sono estremamente eterogenei per i dosaggi impiegati, rendendo difficile interpretare il rapporto rischio beneficio della profilassi farmacologica. Le conclusioni delle revisioni sistematiche differiscono, ma questo è soprattutto dovuto alle diverse definizioni utilizzate per definire gli esiti cosiddetti rilevanti. In uno studio clinico randomizzato recentemente pubblicato,[345] eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare sono state direttamente confrontate, con il risultato di una maggiore efficacia di quest’ultima nel ridurre trombosi venose asintomatiche, embolia polmonare sintomatica o embolia polmonare fatale (RR 0,57; IC₉₅ 0,44-0,76) e di una sostanziale equivalenza in termini di complicanze emorragiche. Rimangono però aperte alcune questioni metodologiche che limitano il peso di questo studio agli affetti di un'applicazione generalizzata dell'eparina per la prevenzione della TVP nei pazienti con ictus.[346, 347, 348]

Se nel complesso l’efficacia della profilassi farmacologica con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare nella prevenzione del tromboembolismo venoso nel paziente con ictus e allettato è basata su solide evidenze, rimane un problema di sicurezza sollevato soprattutto dai risultati della revisione Cochrane già citata in termini di rischio di infarcimento emorragico. Nuovi studi dovrebbero soprattutto evidenziare i pazienti a maggior rischio nei quali l’utilizzo di una profilassi farmacologica risulterebbe legato ad un bilancio rischio beneficio negativo. In questi pazienti rimangono come utili alternative le calze elastiche a compressione graduata. Sebbene i pochi dati a disposizione fino ad ora non evidenzino una sufficiente protezione con le calze elastiche da sole,[349] i risultati dello studio CLOTS potranno fornire ulteriori, fondamentali informazioni.

Un aspetto tuttora non esplorato, infine, è rappresentato dalla durata ottimale della profilassi antitrombotica, quando indicata. I pazienti, infatti, rimangono spesso allettati per un periodo di tempo superiore ai 14 giorni valutati negli studi clinici, ma non esistono evidenze relative alla sicurezza ed all’efficacia di un trattamento esteso oltre questo periodo di tempo.

18.4.3.5 Complicanze delle terapie anticoagulanti

La trombocitopenia eparina-indotta è una grave complicanza della terapia sia con eparina non frazionata che con eparina a basso peso molecolare, associata ad un elevato rischio di trombosi e di morte. L’incidenza di questa sindrome varia, essendo maggiore in pazienti trattati con eparina non frazionata, maggiore quando vengono utilizzati dosaggi terapeutici e maggiore nei pazienti chirurgici che nei pazienti internistici. Pur non essendo disponibili dati mirati alla popolazione con ictus ischemico, è verosimile attendersi un’incidenza intorno all’1,0% nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di eparina non frazionata, compresa tra 0,1 e 1,0% nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare o dosi profilattiche di eparina non frazionata ed inferiore allo 0,1% in pazienti che ricevono dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare.[350] Il monitoraggio della conta piastrinica, necessario per poter arrivare ad una diagnosi tempestiva di questa sindrome è generalmente consigliato a giorni alterni quando il rischio è ≥1%, ogni 3 giorni circa quando il rischio è >0,1%, mentre non è consigliato con un rischio inferiore allo 0,1%.[350] In caso di riduzione della conta piastrinica >50% rispetto al valore basale ed in assenza di altre verosimili cause, occorre richiedere dei test mirati per una conferma diagnostica. Questi includono test antigenici che sfruttano la metodica ELISA o test funzionali quali il rilascio di ¹⁴C-serotonina, il test di aggregazione piastrinica o l’attivazione piastrinica eparina-indotta. Nel sospetto di trombocitopenia eparina-indotta e successivamente in caso di conferma diagnostica, è indicato sospendere il farmaco in uso senza sostituirlo con un'altra eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare), a causa dell’elevata cross-reattività tra queste molecole. In Italia gli unici farmaci approvati in questo ambito sono la lepirudina e, nel solo ambito cardiologico, la bivalirudina, irudine ricombinanti con azione indiretta sul fattore IIa. La lepirudina viene somministrata per via endovenosa monitorando il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) per ottenere un range terapeutico generalmente variabile in base alla situazione specifica. Gli studi disponibili sono pochi e generalmente costituiti da piccole coorti di pazienti. I farmaci appaiono efficaci, ma sono gravati da un non trascurabile incremento del rischio emorragico. Altri farmaci disponibili in Italia e potenzialmente utili in caso di trombocitopenia eparina-indotta, sebbene non approvati con questa indicazione, sono il dermatan solfato ed il fondaparinux. Per entrambi esistono alcuni dati che ne supporterebbero la sicurezza, soprattutto nella mancanza di cross-reattività. In particolare fondaparinux, approvato in Italia sia per la profilassi del tromboembolismo venoso in alcuni ambiti come la chirurgia ortopedica maggiore ed il paziente internistico sia per la terapia della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare, appare un interessante strategia alternativa in caso di sviluppo di questa grave sindrome.

Esistono ancora incertezze circa l’impiego dell’eparina a basso peso molecolare in pazienti con insufficienza renale grave. A causa dell’eliminazione che avviene interamente per via renale esiste una correlazione inversa tra clearance della creatinina e livelli di attività anti-fattore Xa, misura che esprime l’effetto anticoagulante dell’eparina a basso peso molecolare. Da un punto di vista clinico le informazioni sul potenziale aumento del rischio emorragico in questi pazienti sono scarse, visto che in generale i pazienti con insufficienza renale grave sono esclusi dagli studi clinici. Una recente metanalisi [351] ha confrontato il rischio di eventi emorragici maggiori in pazienti con clearance della creatinina inferiore e superiore a 30 mL/min ed ha concluso che nei primi l’utilizzo di dosi terapeutiche aggiustate in base al peso corporeo è associato ad un significativo aumento del rischio emorragico (OR 2,25; IC₉₅ 1,19-4,27). Dai dati disponibili in letteratura non vi erano sufficienti informazioni per valutare l’utilizzo di dosi profilattiche, ma un più recente studio di laboratorio che ha valutato l’effetto sull’attività anti-Xa ha dimostrato un significativo aumento anche con dosi profilattiche di alcune eparine a basso peso molecolare.[352]

Valori elevati di INR sono comunemente riscontrati in pazienti in terapia anticoagulante orale e risultano essere fattori predittivi indipendenti di eventi emorragici. Al fine di prevenire tali complicanze in pazienti asintomatici in terapia con warfarin, vi sono dati sufficienti per suggerire l’utilizzo di basse dosi di vitamina K per via orale (1-2,5 mg) che sono in grado di ripristinare valori terapeutici di INR senza inibire eccessivamente l’azione del dicumarolico. Tale approccio non appare necessario in pazienti in terapia con acenocumarolo, data la più breve emivita di quest’ultima molecola.[353] Tuttavia, tali evidenze sono basate unicamente su studi di piccoli campioni che hanno utilizzato un endpoint surrogato laboratoristico. Sono in corso studi con endpoint clinici che potranno fornire ulteriori informazioni sulla prevenzione delle emorragie in pazienti in terapia dicumarolica.

La gestione dei pazienti con eventi emorragici in corso di terapia dicumarolica dipende dalla gravità e dalla sede del sanguinamento, oltre che dai valori di INR. In caso di emorragie minori in sedi facilmente accessibili, come epistassi o ferite superficiali, una compressione locale con o senza riduzione o interruzione della terapia dicumarolica può essere sufficiente.[353] In caso di pazienti con emorragie gravi o a carico di organi critici è necessario un trattamento più aggressivo che includa un intervento, laddove possibile, sulla sede della lesione, l’interruzione della terapia anticoagulante orale e la somministrazione di vitamina K endovena in associazione a plasma fresco congelato o concentrati protrombinici con l’obiettivo di normalizzare rapidamente i valori di INR.[353] Il plasma rappresenta la strategia più diffusamente utilizzata, con dosi di circa 15 mL/kg, che significano circa 3-4 unità in un adulto di media corporatura.[354] Potenziali problemi legati all’impiego del plasma comprendono il rischio di un sovraccarico di volume ed anche un possibile ritardo di effetto fino a che il trattamento non sia completato. In pazienti con emorragia potenzialmente fatale i concentrati protrombinici appaiono preferibili al plasma. I pochi studi clinici pubblicati ne suggeriscono efficacia, relativa sicurezza e maggiore rapidità di azione.[355, 356] I limiti includono un potenziale, per quanto limitato, rischio di complicanze trombotiche ed una non immediata disponibilità in molti centri. Recentemente vi è stato molto interesse anche sull’impiego di fattore VIIa ricombinante in queste situazioni. Sebbene il trattamento sia apparso in questo ambito relativamente sicuro,[357, 358] in particolare relativamente al rischio di eventi trombotici, l’uso routinario al momento non appare proponibile. Vista la grande efficacia potenziale, tuttavia, un utilizzo off-label in condizioni particolarmente gravi è da prendere in adeguata considerazione.

18.4.3.6 Aspetti organizzativi nella gestione delle terapie anticoagulanti

La terapia anticoagulante orale ha assunto un ruolo fondamentale nella prevenzione dell'ictus cardioembolico, in specie nei pazienti con fibrillazione atriale. L'elevata frequenza della fibrillazione atriale nella popolazione anziana e l'aumento progressivo nei prossimi anni dei candidati a tale trattamento pone problemi organizzativi importanti nella gestione di terapie così delicate. Lo studio italiano ISCOAT ha focalizzato ulteriori aspetti delle problematiche del trattamento anticoagulante nell'anziano.[359, 360] Tali pazienti, che più di altri si possono giovare del trattamento ma sono a maggior rischio di effetti collaterali, devono essere sottoposti ad un'adeguata sorveglianza clinica. Studi di farmaco-economia sono necessari per dimostrare quanto ormai scontato da dati indiretti e cioè che un adeguato sistema di controllo clinico in strutture sanitarie dedicate è economicamente conveniente perché riduce le complicanze del trattamento (e quelle del non trattamento). Dati preliminari sono già disponibili.[361, 362]

Va detto peraltro che non è pensabile che la gestione del paziente anticoagulato (in Italia attualmente oltre 500·000 secondo stime indirette) sia affidata sempre e soltanto a Centri di Sorveglianza ospedalieri. La sorveglianza di tali pazienti è costituita da un insieme di varie attività frutto di un approccio interdisciplinare. Una condizione indispensabile per chiunque intenda seguire pazienti anticoagulati è la corretta archiviazione dei dati e la conseguente possibilità di controllare la qualità del proprio operato. Recentemente una task force della Federazione dei Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulati (FCSA) e della SIMG ha provveduto alla rielaborazione della Guida alla terapia con anticoagulanti orali prodotta in precedenza dalla FCSA,[363, 364] rendendola uno strumento utilizzabile anche nell'ambito della medicina generale.[365] È necessario che l'opera intrapresa di sensibilizzazione verso i medici di medicina generale sia proseguita nei prossimi anni e che le procedure di monitoraggio clinico siano standardizzate.

Un punto importante riguarda l'educazione del paziente, aspetto tradizionalmente trascurato, ma che diviene cruciale per terapie che spesso accompagnano il paziente per tutta la vita. Molte risorse devono essere investite in questa direzione. Il problema della difficoltà di una trasmissione delle informazioni al paziente in modo facilmente comprensibile è stato recentemente affrontato in letteratura.[366]

Due aspetti di particolare importanza attualmente in esame sono:

1. il ruolo dei programmi informatici nella gestione di questa terapia, e
2. il valore dell'auto-valutazione e dell'automonitoraggio della terapia anticoagulante da parte del paziente con coagulometri portatili alla luce dei positivi risultati di tale approccio nella recente letteratura.[367]

I programmi informatici nella gestione della terapia anticoagulante orale

I Centri di Sorveglianza della terapia anticoagulante gestiscono un elevato numero di pazienti e già da anni ricorrono a programmi informatici per la gestione della terapia. Oltre a fornire proposte di terapia basate su algoritmi prestabiliti, tali programmi permettono di tenere un archivio elettronico di tutti i pazienti che si riferiscono al Centro. In letteratura esistono studi che hanno dimostrato l'efficacia di tale gestione rispetto a quella tradizionale,[368] ed un risparmio di tempo da parte del personale sanitario. [369]

Impiego dei coagulometri portatili nella gestione della terapia anticoagulante orale

Appaiono con sempre maggior frequenza coagulometri portatili (monitor) per la determinazione dell'INR, che hanno il vantaggio di consentire una misura dell'INR veloce e al di fuori del laboratorio (distretti ospedalieri periferici, comunità, medici di medicina generale, pazienti stessi). I monitor sono costituiti da una unità di misura di piccole dimensioni (a volte tascabile) e da una striscia reattiva delle dimensioni di una carta di credito, che contiene la tromboplastina tissutale e ioni calcio in forma liofila. Il campione in esame è costituito da una goccia di sangue capillare o venoso non citratato, che viene posta dall'operatore nella zona reattiva della striscia. Il tempo di coagulazione viene poi convertito automaticamente in INR mediante i parametri di calibrazione, inseriti dal fabbricante nel codice della striscia reattiva. L'esperienza degli ultimi anni dimostra come i monitor possano essere opportunamente calibrati utilizzando gli stessi principi di calibrazione usati per i sistemi convenzionali.[370, 371] Pertanto, il requisito principale per la loro affidabilità è l'accuratezza della calibrazione. È interesse dell'utilizzatore pretendere dal fornitore del monitor le stesse garanzie sulla bontà della calibrazione che ogni laboratorio pretende per i sistemi convenzionali. Anche in assenza di linee guida ufficiali i fornitori dovrebbero calibrare i loro monitor secondo le raccomandazioni suggerite dallo stato dell'arte, utilizzando gli standard internazionali di tromboplastina e i protocolli di calibrazione adottati per i sistemi convenzionali. Gli utilizzatori dovrebbero verificare l'affidabilità del monitor comparandone i risultati con quelli prodotti da un sistema di riferimento. Il sistema di riferimento può essere lo standard internazionale o, in alternativa, un sistema calibrato contro lo standard internazionale. Rispetto ai sistemi convenzionali i monitor presentano l'innegabile vantaggio della più semplice esecuzione del prelievo di sangue necessario per la misura. Dal punto di vista della standardizzazione questo deve però essere considerato come un'arma a doppio taglio. Da una parte si diminuisce la variabilità preanalitica legata agli effetti dell'anticoagulante, provetta, centrifugazione e conservazione del campione fino all'analisi. Dall'altra si rischia di accentuare il peso della variabilità intrinseca in una goccia di sangue ottenuta per puntura capillare. È pertanto indispensabile porre la massima cura nell'esecuzione del prelievo e allenare adeguatamente l'utilizzatore, chiunque esso sia, prima di usare il monitor nella pratica giornaliera di controllo della terapia.

La possibilità di gestire la TAO in tutto o in parte al di fuori degli ambienti tradizionali (laboratorio e medico prescrittore) è stata presa in considerazione già alla fine degli anni '80 negli Stati Uniti. Tuttavia, è negli ultimi anni che questo tipo di gestione sta ricevendo consensi sempre più vasti, soprattutto in Germania e Austria. Ciò è dovuto essenzialmente alla disponibilità di apparecchi portatili per la misura dell'INR sempre più affidabili ed al continuo aumento del numero dei pazienti, che rende inevitabile il decentramento della gestione della TAO.

È necessario tuttavia precisare che i diversi apparecchi non possono essere usati in maniera del tutto intercambiabile. Un recente studio ha infatti evidenziato differenze fra i valori di INR ottenuti in laboratorio e con diversi sistemi portatili disponibili che devono essere conosciute dai medici che desiderano consigliare questa modalità di gestione ai propri pazienti.[372]

Sono state pubblicate anche le prime esperienze italiane.[373, 374] ,

La FCSA ha recentemente stabilito linee guida di riferimento per la gestione della terapia anticoagulante al di fuori dei modi tradizionali.[375, 376]

Esistono diversi tipi di decentramento nella sorveglianza della TAO.

1. Gestione completamente assistita dal Centro di sorveglianza.
   Il paziente si reca in un centro periferico (distretto) collegato con il Centro di sorveglianza, dove trova un operatore sanitario (di solito infermiere) che si occupa di ricevere il paziente, raccogliere le informazioni utili alla conduzione della terapia (eventi avversi, farmaci interferenti, ecc.), eseguire il test di laboratorio (strumento portatile, o coagulometro tradizionale), trasmettere tutti i dati di interesse al Centro, dove il medico prescrittore elabora la proposta terapeutica e la trasmette al paziente;
    
2. Gestione completamente assistita dal Medico di Medicina Generale.
   In questo caso il paziente si reca dal medico di medicina generale, che esegue egli stesso il test con apparecchio portatile e prescrive contestualmente la terapia.
    
3. Gestione parzialmente assistita.
   Il paziente (o un suo congiunto) esegue direttamente il test di laboratorio al suo domicilio (apparecchio portatile), trasmette il risultato (insieme a tutte le altre informazioni di interesse) al Medico del Centro di sorveglianza o al Medico di Medicina Generale, che elabora la proposta terapeutica e la trasmette al paziente.
    
4. Gestione autonoma.
   Il paziente (o un suo congiunto) esegue direttamente il test di laboratorio al suo domicilio (apparecchio portatile) ed elabora autonomamente la proposta terapeutica sulla base di un algoritmo ad hoc.

Tutti le opzioni sono in teoria praticabili, ma implicano livelli diversi di organizzazione e problematiche solo in parte comuni.

1. Gestione completamente assistita dal Centro di sorveglianza.
   La responsabilità ricade interamente sul Centro. È importante che l'operatore periferico sia adeguatamente allenato ad eseguire il test nella maniera corretta. Se si tratta di uno strumento portatile è importante che l'addestramento avvenga sotto la diretta responsabilità del laboratorio del Centro. Lo strumento deve essere sotto la diretta responsabilità del laboratorio del Centro, che provvede anche alla esecuzione dei controlli di qualità interna ed esterna.
    
2. Gestione completamente assistita dal Medico di Medicina Generale.
   La responsabilità ricade sul medico di Medicina Generale, che oltre a conoscere le problematiche della TAO, dovrà essere adeguatamente addestrato all'uso dello strumento portatile con tutte le implicazioni che esso comporta. L'addestramento dovrebbe avvenire a cura del fabbricante dello strumento, o a cura del Centro di sorveglianza, se il medico lavora in collaborazione con un Centro di sorveglianza. La responsabilità del controllo della qualità dei risultati sarà del medico di Medicina Generale.
    
3. Gestione parzialmente assistita.
   Comporta un livello organizzativo più complesso dei precedenti se si considera che il test sarà eseguito dal paziente o da un suo congiunto, quindi da operatori non professionali. In questo caso bisogna prevedere un livello di istruzione dell'operatore adeguato all'importanza dell'operazione che egli dovrà eseguire. Pur non essendoci preclusioni a priori, è importante valutare le capacità cognitive dell'operatore ed escludere da questo tipo di gestione quelle situazioni in cui le condizioni oggettive fanno ritenere che il paziente (o congiunti) non sia in grado di eseguire le operazioni, oppure là dove il paziente (o congiunti) non sia sufficientemente motivato. Negli altri casi si procede ad organizzare alcune sedute di istruzione che devono prendere in considerazione i caratteri generali della terapia e l'uso dello strumento portatile. L'addestramento sullo strumento deve essere pratico e avere come obiettivo l'autonomia di esecuzione del test, nonché la valutazione critica sull'affidabilità del risultato. La responsabilità dell'addestramento dovrà essere del fabbricante e/o del Centro di sorveglianza o del medico di Medicina Generale. La responsabilità del controllo della qualità dei risultati sarà del paziente, assistito dal fabbricante e/o dal Centro di sorveglianza o dal medico di Medicina Generale.
    
4. Gestione autonoma.
   Per quanto riguarda l'uso dello strumento valgono le stesse raccomandazioni di cui al punto c. In aggiunta, in questo tipo di gestione, è necessario sviluppare adeguatamente i problemi relativi all'algoritmo per l'autoprescrizione. Sarebbe auspicabile un algoritmo uniforme in maniera da consentire una gestione standardizzata della terapia. La responsabilità dell'applicazione corretta dell'algoritmo è ovviamente del paziente, che dovrà però essere messo in condizioni di ben operare dal Centro e/o dal medico di Medicina Generale mediante apposite sedute di addestramento e assistenza continua.

18.4.3.7 Persistente reattività piastrinica in corso di terapie antiaggreganti

L’ASA e le tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) sono i farmaci maggiormente utilizzati per la prevenzione secondaria dell’ictus ischemico.

Da oltre 10 anni e sempre più frequentemente in vari studi si è evidenziato il cosiddetto "problema della resistenza all’ASA”[377, 378, 379, 380, 381] in quanto, attraverso metodiche di laboratorio, si è dimostrato che alcuni pazienti, nonostante la terapia, mostrano una inadeguata inibizione della funzione piastrinica. Più recentemente è emersa una variabilità individuale di risposta ed una possibile “resistenza” anche alla terapia con tienopiridine (vedi § 12.2.8).[382]

Negli ultimi anni il problema è stato affrontato soprattutto nell’ambito delle sindromi coronariche acute, situazioni ad alto rischio clinico nelle quali è fra l’altro presente un’elevata attività infiammatoria. È noto infatti che l’attivazione piastrinica contribuisce alla sviluppo della cardiopatia ischemica e che il trattamento associato con ASA e clopidogrel riduce le complicanze cardiovascolari in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea con apposizione di stent. Vari studi hanno dimostrato che l’azione di questi farmaci non è omogenea fra pazienti e che la presenza di una persistente reattività piastrinica, misurata con metodo aggregometrico e più recentemente con dispositivi point-of-care, si associa a complicanze cardiovascolari maggiori [383, 384, 385, 386, 387, 388]

Questo problema è stato meno studiato nell’ambito delle malattie cerebrovascolari nonostante esistano segnalazioni già da tempo che ne dimostrano l’esistenza.[377, 378, 389]

Dal punto di vista pratico lo sviluppo e la validazione clinica di metodiche point-of-care è un punto fondamentale in vista di una applicazione clinica.[389, 390]

Alla luce di questi dati, i prossimi studi dovranno rispondere a nuovi quesiti e nuove necessità cliniche:

18.4.3.8 Nuovi farmaci anticoagulanti

I farmaci anticoagulanti comunemente impiegati nella pratica quotidiana per la profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso e arterioso comprendono l'eparina non frazionata, le eparine a basso peso molecolare e gli anticoagulanti orali. Tali trattamenti, pur se caratterizzati da una accettabile efficacia e sicurezza, non sono sempre di facile gestione. Le eparine possono essere somministrate solo per via parenterale (sottocutanea o endovenosa); inoltre il loro uso può talora scatenare la temibile complicanza nota come piastrinopenia eparino-indotta oppure, per somministrazioni prolungate nel tempo, associarsi ad osteoporosi. Le eparine a basso peso molecolare inoltre hanno un'attività antitrombotica scarsamente prevedibile e il loro impiego a dosaggi terapeutici o “aggiustati” necessita di un attento monitoraggio laboratoristico. Gli anticoagulanti orali a loro volta sono caratterizzati da importanti limitazioni; essi infatti presentano molte interazioni con il cibo e con altri farmaci, hanno un effetto antitrombotico non prevedibile e necessitano di periodici controlli di laboratorio e frequenti aggiustamenti terapeutici; in alcune categorie di pazienti inoltre il loro impiego appare meno efficace (ad esempio nei pazienti affetti da neoplasia) oppure meno sicuro (ad esempio nei pazienti anziani) rispetto alla popolazione generale.

Negli ultimi anni la ricerca clinica ha studiato e validato l’impiego di nuove terapie anticoagulanti,[391, 392] la cui caratteristica fondamentale è la selettività del meccanismo d’azione; questa capacità di bloccare uno specifico “target” della cascata emocoagulativa differenzia tali farmaci sia dalle eparine che dagli anticoagulanti orali che al contrario interagiscono in modo non selettivo a più livelli della trombogenesi. Altra caratteristica importante che accomuna i nuovi farmaci è la maneggevolezza e la facilità di impiego, in quanto per i più importanti di essi non è solitamente necessario alcun monitoraggio laboratoristico.

Di questi nuovi trattamenti valutati o ancora in studio solo alcuni sono giunti alla fase clinica e soltanto uno è già in uso in Italia, il pentasaccaride fondaparinux, con indicazioni peraltro limitate alla profilassi e alla terapia del tromboembolismo venoso. I risultati degli studi finora pubblicati fanno peraltro prevedere per almeno alcuni di questi farmaci una significativa possibilità di impiego nella pratica clinica nei prossimi anni. In particolare, ai fini della prevenzione dell’ictus cardioembolico nei pazienti con fibrillazione atriale sono in corso studi di fase III con un farmaco inibitore diretto del fattore Xa, il rivaroxaban, e con un antitrombinico diretto, il dabigatran.

Ci sono diversi inibitori orali diretti del fattore Xa in sviluppo: rivaroxaban, apixaban, YM150, DU-176b, LY517717 e PRT054021. Certamente quello in fase più avanzata e l’unico in valutazione per la profilassi dell’ictus cardioembolico è rivaroxaban. Si tratta di un piccola molecola non peptidica, biodisponibile per via orale, che inibisce direttamente il fattore Xa. Tale farmaco si caratterizza per la ottima biodisponibilità dopo somministrazione orale e per il rapido inizio e l'altrettanto rapida scomparsa dell'effetto, da cui il vantaggio di una risposta farmacocinetica (emivita di 5-9 ore) e farmacodinamica prevedibile, inoltre non necessita di monitoraggio di laboratorio. Attualmente rivaroxaban è oggetto di un ampio programma di sviluppo di ricerca clinica nella prevenzione e nella terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa (profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica maggiore, terapia e profilassi secondaria della TVP, profilassi della fibrillazione atriale). In particolare per la prevenzione dell’ictus cardioembolico è in corso uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco (con INR dummy per i pazienti in rivaroxaban) di confronto tra rivaroxaban per os una volta al giorno e warfarin a dosi aggiustate in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Il dabigatran è un inibitore selettivo diretto della trombina; il suo profarmaco, il dabigatran etexilato, è caratterizzato da un ottimo assorbimento per via orale e viene rapidamente biotrasformato nella forma attiva. L’emivita plasmatica di dabigatran è di 14-17 ore e l’eliminazione è prevalentemente renale. Studi di fase II hanno stabilito l’efficacia e la sicurezza di dabigatran nella profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica maggiore. Sono in corso altri studi di fase III di prevenzione e terapia del tromboembolismo venoso. Lo studio RE-LY sta confrontando dabigatran e warfarin nella prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale e prevede di arruolare 15·000 pazienti.

Anche se gli studi in corso daranno prove di efficacia e sicurezza per questi nuovi farmaci resteranno comunque poi da valutare importanti aspetti clinici, gestionali e farmacoeconomici:

18.4.3.9 Nuovi farmaci antipiastrinici

Diversamente da quanto accade per il settore degli anticoagulanti, in cui è in atto lo sviluppo di nuovi farmaci volti a sostituire i dicumarolici nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, l’attenzione della ricerca farmacologica verso nuovi farmaci antipiastrinici è tutta rivolta al settore della cardiopatia ischemica. La doppia antiaggregazione con ASA e clopidogrel è ormai divenuta la terapia standard in pazienti che vanno incontro a procedure di rivascolarizzazione coronarica e la ricerca farmacologica clinica è da tempo indirizzata alla ricerca di farmaci inibitori dei recettori piastrinici per l’ADP che possano sostituire il clopidogrel. Tale farmaco ha infatti diversi punti deboli fra cui gravi, seppur rari, effetti tossici, un inizio di azione farmacologica che non sempre è ottimale e l’estrema variabilità fra pazienti della risposta al farmaco.

In particolare sono stati condotti e sono in corso studi di fase II e III su tre nuovi farmaci: prasugrel, cangrelor e AZD6140.[393] Prasugrel è un nuovo composto tienopiridinico che ha una maggiore potenza ed un più rapido inizio di azione rispetto al clopidogrel. Gli altri due farmaci sono inibitori del recettore P2Y12 diretti e reversibili. Sono caratterizzati da un rapido inizio della loro azione ma anche da una rapida cessazione, caratteristica che li rende potenzialmente attraenti, in alternativa alle tienopiridine, specie quando è necessaria una rapida inibizione dell’aggregazione piastrinica ma anche un rapido recupero.

Sono inoltre in sviluppo nuovi antagonisti del recettore P2Y12, inibitori dell’altro recettore per l’ADP, il P2Y1, e di quello per l’ATP, il P2X1.

Nessuno degli studi in corso è rivolto ad un setting di pazienti cerebrovascolari ma tutti sono eseguiti in pazienti con cardiopatia ischemica.

18.4.4 Terapie ipocolesterolemizzanti

Non esiste chiara dimostrazione che farmaci ipolipemizzanti diversi dalle statine riducano il rischio di ictus in pazienti non affetti da cardiopatia ischemica.[394, 395] In accordo ai dati disponibili la terapia con statine è sicura ed è associata ad una significativa riduzione del rischio di un primo ictus. Tuttavia il beneficio associato è maggiore in pazienti con cardiopatia ischemica.[396] In ogni caso le linee guida americane indicano ormai di ridurre la colesterolemia anche nei pazienti cerebrovascolari con target di LDL-colesterolo assimilati a quelli indicati per la prevenzione della cardiopatia ischemica:[397] <130 mg/dL in pazienti senza fattori di rischio e senza eventi cardiovascolari, e <100 mg/dL in soggetti con pregressi eventi cardiovascolari e/o diabete.

Lo studio HPS,[398] che ha utilizzato la simvastatina alla dose di 40 mg/die, ha fornito importanti dati per la pratica clinica ma resta da stabilire il ruolo, specie in prevenzione primaria, di diversi dosaggi di simvastatina o di altre statine. Una certa discrepanza fra i risultati dei diversi studi rende comunque probabile che gli effetti clinici preventivi delle statine sulle malattie cardiovascolari siano dovuti in parte ad azioni diverse dalla riduzione del colesterolo LDL.

In particolare le statine possono agire attraverso:

1. il ristabilimento della funzione endoteliale;
2. l'inibizione della componente infiammatoria della placca aterosclerotica;
3. l'aumentata stabilità della placca per l'inibizione dell'accumulo di colesterolo nei macrofagi;
4. l'inibizione dell'attivazione del sistema emostatico e in particolare delle piastrine.

Sono stati soprattutto studi sperimentali che hanno dimostrato questi effetti antiaterosclerotici delle statine, mentre assai meno numerose sono le dimostrazioni nell'uomo così che molti effetti restano ipotesi di lavoro. Recentemente è stato sostenuto un possibile effetto neuroprotettivo.[399] Questo è in linea con la recente dimostrazione sperimentale nell'animale che le statine sono in grado di ridurre l'area infartuale dopo occlusione dell'arteria cerebrale media e migliorare l'esito neurologico attraverso l'aumento dell'attività della nitrossido sintetasi sia a livello endoteliale che a livello piastrinico.[400, 401]

È necessario ricordare che sono stati descritti per le statine anche altri effetti potenzialmente meno favorevoli, uno fra i quali è l'induzione di apoptosi in varie linee cellulari in vitro.[402]

Ulteriori studi sono necessari per rispondere ad alcuni quesiti:

18.4.5 Terapie per il diabete e l’insulino-resistenza

18.4.5.1 Effetto dei farmaci dell'insulino-resistenza sui fattori di rischio di ictus

Numerosi studi hanno dimostrato che gli effetti benefici delle diverse terapie insulino-sensibilizzanti possono andare oltre il controllo della iperglicemia.

Tra i farmaci per l'insulino-resistenza, la metformina esercita effetti pleiotropici su tutto il sistema cardiovascolare, aumentando le incretine,[403] il colesterolo HDL,[404, 405] attenuando l'ipertensione e riducendo il rischio pro-trombotico.[406, 407] Da qualche anno, oltre alla metformina, la terapia dell'insulino-resistenza si è arricchita di una nuova classe di farmaci, i tiazolidindioni, pioglitazone e rosiglitazone, che mostrano interessanti profili farmacologici. Queste molecole agiscono attraverso l’attivazione del recettore PPARgamma coinvolto nella regolazione della trascrizioni di geni per il metabolismo glucidico e lipidico.[408] Oltre che a livello adiposo, PPARgamma è espresso anche a livello neuronale e della microglia.[409] Recentemente, è stata dimostrata una significativa riduzione della incidenza di ictus nei pazienti diabetici tipo 2 a seguito di trattamento con agonisti PPARgamma [410] e un miglioramento del recupero successivo all'evento ischemico.[411]

Mentre si sta confermando l'efficacia degli agonisti pieni PPARgamma nel trattamento delle patologie su base ischemica, il profilo degli agonisti doppi PPARgamma/PPARalfa non sembra garantire margini di sicurezza in relazione agli effetti cardiovascolari.[412, 413]

18.4.5.2 Nuove terapie dell'insulino resistenza

Modulatori del sistema degli endocannabinoidi

Negli organismi dei mammiferi esiste un sistema agonisti/recettori che riconosce in maniera selettiva il tetraidrocannabinolo, il principio attivo della Cannabis Sativa. Tale scoperta, ripercorrendo le tracce già segnate dalla ricerca sugli oppiacei, ha portato all'individuazione di agonisti endogeni circolanti, tra cui un derivato dell’acido arachidonico, la anandamide. Tale composto esercita attività agonista sui due tipi di recettore a 7 domini transmembrana, indicati come recettori per i cannabinoidi, CB1 e CB2. Il ruolo dei cannabinoidi endogeni è stato definito nella regolazione dell’appetito,[413] nella neurotrasmissione algica,[414] nel bilancio energetico.[415] Con l'avanzare delle conoscenze su questo sistema di neurotrasmissione, si ha la netta sensazione che le potenzialità dei cannabinoidi possano estendersi anche al sistema cardiovascolare. Infatti, la ricerca di base ha dimostrato che l'anandamide ha anche effetti emodinamici (ipotensione) e che i suoi livelli aumentano negli emisferi cerebrali di animali sottoposti a ischemia per chiusura temporanea di un’arteria cerebrale.[416, 417]

La terapia medica sta per disporre di un antagonista competitivo del recettore CB1, il rimonabant, in via di approvazione anche in Italia per il trattamento del paziente diabetico e/o obeso.[418] Evidenze cliniche dimostrano che l'utilizzo del rimonabant migliora il quadro della sindrome metabolica determinando un significativo calo ponderale e miglioramento del profilo delle lipoproteine. Questo ultimo effetto si riconduce ad una diminuzione dei livelli di aterogenesi vascolare.[419]

Rimane da valutare l'effetto di rimonabant sugli eventi ischemici cerebrali.

Modulatori farmacologici del sistema delle incretine

La terapia farmacologica della sindrome metabolica si è recentemente arricchita di una classe di farmaci che aumentano la biodisponibilità o mimano gli effetti del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), l'incretina ad attività insulino simile prodotta dalle celule alfa dell’intestino. Il GLP-1 è un peptide che agisce su recettori a 7 domini transmembranari, libera insulina, riduce i livelli di glucagone e l'appetito, contribuendo in maniera importante al controllo del peso corporeo anche nel paziente diabetico tipo 2. Il GLP-1 endogeno ha un’emivita molto breve in quanto subisce proteolisi da parte della dipeptidil-dipeptidasi-IV (DPP-IV), un enzima che si trova in numerosi tessuti compreso il sangue.

I livelli plasmatici di GLP-1 aumentano in seguito a somministrazione di molecole che inibiscono la DPP-IV.[403] Tra queste si ricorda che la stessa metformina è dotata di attività inibitoria sulla DPP-IV.[420] Si pensa che questo meccanismo sia responsabile dell’effetto anoressizzante della metformina, effetto che contribuisce in maniera importante al profilo terapeutico della molecola stessa. Tuttavia, si pensa di associare la metformina ad un inibitore più potente della DPP-IV. Questa associazione rappresenta una ideale combinazione di principi attivi che sinergicamente concorrono al miglioramento della terapia del paziente diabetico tipo 2 e obeso.[420]

Ancora, l'uso di pioglitazone, un tiazolidindionico, porta a riduzione dei livelli di DPP-IV plasmatici,[421] effetto che sostiene l'associazione di questa molecola con metformina e/o altri inibitori della DPP-IV.

Inoltre sono anche disponibili analoghi sintetici, più stabili del GLP-1.[422] Ambedue le strategie, inbitori della DPP-IV e analoghi sintetici, sono sempre usate in associazione ad altri farmaci della insulino-resistenza o ipoglicemizzanti.

Rimane da chiarire con studi clinici appropriati se l'associazione di tali farmaci comporti un beneficio ulteriore rispetto alle monoterapie nella riduzione del processo infiammatorio, aterosclerotico e dello stato pro-trombotico del paziente diabetico.

18.4.5.3 Farmaci ipoglicemizzanti

I diabetici presentano un aumento del rischio per tutte le forme di ictus. Non esistono studi randomizzati che abbiano potuto validare l’ipotesi che il controllo glicemico riduca il rischio di ictus o altri esiti microvascolari.[396] In particolare, non esistono chiare spiegazioni per i dati negativi a tal riguardo della ricerca UKPDS,[27] anche perché in un sottostudio della stessa un miglior controllo pressorio risultava efficace nel ridurre nei diabetici le complicanze macrovascolari fra cui l’ictus.[424]

Per quanto riguarda i benefici del trattamento dell’iperglicemia post-ictus sull’esito dello stesso, i risultati del Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST) non sono significativi.[425]

La terapia sostitutiva con insulina rappresenta l'unica possibilità terapeutica che consente il controllo della iperglicemia post-prandiale per il diabetico tipo 1. È ormai noto che l'insulina oltre al potente effetto ipoglicemizzante è anche dotata di proprietà anti-infiammatorie a livello endoteliale.[426, 427]

L'iperglicemia diabetica rappresenta un fattore di rischio per l'ictus ma disturbi dell'omeostasi glucidica caratterizzano spesso il quadro clinico di pazienti in terapia intensiva post infarto del miocardio o cerebrale.[428] Il controllo euglicemico mediante infusione di insulina migliora l'esito dei pazienti colpiti da ictus.[429]

Particolare attenzione viene rivolta ai protocolli infusionali con soluzioni insulina-glucosio nei pazienti colpiti da ictus. Questo regime terapeutico risulta in una iperglicemia che mima una condizione diabetica, pro-infiammatoria, pro-ossidante, tale da annullare gli effetti benefici dell'insulina e peggiorare così l'esito del paziente colpito da ictus.[430]

Sono necessari studi clinici volti a monitorare l'effetto dell'insulina in assenza di glucosio come terapia perfusionale nel post ictus.

Le sulfaniluree sono farmaci ipoglicemizzanti sostituti dell'insulina che agiscono provocando liberazione di insulina. Il razionale del loro utilizzo nella correzione dell'iperglicemia diabetica si basa proprio sulla loro capacità di liberare insulina. La riduzione del rischio pro-trombotico a seguito di trattamento con sulfaniluree va attentamente valutato tenendo conto non solo della correzione dell'iperglicemia ma anche dell'aumento ponderale che queste molecole inducono. Sappiamo infatti che il tessuto adiposo è un forte produttore di PAI-1, inibitore della fibrinolisi.

Inoltre, particolare attenzione deve essere posta:

1. al trattamento con sulfaniluree nei pazienti cardiopatici;[431]
2. all'associazione tra insulino-secretagoghi e metformina.[432]

Le sulfaniluree e altri secretagoghi possono interagire con la variante di splicing del recettore SUR (recettore per le sulfaniluree accoppiato al canale al potassio) cardiaco e indurre perturbazioni nella elettrofisiologia cardiaca e nella tolleranza all'ipossia.[433]

18.4.5.4 Altri farmaci che riducono il rischio aterotrombotico del paziente diabetico

Il sistema renina-angiotensina è un importante sistema regolatorio renale e cardiovascolare. La ricerca di base ha prodotto nell’ultimo decennio numerose evidenze che suggeriscono il beneficio di trattamenti con farmaci che bloccano l’enzima di conversione (ACE-inibitori) o che antagonizzano il recettore tipo 1 dell'angiotensina (sartani) sulla riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete sperimentale.[434]

In clinica gli ACE-inibitori ed i sartani hanno pienamente confermato le loro potenzialità tanto che queste due classi di farmaci rappresentano il trattamento d'elezione del rischio cardiovascolare del paziente diabetico. L’utilità degli ACE-inibitori e dei sartani nella riduzione dei danni d’organo renale e cardiaco del diabetico è confermata da numerosi studi clinici.[435] I sartani e gli ACE-inibitori sono i farmaci di prima scelta nella ipertensione, nella nefropatia e cardiomiopatia del paziente diabetico. L’uso dei sartani e degli ACE-inibitori nel diabetico ritarda l’insorgenza delle complicanze cardiache e ne riduce la gravità. In particolare, il trattamento con losartan si associa ad una significativa diminuzione della incidenza di ictus nel paziente diabetico.[435, 436] Tutte le evidenze cliniche dimostrano che l'efficacia di queste molecole va oltre il controllo pressorio. Tuttavia, nonostante il razionale dell’utilizzo di questi farmaci si basi sul blocco degli effetti vascolari e di rimodellamento cardiaco della angiotensina II e dell’aldosterone (potenti ormoni pro-ipertrofici), molto rimane ancora da chiarire sul meccanismo/i alla base della protezione offerta.

I farmaci che bloccano l'attività del sistema renina-angiotensina hanno modificato l'approccio farmacologico ai pazienti a rischio tromboembolico, tra cui i pazienti diabetici. Nonostante la loro neutralità nei confronti della correzione della iperglicemia il loro utilizzo migliora la sensibilità insulinica dei tessuti periferici. Questo effetto insulino-sensibilizzante riduce il grado di infiammazione endoteliale e previene il rimodellamento funzionale e metabolico del paziente diabetico. Il beneficio del trattamento con ACE inibitori e sartani si estende anche alla prevenzione primaria del diabete in popolazioni a rischio.[437]

Tutti i sartani presentano una certa attività di agonisti parziali nei confronti del PPAR-gamma, peculiarità che potrebbe contribuire al loro effetto insulino-sensibilizzante. Recentemente sono stati sintetizzati sartani con attività PPAR-gamma ancora più spiccata dei quali il telmisartan è il prototipo (sartani metabolici). Si tratta di verificare con opportuni studi clinici se la protezione dall’ictus è mantenuta con queste nuove molecole.[438]

18.4.6 Terapie antipertensive

È già noto che il trattamento dell'ipertensione previene l'insorgenza dell'ictus,[439] e che tutti i farmaci sono in grado di prevenire l'ictus purché riducano la pressione arteriosa con un beneficio proporzionale all'entità della riduzione.[440] Poiché i farmaci antipertensivi possono influire sulla storia naturale della malattia cerebrovascolare anche con meccanismi indipendenti dal controllo pressorio, un importante aspetto della ricerca è stato e sarà la valutazione del diverso impatto del trattamento con diversi farmaci anti-ipertensivi, aventi differenti meccanismi d'azione, sulla prevenzione dell'ictus, a parità di effetto anti-ipertensivo.[441] Una dimostrazione di effetti preventivi aggiuntivi a quello legato alla riduzione della pressione è oggi stata ottenuta per gli AT1 antagonisti (vedi § 7.2.1.1.2) in prevenzione primaria e per i farmaci agenti sul sistema renina-angiotensina in prevenzione secondaria (vedi § 12.4).

In conclusione, sia i livelli di pressione arteriosa che caratteristiche aggiuntive di alcuni farmaci sono importanti per la riduzione del rischio di ictus. Tuttavia la scarsità di studi clinici controllati non permette di chiarire quanto acutamente e di quanto la pressione dovrebbe essere abbassata dopo un ictus.

In rapporto ai dati più recenti vanno inoltre meglio definiti i sottogruppi di pazienti non ipertesi da trattare con ACE inibitori o AT1 antagonisti nella prevenzione dell’ictus.

Infine, è da stabilire l’entità della riduzione della pressione arteriosa ottimale per i pazienti con ictus acuto. Questo è oggetto dello studio CHHIPS attualmente in corso.

18.4.7 Terapie geneticamente guidate

Il settore è molto ampio, ma è sempre più evidente la consapevolezza clinica che per ogni trattamento farmacologico esistono pazienti che rispondono bene, pazienti che rispondono in modo discreto, ed altri che non rispondono proprio. È necessario sviluppare ricerche dedicate per verificare se possano essere i polimorfismi genici, con le loro relative ripercussioni fenotipiche, ad influenzare la risposta ai farmaci, insieme ed in alternativa all'assetto metabolico-enzimatico selettivamente destinato al metabolismo del farmaco stesso.[442] Anche gli effetti collaterali e la tossicità dei farmaci potrebbero essere almeno in parte spiegati da polimorfismi genici. Fra i campi di potenziale interesse per cui esistono dati iniziali vanno considerati la risposta ai farmaci ipolipidemizzanti e la sicurezza degli anticoagulanti orali.[443]

18.4.8 Altre terapie mediche

Il ruolo recentemente dimostrato del fattore VII attivato ricombinante nel trattamento dell’emorragia intracerebrale acuta [444] richiede adeguati studi per ottenere ulteriori dati di sicurezza. In particolare è necessario identificare i pazienti ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, definire la finestra terapeutica ottimale e valutare il fattore VII attivato anche in pazienti con emorragia cerebrale insorta in corso di terapia anticoagulante.

Nell’ambito dell’emorragia cerebrale sono necessari studi che possano rivedere e ridefinire le indicazioni all’uso delle tecniche diagnostiche invasive rispetto alle non invasive.[445, 446]

18.4.9 Dai fattori di rischio ai fattori precipitanti dell’ictus

Conoscendo quali sono i fattori precipitanti un ictus è oggi possibile identificare un cosiddetto “stroke-prone state”? Se la ricerca confermerà le evidenze, ancora iniziali ma promettenti,[447] si potranno da una parte conoscere meglio i meccanismi precipitanti l’evento e dall’altra individualizzare le più efficaci strategie terapeutiche.

18.4.10 Prospettive della ricerca nel campo della nutrizione

Esiste una serie di possibili prospettive della ricerca nel settore della nutrizione che interessano diversi aspetti dell’ictus e sono di seguito sinteticamente elencate.

18.4.10.1 Prospettive nel settore della prevenzione primaria: effetto dei nutrienti e del pattern alimentare di tipo mediterraneo sul rischio di ictus

I risultati degli studi prospettici e di intervento sono generalmente a favore di un effetto protettivo sull’ictus di un modello alimentare ricco in frutta, vegetali e cereali integrali, con prevalenza di grassi insaturi rispetto ai saturi, a basso contenuto in sodio e ricco in potassio.[89, 90, 448, 449, 450, 451] Questo modello agisce probabilmente attraverso un effetto sinergico dei diversi nutrienti non solo sui fattori di rischio intermedi per l’ictus (ipertensione, dislipidemia ed insulino-resistenza), ma anche direttamente sul rischio di ictus attraverso percorsi fisiopatologici diversi, soprattutto se in associazione a modificazioni più generali dello stile di vita.[452, 453] Ulteriori studi sono tuttavia necessari per definire l’effetto diretto sull’ictus di un pattern alimentare di tipo mediterraneo e di altri componenti maggiori e minori della dieta. Ai fini della prevenzione dell'ictus, è necessario approfondire possibili meccanismi indipendenti dagli effetti pressori (p.e. l'azione sul bilancio ossidativo, la disfunzione endoteliale e l'elasticità della parete arteriosa) dell'assunzione abituale di sodio e di potassio e della loro interazione con il sovrappeso/obesità. Va inoltre definito l’effetto sull’ictus dell’assunzione dietetica di nutrienti non vitaminici ad azione antiossidante (polifenoli e licopene) e di altri componenti della dieta (assunzione di proteine animali, carboidrati, indice glicemico e carico glicemico della dieta).

18.4.10.2 Prospettive nel settore della gestione della fase acuta dell’ictus: efficacia della supplementazione con antiossidanti ed altre vitamine sulla prognosi nel post-ictus

Due studi randomizzati controllati hanno evidenziato che la somministrazione di vitamine antiossidanti e di vitamine del gruppo B entro 12 ore dall’evento acuto si associa ad un miglioramento della capacità antiossidante plasmatica, ad una riduzione dello stress ossidativo, nonché ad un possibile effetto antinfiammatorio mediato dalla riduzione di PCR.[454, 455] Ulteriori e più ampi studi sono però necessari per confermare il potenziale ruolo terapeutico di tali sostanze.

18.4.10.3 Prospettive nel settore riabilitativo

Un aspetto importante che resta da valutare è quello dell’efficacia dell'implementazione nella pratica clinica dei protocolli nutrizionali sulla performance riabilitativa.

18.4.11 Prospettive di ricerca nel campo della chirurgia e dello stenting carotideo

L’endoarteriectomia carotidea è ancora da considerarsi il gold standard di trattamento per i pazienti sintomatici con stenosi ≥50% (metodo NASCET) ed asintomatici con stenosi ≥60% di età non superiore a 75 anni e con aspettative di vita di almeno 5 anni.[456] È comunque necessario continuare la raccolta di dati inerenti l’ endoarteriectomia in pazienti di età >80 anni, le interazioni tra nuove terapie mediche ed endoarteriectomia, il contributo fornito dalle nuove tecniche di neuroimmagine ed il ruolo delle metodiche endovascolari allo scopo di ottenere sempre migliori risultati ed una maggiore appropriatezza di trattamento.

L’aumento dell’età media della popolazione comporta un incremento dell’osservazione di pazienti sintomatici di età >80 anni ed in buone condizioni generali. Se da un lato il beneficio dell’endoarteriectomia è già significativo a tre mesi dall’esordio dei sintomi, dall’altro è ben noto che l’età avanzata comporta un aumento del rischio per il trattamento chirurgico.[457] Le metanalisi degli studi inerenti tale aspetto sembrano dimostrare come anche in tale sottogruppo di pazienti la chirurgia sia in grado di offrire migliori risultati della terapia medica ed endovascolare (vedi Capitolo 13). Tale aspetto, dato l’invecchiamento della popolazione, è di estrema importanza e, quindi, sarebbe opportuno basarsi sui risultati di nuovi studi randomizzati e non solo su metanalisi degli studi finora disponibili.

18.4.11.1 Quale terapia in previsione del trattamento chirurgico?

È prassi di alcuni chirurghi non sospendere la terapia antiaggregante in caso di endoarteriectomia allo scopo di prevenire la possibile formazione di trombi “bianchi” peri-operatori. Andrà definitivamente chiarito però, se la mancata sospensione temporanea della terapia antiaggregante possa comportare una maggiore incidenza di complicanze emorragiche quali, ad esempio, ematomi post-operatori del collo.

18.4.11.2 Il timing

È dato ormai consolidato che le recidive di ictus occorrono con incidenza nettamente maggiore entro il primo mese e particolarmente entro 7 giorni dall’esordio dei sintomi. Si è quindi adottato un timing sempre più precoce per l’esecuzione di una endoarteriectomia; andrà però verificato se tale orientamento, portando ad intervenire su placche eventualmente ancora in fase di instabilità, possa causare una maggiore incidenza di eventi embolici peri-operatori.

Sempre in relazione al timing, continuano a mancare dati attendibili sull’utilità dell’endoarteriectomia in emergenza (entro 12 ore dall’esordio dei sintomi) in caso di occlusione o stenosi particolarmente grave della carotide in assenza di occlusione embolica della cerebrale media omolaterale. La terapia chirurgica può, infatti, essere di beneficio qualora la steno-occlusione comporti una compromissione del flusso ematico o della riserva vascolare dell’emisfero interessato. L’angio-TC con apparecchiature multislice è in grado di evidenziare con estrema rapidità anomalie del circolo di Willis responsabili della mancata attivazione di circolo di compenso e, mediante l’utilizzo delle metodiche perfusionali, la presenza di aree di penombra o compromissione della riserva vascolare. La procedura in emergenza ha quindi un razionale qualora si dimostri, in associazione con un determinato quadro clinico, una valenza emodinamica della steno-occlusione. Recenti segnalazioni riportano buoni risultati ottenuti mediante il trattamento con metodica endovascolare delle occlusioni acute della carotide al collo;[458, 459, 460] l’evoluzione di tali metodiche andrà in futuro seguita e valutata con estrema attenzione.

18.4.11.3 Il by-pass extra-intra cranico. Indicazioni attuali

L’intervento di by-pass extra-intracranico potrebbe tornare a giocare un ruolo anche nel trattamento in elezione di casi selezionati di occlusione sintomatica della carotide al collo. Grubb ha recentemente studiato la riserva vascolare in tali pazienti mediante PET, osservando nel follow-up recidiva di ictus nel 26,5% dei soggetti con un'aumentata estrazione di ossigeno ed un incremento del volume ematico (capacità di compenso al limite), contro il 5,2% nei soggetti con tali parametri nella norma (riserva vascolare non al limite).[461] Negli Stati Uniti è quindi iniziato lo studio COSS (Carotid Occlusion Surgery Study)[462] che randomizza pazienti con tali caratteristiche, assegnandoli alla terapia medica o al by-pass extra-intra cranico. Nel nostro Paese non è praticabile una selezione dei casi mediante PET; tuttavia si potrebbe ipotizzare uno studio italiano sulla stessa popolazione utilizzando altre metodiche come SPECT, TC perfusionale e RM perfusionale, che si sono dimostrate altrettanto valide nella valutazione della riserva vascolare.

18.4.11.4 Endoarteriectomia carotidea vs stenting

I risultati degli studi SPACE ed EVA3S,[463, 464] hanno recentemente dimostrato che la endoarteriectomia garantisce migliori risultati rispetto allo stenting nel trattamento di pazienti sintomatici affetti da stenosi >60% (metodo NASCET) randomizzati e trattati entro sei mesi dall’esordio clinico. Inoltre lo studio con risonanza magnetica DWI pre- e post-procedurale ha dimostrato una netta prevalenza di lesioni ischemiche anche sub-cliniche successive a stenting piuttosto che dopo endoarteriectomia.[465] Permane quindi consolidata l’indicazione allo stenting solo nei casi cosiddetti "ad alto rischio chirurgico" tenendo conto, però, che altri dati andranno raccolti circa l’utilizzo delle tecniche endovascolari nei pazienti di età >80 anni, poiché risultati preliminari dello studio CREST hanno dimostrato un’elevata incidenza di complicanze in tale sottogruppo di pazienti.[466] Inoltre, limitatamente ai pazienti cosiddetti ad alto rischio, andrà valutato il ruolo della “best medical therapy” in alternativa allo stenting. Altri dati sono comunque necessari allo scopo di selezionare i casi in cui la metodica endovascolare può essere realmente alternativa. È auspicabile che ulteriori studi vengano intrapresi, limitandoli a centri con grande esperienza ed alti volumi di lavoro, randomizzando soltanto casi di stenosi non superiori all’80%, non ulcerate, limitate alla carotide interna, non più lunghe di 3 cm, a basso contenuto lipidico ed a basso tenore calcico. Allo stato attuale infatti, solo nelle condizioni suddette si può realizzare una incertezza terapeutica tale da giustificare eticamente la proposta di una randomizzazione. L'avviamento dello studio ACST-2 (Italian subgroup effettuato sui sintomatici; vedi Capitolo 13) può rappresentare lo spunto per una randomizzazione dei pazienti affetti da stenosi sintomatiche con le caratteristiche prima indicate. Inoltre, qualora si individuino in futuro tecniche di neuroimmagine in grado di individuare la placca cosiddetta ad alto rischio, lo stenting potrebbe rivelarsi indicato nel trattamento delle stenosi sintomatiche >50% (metodo NASCET).[467] Altra prospettiva di lavoro potrebbe consistere nel confrontare i risultati ottenibili dallo stenting in fase precoce, ad esempio entro 15 giorni dall’esordio della sintomatologia. Rimane poi da chiarire il ruolo delle metodiche endovascolari in emergenza, poiché il carattere di mini-invasività le rende senza dubbio particolarmente attraenti per il paziente nell’ambito del trattamento in fase acuta.

18.4.11.5 Stenosi asintomatiche

Per quanto riguarda le stenosi asintomatiche i dati dell’Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST)[468] indicano che pazienti di età non superiore a 75 anni affetti da stenosi del 70% (metodo NASCET) hanno presentato in un follow-up di 5 anni il 6% di ictus se operati, contro il 12% se sottoposti a terapia medica. In questo ultimo gruppo il 50% degli ictus è stato disabilitante. Tali dati considerano una percentuale di complicanze ischemiche peri-operatorie non superiore al 3% ed aspettative di vita di almeno 5 anni. Rimane quindi di grande importanza il problema della corretta identificazione del paziente da sottoporre ad endoarteriectomia carotidea. È improbabile che emergano nuovi dati prendendo in considerazione solo la percentuale di stenosi; un ruolo fondamentale rivestiranno invece le tecniche sonologiche e di immagine che si riveleranno in grado di individuare la placca a rischio. Particolarmente promettenti sembrano le metodiche quali eco-Doppler con valutazione computerizzata dell’ecogenicità della placca (Grey Scale Median, GSM) e la RM con bobine di superficie, atte a definire con criteri morfologici la placca instabile.[469]

Rimane, al momento, controverso il ruolo dello stenting nel trattamento delle stenosi asintomatiche. In questo campo infatti il trattamento proposto, per trovare una giustificazione, deve garantire una percentuale di complicanze non superiore al 3% ed, al momento attuale, a nostra conoscenza, mancano dati certi sul fatto che lo stenting possa garantire di rientrare in tale margine. Per quanto riguarda gli asintomatici, inoltre, viene a mancare la possibilità di acquisire altri dati ed esperienza nei pazienti ad alto rischio non eligibili per la chirurgia in quanto, nella pratica clinica, la definizione di alto rischio mal si concilia con il requisito di una spettanza di vita di almeno 5 anni. Sono in corso lo studio Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST-2) che confronta endoarteriectomia e stenting e lo studio Transatlantic Asymptomatic Carotid Intervention Trial (TACIT) che considera tre bracci terapeutici: a) endoarteriectomia più terapia medica, b) stenting più terapia medica, c) solo terapia medica aggressiva. Riteniamo, comunque, che, allo stato attuale delle nostre conoscenze, una randomizzazione tra endoarteriectomia e stenting anche nel paziente asintomatico possa essere giustificata solo in casi selezionati quali quelli quelli prima indicati a proposito delle stenosi sintomatiche e solo nell’ambito di centri che possano documentare una percentuale di complicanze <3% non solo per la chirurgia ma anche per lo stenting.

18.5 Le procedure assistenziali (non terapeutiche)

L'argomento è assai ampio e include un’analisi di strutture e procedure preospedaliere e ospedaliere assistenziali attivate per il paziente con ictus. Vi è ormai consenso diffuso che una efficiente catena di sopravvivenza dell’ictus (stroke chain of survival), che comprenda i servizi di urgenza emergenza medica (SUEM), i dipartimenti di emergenza (PS) e le strutture ospedaliere di accoglimento, operanti in stretta collaborazione e con compiti diversi a seconda dei livelli diagnostico-terapeutici disponibili, migliorano sensibilmente l’esito dei soggetti colpiti da ictus. Un modello a rete così costituito, che deve avere opportuni adattamenti a seconda delle caratteristiche territoriali (aree urbane o extraurbane), è ancora poco diffuso nel territorio nazionale e di conseguenza gli studi sono scarsi.[470] Seguendo l’esperienza consolidata di specialisti di altre discipline (i cardiologi), è quindi necessario promuovere progetti che costituiscano, o rafforzino laddove già esiste, la rete dell’ictus in area vasta per garantire ad un numero sempre più ampio di soggetti le cure più tempestive ed efficaci alla malattia cerebrovascolare, in particolare a quella ischemica. Per quanto riguarda l’utilità dell’ammissione in strutture ospedaliere dedicate (le stroke unit) i risultati dello studio PROSIT, il più importante studio epidemiologico relativo alle attuali modalità di gestione dell'ictus "sul campo", sono invece solidi.[471] Gli autori infatti hanno dimostrato che il ricovero in stroke unit, con letti e personale dedicato, è associato a ridotta mortalità e disabilità dei pazienti nel follow-up a 2 anni, e che tali benefici si applicano a tutte le classi di età e ai diversi quadri clinici. Questi dati devono spingere i responsabili dei Piani Sanitari Regionali ad implementare un’efficace organizzazione assistenziale all’ictus in tutte le sue fasi al fine di:

1. incrementare il numero di candidati al trattamento trombolitico in fase iperacuta ad almeno il 5%;
2. applicare un protocollo terapeutico-assistenziale omogeneo da parte del team di esperti;
3. migliorare l’esito e accelerare la dismissione;
4. fornire materiale per sperimentazione e ricerca;
5. garantire un appropriato uso delle risorse allocate.

Alcune Regioni hanno recepito queste istanze.[472]

Fra i principali problemi oggetto di ulteriore valutazione vanno segnalati:

18.6 Prospettive di ricerca sulle complicanze psico-cognitive dell’ictus cerebrale

Molteplici sono i settori presenti in questo capitolo e i possibili sviluppi della ricerca fanno riferimento ad aspetti diversi a seconda del settore considerato.

18.6.1 Depressione vascolare

Nel 1997 Alexopoulos propose che la patologia cerebrovascolare, soprattutto quella cronica, potesse predisporre, precipitare o perpetuare una specifica forma di depressione ad insorgenza nella terza e quarta età e ipotizzò che il meccanismo patogenetico principale consistesse nel suo impatto sui circuiti fronto-sottocorticali.[475]

L’ipotesi di una “depressione vascolare” come entità nosologica autonoma, a 10 anni di distanza dalla sua formulazione, appare supportata da molteplici linee di ricerca, ma in modo non ancora sufficiente - in termini di validità descrittiva, di costrutto e predittiva - da potere essere trasferita in ambito clinico.[476] In particolare, il concetto di depressione vascolare manca tuttora di criteri diagnostici operativi condivisi, sia in ambiti di ricerca che clinici.[477] La loro individuazione e definizione, attraverso il lavoro di ad hoc working groups e/o di consensus conference, dovrebbe pertanto costituire una delle principali priorità nel prossimo futuro in questo settore.

Inoltre, i rapporti fra patologia vascolare, sia cerebrale che sistemica, e depressione appaiono più complessi di quanto inizialmente ipotizzato: molteplici studi di coorte suggeriscono infatti che la depressione possa anche precedere le patologie vascolari ed entrambe condividere quindi un comune legame biologico e/o genetico.[478] Gli studi più attesi in questo settore saranno pertanto quelli rivolti alla valutazione longitudinale di tali fenomeni, in comunità di soggetti inizialmente indenni da entrambe le patologie oppure su campioni ampi e rappresentativi di pazienti depressi ben caratterizzati dal punto di vista vascolare, entrambi seguiti con follow-up sufficientemente lunghi e dettagliati.

18.6.2 Disturbi neuropsichiatrici post-ictali

La depressione costituisce il principale disturbo affettivo post-ictale ed essa è stata oggetto di intensa ricerca negli ultimi 20 anni, a partire dalla presentazione del modello neurobiologico di Robinson.[479] Tale modello è stato sottoposto a numerose critiche; ipotesi radicalmente diverse, basate sul ruolo preminente di fattori psicosociali nella genesi della depressione post-icuts (DPI), sono state proposte [480] e sono tuttora oggetto di discussione. Tale interpretazioni alternative possono, tra l’altro, condizionare anche un diverso atteggiamento terapeutico.[481] Nel tentativo di superare questa duratura controversia, è stato recentemente avanzato il concetto di sindrome depressivo-disesecutiva (DES) che identificherebbe un sottogruppo di pazienti con ictus caratterizzati da DPI e da disturbi cognitivi specifici della sfera esecutiva.[482, 483] Studi molto dettagliati, con casistiche non necessariamente numerose, che facciano però uso delle più recenti tecniche di neuroimmagine funzionale o strutturale, appaiono al momento i migliori candidati per ulteriori progressi in questo settore.

Dal punto di vista clinico, considerato acquisito l’impatto negativo della DPI sulla riabilitazione e sul reinserimento familiare e sociale del paziente, la Canadian Stroke Network consensus conference ha recentemente inserito lo screening e la individuazione dei pazienti a rischio di DPI fra le aree prioritarie di attività cosiddetta traslazionale, volta cioè a determinare le modalità più efficienti ed efficaci per trasferire in modo diffuso nella pratica clinica quotidiana le conoscenze scaturite dalla ricerca e considerate ormai mature e convincenti.[484] Rilevanti, in tale ambito, appaiono pertanto le future ricerche che segmenteranno i risultati in base al setting, alla tempistica ed alle diverse, purchè validate, modalità di rilevazione della DPI: sospetto diagnostico precoce vs diagnosi tempestiva accurata; ricovero in ambienti rispettivamente ad alta e bassa intensità tecnologica ed assistenziale; tipologie particolari di pazienti, strumenti di screening vs diagnostici.

Sempre in ambito clinico, un secondo aspetto passibile di auspicabili sviluppi futuri appare quello relativo alla DPI come potenziale marker precoce di declino cognitivo successivo [485] e alla interdipendenza fra DPI e compromissione cognitiva dopo ictus.

Infine, un ultimo aspetto clinico di rilievo per gli sviluppi futuri riguarda il trattamento della DPI: da un lato permane l’esigenza di studi randomizzati controllati robusti volti ad innalzare l’attuale basso livello di evidenza circa l’indicazione al trattamento della DPI con antidepressivi, soprattutto in fase precoce; dall’altro, andrebbero anche intrapresi studi più esplorativi, che valutino l’utilità o meno di un intervento profilattico a tappeto (farmacologico e/o comportamentale), eventualmente focalizzati su particolari tipologie di pazienti (gli afasici, gli aprosodici, gli anosognosici o i dementi).[486, 487]

Per quanto riguarda gli altri disturbi neuropsichiatrici post-ictali, la varietà e molteplicità delle conseguenze dell’ictus in ambito affettivo, comportamentale e motivazionale fa sì che la loro identificazione e caratterizzazione clinica,[488, 489] la delineazione dei loro rapporti reciproci e dei correlati clinici, cognitivi (in particolare quelli della sfera esecutiva)[490] e di neuroimmagine [491] appaiano tuttora compiti preminenti di ricerca in tale settore. Sono pertanto attesi studi osservazionali trasversali, con casistiche adeguatamente ampie e inclusive, così come eventuali case report, relativi a piccoli gruppi o anche a casi singoli, selezionati in base alla peculiarità della conseguenza neuropsichica dell’ictus (p.e. sociopatie, anosognosia emotiva o allucinazioni complesse post-ictali) ed ai suoi rapporti con la sede della lesione (p.e. le conseguenze neuropsichiche di ictus infratentoriali o in aree sensoriali primarie e secondarie). Sono anche attesi studi esplorativi circa la risposta di ciascuno di questi disturbi neuropsichiatrici ai trattamenti convenzionali o innovativi.[492]

18.6.3 Deterioramento cognitivo vascolare

Il deterioramento cognitivo vascolare (“vascular cognitive impairment/disorder”; VCI/VCD) costituisce un ampio spettro di disfunzione cognitiva che va dalla compromissione cognitiva lieve (MCI vascolare, vMCI o VCI-ND) alla demenza conclamata (vascular dementia o VaD) grave.[493] La recente pubblicazione di standard diagnostici, clinici e di ricerca, volti ad armonizzare la descrizione e lo studio di queste condizioni, ad opera di un gruppo di lavoro ufficiale della neurologia nordamericana,[494] costituisce una premessa attesa e fondamentale per le future ricerche in questo campo. Tali standard rappresentano un punto di mediazione avanzato nel dibattito, in atto da tempo, fra “lumpers” e “splitters” cioè fra coloro che difendono l’utilità di categorie diagnostiche generali quali quelle attualmente in uso (i lumpers) e coloro che invece ritengono (gli splitters) essere queste non diagnosi ma concetti, sorti circa 15 anni or sono da procedure di consenso piuttosto che da dati empirici e che nel tempo non sono stati né validati né si sono dimostrati clinicamente utili.[495, 496]

Lungo l’intero spettro del VCI appare innanzi tutto sempre più necessario evitare la “alzheimerificazione” del rispettivo profilo cognitivo e sottolineare la preminenza dei deficit esecutivi rispetto a quelli mnesici.[497] Gli approcci psicometrici puramente quantitativi con i test standard sono però risultati finora largamente insoddisfacenti,[498] per cui gli sforzi di ricerca futuri dovranno probabilmente indirizzarsi verso lo sviluppo di test innovativi,[499] oppure verso l’incorporazione del dato qualitativo all’interno della valutazione psicometrica standardizzata.

In questo settore, le nuove frontiere della ricerca sembrano però essere soprattutto rappresentate dallo spostamento dell'attenzione dalla fase clinicamente conclamata (VaD) a quella subclinica (vMCI) o addirittura preclinica di VCI, quest’ultima costituita dalle lesioni vascolari sottocorticali rilevabili con le neuroimmagini in soggetti asintomatici.[500] In quest’ultimo caso, i filoni di ricerca di maggiore interesse, perlomeno a livello speculativo, potrebbero riguardare il ruolo delle neuroimmagini come strumento surrogato per l'identificazione di VCI [501] e l’interdipendenza, ma anche la distinzione, a molteplici livelli (da quello eziopatogenetico a quello delle conseguenze cliniche e cognitive) fra lacune vascolari e leucoaraiosi periventricolare.[495, 502]

Per quanto riguarda la fase subclinica (vMCI), in cui il declino delle capacità cognitive non è di gravità tale da comportare significative ripercussioni sul piano funzionale e quindi da raggiungere il livello definibile come demenza, essa sembra verosimilmente costituire la manifestazione più precoce, comune e sensibile di danno cerebrovascolare sottocorticale.[500] Di conseguenza, viene da più parti sottolineato come i futuri studio di prevenzione primaria sulla patologia vascolare dovranno auspicabilmente incorporare misure cognitive come endpoint primari.[500, 503] D’altro canto, considerata la velocità di progressione risultata relativamente modesta della leucoaraiosi e del relativo declino cognitivo, essi dovranno anche focalizzarsi sui soggetti a più alto rischio di rapida progressione.[502]

Per quanto riguarda la VaD vera e propria, il sottotipo definito “VaD sottocorticale” è quello sul quale attualmente si sta concentrando l’attenzione dei ricercatori. Questo sottotipo sembra essere infatti, per la sua ampia prevalenza (verosimilmente si tratta della forma di demenza vascolare più comune) e per la sua omogeneità clinica, fisiopatologica e radiologica, quello per il quale si possono sviluppare più accurati criteri diagnostici. Questo sviluppo, in parte già in atto,[504] sembra potere avere un importante impatto sui futuri sviluppi della terapia nel campo della VaD. È infatti presumibile che le terapie farmacologiche possano avere successo solo se testate su popolazioni sufficientemente omogenee dal punto di vista ezio-patogenetico. Per i suoi aspetti di progressività, la VaD sottocorticale sembra inoltre prestarsi, più di altri tipi di VaD legati a episodi ictali acuti, ad essere suscettibile all’eventuale impiego di terapie volte al miglioramento del quadro cognitivo.[505, 506]

Un ultimo aspetto di rilievo riguarda la cosiddetta “demenza mista”, definita dalla coesistenza di lesioni vascolari e neurodegenerative, una condizione la cui frequenza aumenta con l’età e la cui prevalenza appare pertanto destinata ad ampliarsi in modo esponenziale nel prossimo futuro. L’embricazione/sovrapposizione fra demenza di Alzheimer e demenza vascolare si inserisce in un continuum che ad un estremo vede la predominanza della componente neurodegenerativa e all’altro estremo quella della componente vascolare. Nonostante ciò, il peso relativo della componente vascolare e di quella degenerativa nella genesi della demenza, la loro interazione, la condivisione di fattori predisponesti (genetici o acquisiti) e di meccanismi patogenetici rappresentano altrettante sfide aperte per il prossimo futuro.[507, 508, 509] Sul piano clinico, considerati gli attuali limiti di diagnosi differenziale sia per mezzo di neuroimmagini sia per mezzo di esami neuropsicologici,[510, 511] rimane aperto il campo per ulteriori studi riguardanti sia gli aspetti diagnostici che quelli terapeutici.[508, 512, 513] Anche per la demenza mista, in ogni caso, l’attenzione della ricerca più innovativa appare orientata a spostarsi nel prossimo futuro dalla fase clinicamente conclamata verso la fase subclinica.[500]500

18.6.4 Sequele cognitive dell’ictus

Nell'ambito delle sequele cognitive dell'ictus possono essere compresi il deterioramento cognitivo globale e i deficit cognitivi focali post-ictali.

La forma conclamata di deterioramento cognitivo globale, cioè la demenza post-ictus, è stata oggetto di intensa attività di ricerca nel corso degli ultimi anni.[8] Il ruolo di una preesistente morbosità cognitiva pre-ictus - vascolare o degenerativa - costituisce tuttora uno degli aspetti più dibattuti in questo settore, suscettibile di trarre giovamento, nel prossimo futuro, dallo sviluppo e dalla applicazione di nuovi test psicometrici di livello cognitivo premorboso.[514, 515] Anche i dati sull'evoluzione temporale del deterioramento cognitivo globale post-ictale sono tuttora relativamente scarsi. La maggior parte degli studi hanno infatti finora probabilmente sottostimato il grado di recupero, in quanto la valutazione basale è stata in genere effettuata non prima di 3 mesi dall’ictus, quando una frazione importante del recupero spontaneo è già avvenuta. Inoltre, studi originali - pur per ora di dimensioni limitate e quindi da sottoporre a verifica nel prossimo futuro - suggeriscono che, nel lungo termine, una percentuale significativa di soggetti con diagnosi basale di demenza post-ictus non mostra un andamento progressivo, ma rimane stabile ed in certi casi addirittura regredisce verso livelli cognitivi superori, non più considerabili come demenza. I meccanismi di plasticità cerebrale implicati in tale recupero cognitivo rimangono anch’essi da chiarire.[495]

La demenza post-ictus costituisce verosimilmente la punta di un iceberg in gran parte ancora sommerso e costituito dai deficit cognitivi plurisettoriali post-ictali, di entità non sufficiente per configurare un quadro dementigeno. Deficit post-ictali esecutivi, mnesici, linguistici, visuospaziali, di attenzione e relativi alla velocità di elaborazione dell’informazione sono comuni e presentano un profilo cognitivo qualitativamente simile a quello della demenza post-ictus, anche se meno grave. Essi possono essere anche considerati come una variante specifica all’interno del gruppo del MCI vascolare. E se la demenza post-ictus rappresenta un esito negativo riconosciuto dell’ictus, per tali sequele neuropsicologiche minori ma più comuni mancano tuttora studi, soprattutto di popolazione, di follow-up a medio-lungo termine, di segmentazione in base al sottotipo di ictus, così come studi che ne valutino l’impatto prognostico sugli esiti funzionali.[516, 517]

Per quanto riguarda i classici deficit cognitivi focali post-ictali (afasie, aprassie, agnosie, neglect), un ambito di ricerca tuttora in grande fermento è costituito dagli studi di correlazione con le più moderne metodiche di neuroimmagine, strutturale e funzionale, volti ad evidenziarne sia i meccanismi fisiopatogenetici basilari che quelli di riorganizzazione spontanea successiva delle corrispondenti reti neurali.[495, 497, 518] Tali studi rappresentano anche la premessa indispensabile per impostarne su solidi basi empiriche il trattamento sia riabilitativo che farmacologico. Con poche eccezioni, gli ambiti della riabilitazione cognitiva e della terapia farmacologica dei deficit cognitivi focali post-ictali sono due settori in cui la pratica terapeutica non ha a tutt'oggi un forte supporto di evidenze scientifiche. Gli studi randomizzati sono scarsi, hanno raccolto casistiche esigue e conseguito risultati spesso contrastanti. In parte queste discordanze si devono all'eterogeneità degli interventi condotti, ma soprattutto non è stato sufficientemente indagato se queste pratiche migliorino esiti clinicamente rilevanti, quali l’autonomia funzionale e l’istituzionalizzazione.[519, 520, 521] È pertanto auspicabile la crescita della ricerca scientifica in questo settore, al fine di ottenere risultati più solidi su cui fondare la riabilitazione cognitiva, in termini sia di efficacia che di efficiente impiego delle risorse.

18.7 Prospettive di ricerca per la riabilitazione dopo ictus

La riabilitazione è un modello esemplificativo di intervento biomedico complesso.[522] Essa include una grande varietà di azioni che disegnano un processo orientato alla soluzione di problemi per il quale è necessario definire:

1. l’organizzazione del programma, che includa le relazioni con servizi sanitari e non sanitari di soggetti destinati ad avere limitazioni dell’attività anche permanenti;
2. le basi teoriche degli interventi;
3. le azioni specifiche e le attività svolte.

L’intero modello può essere descritto da tre assi:[522]

1. la struttura (definizione delle risorse);
2. il processo (definizione delle azioni o attività); e
3. l’esito (definizione e misurazione degli scopi).

In questo contesto, gli ambiti che necessitano di un ampliamento delle conoscenze sono molti ed assai diversi tra loro, potendo spaziare dalle scienze di base alla organizzazione dell’assistenza. Purtroppo, gli ostacoli all’acquisizione di informazioni attraverso la ricerca scientifica sono anch’essi numerosi in relazione alla difficoltà di definire obiettivi che frequentemente corrispondono a modifiche comportamentali, alla scarsa riproducibilità delle misure di risultato in popolazioni di pazienti caratterizzate da una grande disomogeneità di caratteristiche cliniche e funzionali, e alle controversie nella selezione e realizzazione delle tecniche riabilitative.

Nonostante le difficoltà precedentemente dichiarate, due studi clinici multicentrici randomizzati e controllati, l’Extremity Constraint Induced Therapy Evaluation (EXCITE) per migliorare la funzione dell’arto superiore dopo ictus,[523] e lo Spinal Cord Injury Locomotor Trial (SCILT) per i pazienti incapaci di deambulare dopo lesione incompleta di midollo,[524] dimostrano che l’efficacia di una terapia riabilitativa complessa task-oriented può essere studiata con metodo scientifico rigoroso.

È peraltro necessario aspirare ad un crescente miglioramento nella qualità della ricerca in riabilitazione con alcune azioni critiche, quali:

1. approfondire le premesse biologiche dei risultati raccolti in maniera empirica in modo da definire in maniera sempre più precisa la relazione di causa-effetto tra tecnica/intervento riabilitativo e recupero funzionale;
    
2. allestire studi su casistiche sufficientemente ampie;
    
3. scegliere indicatori di risultato sensibili alle variazioni funzionali e comportamentali attese a breve e lungo termine e aderenti all’obiettivo finale del recupero funzionale nella vita quotidiana;
    
4. dare la preferenza ad analisi multivariate capaci di estrapolare il singolo ruolo predittivo giocato dalle diverse variabili indipendenti sull’esito osservato.

Di seguito vengono descritti gli ambiti principali nei quali sono attesi risultati dalla ricerca sulla riabilitazione del soggetto affetto da ictus.

18.7.1 Selezione degli obiettivi

Nell’accezione più vasta del termine la riabilitazione del soggetto con esiti di ictus può essere mirata al contenimento delle complicanze, alla promozione del recupero Intrinseco e adattativo, al bilancio e contenimento delle ripercussioni emotive, all’individuazione degli elementi che facilitano o ostacolano il recupero del ruolo e la partecipazione dell’individuo alla vita familiare e sociale, nonché alla sensibilizzazione della rete di servizi destinata a fornire supporto al paziente. Tutti gli elementi citati sono suscettibili di modifica dopo approccio riabilitativo formale, così come di evoluzione spontanea, mentre le relazioni che li uniscono assumono spesso espressione diversa nei diversi individui trattati.

La conoscenza della prognosi funzionale di un soggetto che presenta un ictus è fondamentale per la sua corretta presa in carico in quanto favorisce l’inizio precoce di una riabilitazione mirata al conseguimento di obiettivi realistici ed ottimizza le risorse.

Predittori indipendenti del recupero funzionale globale sono stati identificati tra diverse variabili demografiche e cliniche: età, sesso, gravità della paresi, disabilità all’ingresso, incontinenza urinaria, pregressi ictus e comorbosità. L’utilizzo di questi dati permette uno screening immediato e specifico. Non è sensibile di fronte ai casi più gravi e, quindi, umanamente ed economicamente più impegnativi.

Metodiche strumentali possono essere utili ed appropriate per ottenere una prognosi precoce anche in pazienti in condizioni critiche.[525] Le metodiche strumentali sono utilizzate in ambito speculativo piuttosto che assistenziale. Tuttavia, l’affidabilità prognostica delle misure strumentali è ampiamente da definire, nonostante le crescenti dimostrazioni di appropriatezza, sensibilità e specificità.[526, 527] Nessun metodo strumentale capace di misurare la funzione cerebrale è attualmente in grado di fornire da solo un’informazione comprensiva. La risonanza magnetica funzionale, che misura il cambiamento del flusso cerebrale, ha una buona risoluzione temporale ed una eccellente risoluzione spaziale. I dati, tuttavia, possono essere alterati dalla presenza di vasculopatia cerebrale e possono non essere sufficientemente sensibili, dato che ad una riduzione del 21% del flusso può non associarsi alcun cambiamento nell’attivazione cerebrale. La tomografia ad emissione di positroni (Positron Emission Tomography; PET) ha una limitata risoluzione temporale, ma ha un’ottima risoluzione spaziale ed una sensibilità e specificità al cambiamento maggiore della risonanza magnetica funzionale poiché misura il metabolismo e può avvalersi di mediatori neurochimici. Il recupero funzionale sembra associato all’attivazione precoce della corteccia sensorimotoria controlaterale e alla successiva attivazione di quella omolaterale, della corteccia del cingolo e cerebellare;[528] in ogni caso l’entità della risposta plastica alla lesione appare modulata dal tipo e dall’intensità del trattamento al quale viene sottoposto il paziente.[529]

La stimolazione magnetica transcranica (Transcranial Magnetic Stimulation; TMS) è una tecnica in grado di attivare le aree corticali motorie e le vie cortico-spinali in maniera non invasiva e rende possibile l’esplorazione dell’eccitabilità e della conduzione motoria.[530] La TMS a bassa intensità applicata in corrispondenza della corteccia motoria induce potenziali evocati motori (PEM) che originano dall’eccitazione trans-sinaptica del tratto cortico-spinale; la TMS ad alta intensità induce una risposta eccitando direttamente i neuroni della via cortico-spinale. La soglia motoria e la latenza dei PEM sono misure ampiamente utilizzate, poiché offrono un metodo quantitativo affidabile per lo studio delle vie motorie centrali. Altre misure, ottenibili con metodiche non standard di TMS, sono correlate alle modalità di funzionamento delle aree corticali motorie ed alle vie motorie e sono rappresentate da: curva di input-output dei PEM, periodo silente, fenomeni inibitori o eccitatori prodotti dal doppio stimolo, tecnica del triplo stimolo e dello studio della fatica centrale. I potenziali evocati motori registrati nei primi giorni dopo un evento ictale che abbia determinato una paresi severa o una paralisi hanno una elevata specificità (vicina al 100%)[526, 527] riguardo alla possibilità di recupero motorio, sebbene presentino una modesta sensibilità (62%-94%). Un potere predittivo affidabile è stato dimostrato soprattutto nei soggetti privi di coscienza, non collaboranti o cognitivamente compromessi.[527, 531, 532, 533, 534, 535] La registrazione del periodo silente (PS) è stata proposta come ausilio per migliorare la sensibilità della TMS nella prognosi del recupero motorio.[536] Nel muscolo in contrazione, il periodo silente è una sospensione dell’attività elettrica muscolare della durata di 200-300 msec indotta da una TMS che può evocare un PEM. La durata del PS dipende dall’intensità dello stimolo. I meccanismi fisiologici che determinano il PS non sono del tutto conosciuti, ma sicuramente comprendono fattori spinali e sopraspinali. L’eterogeneità clinica e metodologica contribuiscono all’inconsistenza dei risultati della letteratura in merito al valore prognostico del PS. Sebbene nell’ictus in fase acuta il PS potrebbe identificare la presenza di un insulto vascolare asintomatico o minore,[537] nella fase acuta con paralisi o grave paresi il PS non sembra avere un valore predittivo addizionale rispetto ad altre misure TMS-indotte come la soglia motoria e la riduzione dell’ampiezza.[538, 539]

L’encefalografia e la magnetoencefalografia sono usate meno frequentemente per lo studio del recupero post-lesionale. Hanno una risoluzione temporale elevata ma quella spaziale è bassa. Pochi, recenti, studi combinano l’utilizzo di più metodiche strumentali di monitoraggio della funzione cerebrale fornendo dati incoraggianti e aprendo nuovi orizzonti culturali.[540]

18.7.2 Scelta delle misure di esito e controllo delle variabili indipendenti

I risultati del trattamento riabilitativo si misurano a più livelli: la capacità dell’approccio di indurre un recupero intrinseco si valuta specificamente con misure di menomazione, mentre l’efficacia del trattamento ai fini del recupero funzionale in genere (intrinseco o adattivo che sia) con scale di autonomia globale. Entrambi i tipi di esito realizzano un impatto indipendente sulla percezione del beneficio da parte dell’utente e quindi sulla qualità della vita.

Quando si misura l’effetto della riabilitazione sulla qualità di vita occorre tener conto delle aspettative individuali e della relazione tra disabilità e modifica dei ruoli. Tale relazione appare stringente nell’adulto in piena attività lavorativa, mentre è molto più labile nell’anziano ritirato dalla vita professionale e, spesso, sociale.

Quanto detto rende ragione in gran parte della tradizionale debolezza delle misure di esito utilizzate negli studi di efficacia in riabilitazione, misure che sono quasi sempre correlate a dimensioni soggettive piuttosto che a realtà obiettivabili e sono soggette pertanto ad interpretazione. Le scale di autonomia ad esempio non differenziano tra capacità (ciò che il paziente è in grado di fare in un contesto di laboratorio) e performance (ciò che il paziente fa abitualmente nel contesto familiare o sociale); le scale di abilità segmentaria tendono a misurare attività prive di significato contestuale; le scale di qualità di vita ambiscono a misurare la percezione di benessere, e risultano di conseguenza penalizzate dalla inconsistenza e continua variabilità di questa dimensione. A prescindere dal contenuto, le misure impiegate in riabilitazione, rappresentate da scale ordinali, sono inoltre gravate da difetti quali: scarsa capacità di risposta al cambiamento, specialmente a fondo scala (effetto soglia o saturazione, noti anche, dall'inglese, come “soffitto” o “pavimento”), o da scarsa riproducibilità (tipica di misure eccessivamente dettagliate, quali la SF-36 o il Wolf Motor Assessment test). Il ricorso a misure strumentali favorisce l’oggettività del riscontro, ma è suscettibile di creare l’illusione di miglioramenti, dimostrando variazioni statisticamente significative di performance in assenza di acquisizioni funzionali percepite dall’individuo. Alla luce delle inconsistenti conclusioni di molte revisioni sistematiche sull’efficacia degli interventi riabilitativi, alcuni autori propugnano l’impiego di misure di esito rappresentate da variabili dicotomiche (autonomo/disabile, deambulante/non deambulante, reintegrato nella vita professionale/ritirato dal lavoro, alimentato per os/per via enterale, etc).[541] Questa strategia identifica in maniera immediata quanti soggetti nel gruppo in trattamento (rispetto al gruppo di controllo) raggiungono l’esito favorevole, e consente di esprimere l’impatto dell’approccio riabilitativo in termini di probabilità (odds ratio) di recupero.

Il momento di applicazione delle tecniche rieducative rappresenta un’ulteriore fonte di variabilità di risultati, se si tiene conto che il decorso spontaneo, con cui confrontare il recupero indotto, non è facilmente prevedibile nei tempi e nelle modalità e può tradursi tanto in un miglioramento (quale è prevedibile osservare entro i primi sei mesi) quanto in un deterioramento delle abilità funzionali (come accade in fase di cronicizzazione degli esiti).

18.7.3 Selezione delle tecniche riabilitative

Per lungo tempo la riabilitazione è rimasta scollegata dalle scienze di base e nel migliore dei casi le metodiche riabilitative prendevano spunto dall’esperienza clinica dell’evoluzione del recupero unitamente all’osservazione delle acquisizioni funzionali in termini ontogenetici nell’uomo. I tecnici della riabilitazione si ispiravano a scuole diverse e proponevano interventi grossolanamente eterogenei tra loro e tra i quali era difficile identificare il più efficace. Alla fine, è risultato che una mescolanza tra diverse tecniche ottiene i risultati migliori, come sostengono Pollock e coll. in una revisione sistematica dell’effetto della riabilitazione sul recupero posturale e dell’arto inferiore.[541]

Più recentemente, molte delle proposte suggestive nell’ambito della ricerca in riabilitazione neurologica e, nello specifico, nella riabilitazione post-ictus si sono sviluppate nel settore dei trattamenti dedicati al recupero motorio dell’arto superiore. La dimensione del problema giustifica questa attenzione particolare, se si considera che la proporzione di soggetti suscettibile di sviluppare una persistente plegia dell’arto superiore a seguito di ictus sfiora il 20%, mentre tra coloro che mostrano una funzionalità residua solo il 15% presenta un recupero completo.[542] La riabilitazione in fase acuta tende a focalizzare l’attenzione sul recupero precoce del controllo posturale, del cammino e della mobilità generale e questo ha contribuito in passato a enfatizzare l’addestramento del paziente all’impiego di strategie compensatorie eseguite con l’arto superiore non paretico al fine di promuovere il recupero della autonomia nelle ADL e il precoce rientro a domicilio.[543] Questa tendenza è apparsa in contraddizione con le indicazioni che nel frattempo provenivano dagli studi sulla riorganizzazione corticale post-lesionale e sulla sua stretta dipendenza dalla realizzazione di un addestramento motorio ripetitivo e intensivo dell’arto paretico.

Nella prospettiva di rendere praticabile un motor re-learning fin dalla fase subacuta, anche in soggetti con grave deficit di controllo del movimento dell’arto superiore, sono pertanto state messe a punto soluzioni tecnologiche diverse, la cui eterogeneità riflette l’incompleta definizione dei meccanismi alla base della neuroplasticità post-lesionale. Alcuni approcci focalizzano la strategia terapeutica sull’attivazione intensiva dell’arto paretico, contemporaneamente alla restrizione dell’arto sano (ipotizzando che l’uso preferenziale dell’arto sano in modalità compensatoria possa inibire i processi di riorganizzazione corticale deputati al recupero dell’arto paretico); altri, invece, promuovono lo sviluppo di tecniche intese a favorire l’addestramento dell’arto paretico mediante la ripetizione bilaterale di atti motori, sostenendo che sia la pianificazione quanto l’esecuzione di movimenti bilaterali realizzino un impatto favorevole sui processi di plasticità corticale.[544, 545]

Gli studi randomizzati controllati (RCT) che propongono evidenze a supporto della prima ipotesi sono scarsi e in buona parte condotti dallo stesso gruppo di lavoro, che fa capo all’ideatore della tecnica denominata Constraint-Induced Movement Therapy (CIMT). Nonostante le revisioni sistematiche finora realizzate abbiano escluso una sicura efficacia della componente di restrizione dell’arto sano in associazione all’addestramento intensivo, studi di neurofisiologia e neuroimmagini hanno fornito un supporto teorico all’evidenza clinica di miglioramento funzionale descritto nella fase cronica post-ictus dopo l’applicazione di CIMT. In particolare, è stato dato risalto alla capacità di questo approccio di indurre un’ampia riorganizzazione corticale uso-dipendente, considerata essere una espressione del fenomeno della neuroplasticità e logica premessa alla permanenza a lungo termine dei vantaggi funzionali ottenuti. Liepert e coll. hanno documentato inoltre la presenza di un’espansione delle aree omolaterali alla paresi rappresentative della mano, e una contemporanea ridotta attivazione di quelle controlaterali, sia in pazienti cronici sia subacuti avviati a CIMT.[546, 547] Grazie al perfezionamento delle tecniche di risonanza magnetica funzionale, è stato infine evidenziato un reclutamento di nuove aree nell’emisfero non danneggiato dalla lesione ictale, a seguito di una tecnica di uso forzato.[529, 548] Al fine di ridurre il dispendio di risorse richiesto dal protocollo di trattamento intensivo originale, che prevedeva un contatto con il fisioterapista in rapporto di 1:1 per almeno 6 ore/die, e contemporaneamente consentire l’applicazione dei protocolli CIMT a domicilio favorendo la diffusione di interventi riabilitativi di lunga durata anche nella fase stabilizzata post-ictus , è stato messo a punto un dispositivo denominato auto-CITE, costituito da una stazione di lavoro comprensiva di un computer e quattro superfici di lavoro che permettono l’esecuzione di otto compiti funzionali.[549]

L’efficacia di un allenamento basato sull’esecuzione ripetitiva di movimenti bilaterali, con o senza feedback sensoriale, ai fini del recupero motorio dell’arto superiore nella fase subacuta/cronica post-ictus è al momento supportata da un’unica revisione di 11 studi randomizzati controllati.[544]

Nonostante le premesse, la diffusione degli approcci riabilitativi descritti risulta ancora limitata dalla loro scarsa fattibilità in presenza di un severo deficit motorio, in particolare nei soggetti che mostrano una persistente compromissione della presa manuale e della pinza pollice-indice. Questa menomazione appare rappresentata in una elevata percentuale di soggetti con emiparesi post-ictus e, finora, ha escluso questi ultimi dall’opportunità di praticare con l’arto paretico una qualsivoglia tecnica riabilitativa orientata al recupero. Al fine di ovviare a questo importante limite, sono state studiate soluzioni tecnologiche che consentano un’attivazione motoria corretta e ripetitiva dell’arto superiore anche in soggetti con minima motricità residua.[550, 550, 552, 553, 554] Il sistema MIT-MANUS [552] è stato il primo robot disegnato per permettere ai soggetti con severa paresi dell’arto superiore post-ictus di dirigere l’arto superiore da un punto ad un altro in uno spazio bidimensionale, grazie al supporto offerto da un braccio meccanico che accompagna l’arto paretico nella direzione prescelta. Altri sistemi più sofisticati (GENTLE/s [555] e MIME [556] ) permettono l’esecuzione di movimenti di raggiungimento di un bersaglio e spostamento da un punto ad un altro in uno spazio tridimensionale virtuale. A tutt’oggi non sono disponibili evidenze in merito alla ricaduta funzionale dell’uso di robot per il recupero dell’arto superiore in soggetti con esiti di ictus.[557]

Altri approcci hanno sviluppato le indicazioni scaturite da numerose osservazioni sperimentali in base alle quali l’attivazione delle aree corticali motorie coinvolte nella realizzazione del movimento sarebbe stimolata anche dalla semplice osservazione del movimento stesso o dalla rievocazione mentale di esso (teoria dei neuroni “specchio”).[558, 559, 560, 561, 562, 563]

Il ricorso alle cosiddette tecniche di “immaginazione motoria” o “esercizio mentale” elimina il vincolo dell’esecuzione diretta del gesto motorio, consentendo contemporaneamente di applicare uno stimolo compito-specifico teoricamente atto a stimolare processi di riorganizzazione corticale. La ricaduta clinica di questi approcci è testimoniata al momento da studi su casistiche contenute che differiscono grandemente sia per la strategia di allenamento applicata, ovvero per la complessità dell’esercizio che deve essere osservato e rievocato, sia per l’intensità e frequenza delle sessioni terapeutiche. Alcuni studi descrivono l’utilizzo di tecniche di immaginazione motoria all’interno di scenari di realtà virtuale, in cui l’esercizio viene proiettato sullo schermo di un PC e visionato eventualmente in modalità tridimensionale attraverso occhiali modificati).[564] L’unica revisione sistematica finora condotta [553] non ha né confermato né escluso i benefici ottenibili mediante l’impiego di tecniche di “immaginazione motoria” ai fini del recupero funzionale dell’arto superiore.[565, 566]

18.7.4 Dalla ricerca alla pratica clinica: un percorso accidentato.

Nonostante i risultati incoraggianti descritti dai loro proponenti, molte soluzioni tecniche innovative rimangono a lungo confinate in pochi laboratori. Di questo rende ragione la complessità dell’intervento riabilitativo, la cui efficacia non è semplicemente riconducibile alla qualità del gesto tecnico, ma può essere fortemente influenzata da elementi contestuali, come l’esperienza degli operatori, l’entusiasmo dello staff tecnico, la selezione del campione o le caratteristiche culturali e organizzative inerenti il singolo centro.

Tutti questi fattori fanno sì che risultati positivi acquisiti in una singola realtà appaiano difficilmente generalizzabili alla popolazione nazionale o internazionale e di conseguenza determinino una scarsa ricaduta sulla pratica clinica.

Inoltre, molte tecniche riabilitative emergenti sembrano potersi applicare a casi particolarmente selezionati, tanto da rendere ambizioso, se non irraggiungibile, per un singolo centro, l’obiettivo di reclutare una casistica sufficientemente consistente da supportare conclusioni statistiche affidabili.[567]

Allo stato attuale, la messa a punto di soluzioni terapeutiche dichiaratamente efficaci non può che misurarsi con la realizzazione di studi clinici multicentrici che raccolgano l’esperienza di realtà assistenziali diverse unite in rete da un comune interesse per la ricerca clinica e dalla condivisione di protocolli di valutazione e trattamento. Inoltre l’evolvere delle conoscenze sulle premesse neurobiologiche del recupero post-lesionale esalta l’opportunità di coinvolgere, nella progettazione di protocolli di ricerca, accanto ai riabilitatori, anche i neurofisiologi, i neurofarmacologi, i neuroradiologi e i bioingegneri.

18.8 Approccio "tailored" al paziente con ictus

Tutte le informazioni derivanti da studi in corso o futuri dovranno essere utilizzate per mettere a punto un intervento preventivo sempre più adattato al singolo paziente al fine del migliore utilizzo delle risorse disponibili. Fino ad oggi sono stati fatti tentativi per creare modelli predittivi per l’ictus.[568] Per quanto valicati questi algoritmi sono complessi e non è noto se il loro uso sia in grado di migliorare le scelte cliniche o gli esiti. L’impatto di diverse strategie preventive è fortemente condizionato dal rischio di base del paziente che è estremamente variabile con conseguente estrema variabilità degli NNT.[396]

18.9 Studi in corso sull'ictus

Sono attualmente in corso numerosi studi sia sulla prevenzione che sulla terapia dell'ictus. La rapidità con cui questi studi vengono progettati e attuati non permette di darne un elenco stampato, che sarebbe inevitabilmente obsoleto in pochi mesi. Una lista molto aggiornata degli studi di prevenzione primaria, di terapia, e di prevenzione secondaria dell'ictus ischemico è reperibile sul sito http://www.strokecenter.org/.

18.10 Le priorità per la futura ricerca sull’ictus: i punti di vista della comunità scientifica europea ed americana.

L’ictus è diventato la principale causa di invalidità in Europa e nel Nord America. Per far fronte all’enorme impatto sanitario, sociale ed economico, la Commissione Europea ed il National Institute of Neurological Disorders and Stroke di Bethesda hanno organizzato workshop e gruppi di lavoro con l’obiettivo di definire le priorità e gli obiettivi della futura ricerca sull’ictus.

Le indicazioni dello European Stroke Workshop, tenutosi a Bruxelles il 25 ottobre 2005 sono pubblicate in un articolo speciale di Cerebrovascular Diseases,[569] che identifica i seguenti campi di ricerca su cui dovrebbe concentrarsi la comunità scientifica europea:

Tali indicazioni sono state in parte recepite dal VII Programma Quadro per il finanziamento dei progetti di ricerca europei.

Nel 2001, al termine della “decade del cervello”, il National Institute of Neurological Disorders and Stroke identificava 15 aree di ricerca nell’ictus ed invitava i maggiori esperti in tali aree a suggerire 5 aree di priorità scientifica e 7 aree di priorità di utilizzo delle risorse per migliorare le conoscenze e le strategie per affrontare l’ictus.

Le 5 aree di priorità scientifica individuate dallo “Stroke Progress Review Group” erano:

Le 7 aree di priorità di risorse erano:

Nel Settembre 2006 lo Stroke Progress Review Group ha prodotto una relazione che descrive nei dettagli gli sviluppi ed i progressi ottenuti dal 2001, quanto questi erano legati agli obiettivi dati dal gruppo e quanto ancora rimane da sviluppare con le future ricerche. La descrizione completa di questi aspetti, delle ricerche precliniche e degli studi in corso sono contenute nel documento pubblicato on-line nel sito del NINDS.[570]